勞拉替尼與阿來替尼一線治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的藥物經(jīng)濟學評價*

齊冉，劉旭婷，高勝男，劉國強△

（1.河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院，河北 石家莊 050051；2.河北省藥物與衛(wèi)生技術(shù)綜合評估學會，河北 石家莊 050051）

癌癥是我國主要的公共衛(wèi)生問題，為最常見的死亡原因［1］。肺癌是全球癌癥的首要致死原因，占癌癥致死總數(shù)的18%［2］。據(jù)國家癌癥中心報告，我國2016 年惡性腫瘤新發(fā)病例406.4 萬例，死亡病例241.4 萬例，其中肺癌新發(fā)病例82.8萬例，死亡病例65.7萬例［3］。從病理學角度可將肺癌分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中NSCLC 占肺癌的84%［4］。且3%～5%的NSCLC 患者存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因突變，最常見的為EML4-ALK 基因融合［5-6］。治療ALK陽性NSCLC的藥物發(fā)展迅速，我國最早上市的第1代ALK 陽性酪氨酸激酶抑制劑（TKI）克唑替尼能顯著提高NSCLC 患者的生存質(zhì)量，成為晚期NSCLC 患者的標準一線治療方案［7-8］。但克唑替尼血腦屏障透過率低，且耐藥，限制了其進一步應用［7，9］。抑制能力、血腦屏障穿透性更強的第2代、第3代ALK-TKI藥物上市，為ALK 陽性NSCLC 患者的治療提供了更多選擇。阿來替尼于2018 年獲批用于ALK 陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC，勞拉替尼雖只在香港上市用于ALK 陽性晚期NSCLC 的治療，但已被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心列入優(yōu)先審評上市藥品［10］。Ⅲ期臨床研究ALEX［11］和CROWN［12］均顯示，相較于對照組（克唑替尼），阿來替尼和勞拉替尼均有顯著的生存獲益。一項比較勞拉替尼和阿來替尼療效和安全性的網(wǎng)狀Meta 分析顯示，兩者療效無顯著差異，阿來替尼安全性優(yōu)于勞拉替尼［13］。目前，尚無勞拉替尼與阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 經(jīng)濟學的研究。本研究中基于ALEX［11］、CROWN［12］研究和一項網(wǎng)狀Meta分析［13］結(jié)果構(gòu)建分區(qū)生存模型（PSM），評價了勞拉替尼對比阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟性，為勞拉替尼在除香港以外地區(qū)上市后的經(jīng)濟性評價提供了參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 目標人群及治療方案

目前尚無勞拉替尼與阿來替尼“頭對頭”的臨床試驗，本研究中的臨床療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)來源于2 項臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］和1 項網(wǎng)狀Meta 分析［13］。ALEX［11］納入了303例未經(jīng)治療的ALK陽性晚期NSCLC 患者；CROWN［12］納入了296 例未經(jīng)治療的ALK陽性晚期NSCLC 患者；網(wǎng)狀Meta 分析［13］納入了8 項隨機對照臨床研究。本研究中目標人群為，年齡≥18歲，經(jīng)組織學或細胞學證實為ALK 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，未接受ALK靶向治療的NSCLC患者。根據(jù)2 項臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］，所有患者均以28 d 為1 個周期，口服勞拉替尼100 mg、每日1 次或口服阿來替尼600 mg、每日2次，直至疾病進展（PD）。PD 時立即停用當前治療方案，轉(zhuǎn)入二線治療。根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020》［8］，假設(shè)兩組患者PD后的標準治療方案為培美曲塞500 mg/m2+順鉑75 mg/m2+貝伐珠單抗7.5 mg/kg。

1.2 模型結(jié)構(gòu)

根據(jù)2 項臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］和1 項網(wǎng)狀Meta 分析［13］結(jié)果，利用Excel 2019 軟件構(gòu)建分區(qū)生存模型（PSM）。PSM 包括3 種互斥的健康狀態(tài)，分別為無進展生存（PFS）、PD 和死亡。假設(shè)兩組治療方案的初始患者隊列均處于PFS 狀態(tài)，將模型的循環(huán)周期設(shè)為28 d，每個周期模擬中的患者均處于3 種狀態(tài)之一，并接受相應治療。模型的模擬時限為終生，即模擬隊列中99% 的患者處于死亡狀態(tài)。PSM 模型結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 分區(qū)生存模型結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of partitioned survival model

1.3 臨床數(shù)據(jù)

臨床療效數(shù)據(jù)主要來源于2 項臨床研究［11-12］和1項網(wǎng)狀Meta分析［13］。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，勞拉替尼和阿來替尼總?cè)巳旱腜FS 和總生存期（OS）均無顯著差異，PFS［HR=0.742，95%CI（0.466，1.180），P＞0.05］，OS［HR=1.180，95%CI（0.590，2.354），P＞0.05］［13］。本研究中采用腫瘤生存分析中廣泛使用的Weibull 分布擬合CROWN［11］研究中勞拉替尼的OS 和PFS 生存曲線［14］，得到Weibull 分布的尺度參數(shù)（λ）和形狀參數(shù)（γ）。假設(shè)兩組γ 相等，根據(jù)公式（1）計算阿來替尼的λ。

首先，用Getdata Graph Digitizer V2.20 軟件從原始生存曲線中取點，用R 語言4.1.3 軟件重構(gòu)患者個體水平數(shù)據(jù)（IPD），最后用Weibull分布進行參數(shù)分布擬合。

1.4 成本和效用值

從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，故僅考慮直接醫(yī)療成本，包括勞拉替尼、阿來替尼、二線治療藥品成本、疾病管理成本、隨訪檢測成本和不良反應處理成本。勞拉替尼價格香港上市價格為11 663 元/100 mg，阿來替尼價格來源于當?shù)啬[瘤醫(yī)院。為計算二線化療藥品使用劑量及相關(guān)成本，假設(shè)患者體表面積為1.72 m2，體質(zhì)量為65 kg。為簡化模型，僅納入≥3 級、發(fā)生率高于5%且兩組治療方案發(fā)生率差異＞2%的不良反應。阿來替尼組需處理的不良反應為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）均升高；勞拉替尼組需處理的不良反應為高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和高血壓。臨床實際工作中，當發(fā)生≥3 級的不良反應時，醫(yī)師應停用當前藥物或者換藥治療。因此，假設(shè)不良反應處理成本為一次性成本，不良反應成本來源于文獻［10，15］。參數(shù)見表1。

表1 分區(qū)生存模型參數(shù)及分布Tab.1 Parameters and distribution of partitioned survival model

由于2 項臨床研究ALEX［11］、CROWN［12］均無效用值數(shù)據(jù)報道，故本研究中的效用值來源于一項包括中國人群NSCLC 患者的效用值研究［16］。其中，PFS 狀態(tài)的效用值為0.804，PD狀態(tài)的效用值為0.321。

1.5 成本-效果分析

PSM 模型的產(chǎn)出包括2 種治療方案的總成本和質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY），通過計算增量成本-效果比（ICER）與設(shè)定的意愿支付閾值（WTP）進行比較，以判定方案的經(jīng)濟性。

1.6 不確定性分析

為驗證基礎(chǔ)分析結(jié)果的可靠性，分別進行了單因素敏感性分析和概率敏感性分析。單因素敏感性分析分別以參數(shù)的最大值和最小值為上下限計算ICER，以確定不同參數(shù)在一定范圍內(nèi)對ICER 的影響程度［17-18］，結(jié)果以旋風圖呈現(xiàn)。當參數(shù)無法獲取上下限時，取參數(shù)基線值±20%作為上下限。由于阿來替尼和其他化療藥物價格不再有上升空間，且阿來替尼已進入國家醫(yī)保目錄。故阿來替尼和化療藥物的上限值取基線值。采用概率敏感性分析考察模型所有參數(shù)不確定對基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響。假設(shè)成本服從Gamma 分布，效用值服從Beta 分布，對不確定性參數(shù)進行1 000 次蒙特卡洛模擬，進行概率敏感性分析，結(jié)果用成本-效果可接受曲線呈現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析

由表2 可見，相較于阿來替尼，勞拉替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 患者帶來健康獲益的同時，治療成本更高。以1～3 倍2021 年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，80 976～242 928元）作為WTP 的情況下，勞拉替尼不具有經(jīng)濟學優(yōu)勢。

表2 分區(qū)生存模型基礎(chǔ)分析結(jié)果Tab.2 Results of base-case analysis of partitioned survival model

2.2 不確定性分析

根據(jù)表1 中模型參數(shù)的上下限進行單因素敏感性分析，結(jié)果見圖2。可見，PFS狀態(tài)和PD狀態(tài)的效用值和勞拉替尼成本對ICER 影響較大，而其他參數(shù)如阿來替尼成本、貝伐珠單抗成本、疾病管理成本、隨訪檢測成本、不良反應處理成本等對ICER影響較小。

圖2 單因素敏感性分析旋風圖Fig.2 Cyclone diagram of one-way sensitivity analysis

概率敏感性分析的成本-效果可接受曲線見圖3。可見，在以3 倍2021 年我國人均GDP 為閾值的情況下，勞拉替尼方案具有成本-效果優(yōu)勢的概率為0，阿來替尼為絕對優(yōu)勢方案。

圖3 成本-效果可接受曲線Fig.3 Cost-effectiveness acceptability curve

3 討論

中國是世界上肺癌負擔較重的國家之一，占全球肺癌病例總數(shù)的23.7%，死亡病例的30%［19-20］。傳統(tǒng)的放化療或手術(shù)治療雖給肺癌患者帶來一定獲益，隨著靶向藥物的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)部分NSCLC 患者中ALK 突變和重排導致信號通路異常，顯著提高靶向治療的效果［21］。與傳統(tǒng)化療方案相比，小分子的ALK-TKI在ALK陽性晚期NSCLC 患者中療效良好［22］。隨著我國創(chuàng)新藥審批速度的加快，第3 代ALK-TKI 于2022 年4 月在我國獲批上市，用于治療ALK 陽性晚期NSCLC。第1 代ALK-TKI 克唑替尼作為ALK 陽性晚期NSCLC 的標準一線治療方案，在藥物經(jīng)濟學評價中經(jīng)常作為對照組來評價第2代、第3代ALK-TKI的經(jīng)濟性，但根據(jù)我國國家醫(yī)保目錄動態(tài)調(diào)整中對參照藥品的選擇原則，本研究中選擇醫(yī)保目錄內(nèi)第2 代ALK-TKI 阿來替尼作為對照組，評價勞拉替尼與阿來替尼的經(jīng)濟性。

本研究中利用PSM 模型分析了勞拉替尼對比阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，與阿來替尼相比，勞拉替尼可為ALK 陽性晚期NSCLC 患者帶來更多的健康獲益，但治療成本也更高，ICER 為27 654 942.38元，遠超過本研究中設(shè)定的2021年我國3 倍人均GDP 的WTP，提示勞拉替尼相較阿來替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 不具有經(jīng)濟性。單因素敏感性分析結(jié)果表明，對ICER 影響較大的3 個因素分別為PFS 狀態(tài)效用值、PD 狀態(tài)效用值和勞拉替尼成本。除健康狀態(tài)效用值外，勞拉替尼成本或許是導致勞拉替尼方案不具有經(jīng)濟學優(yōu)勢的主要驅(qū)動因素。目前，勞拉替尼在香港上市的價格為349 900元/盒（規(guī)格為每粒100 mg，每盒30粒），價格昂貴，患者經(jīng)濟負擔較重。故本研究中通過對勞拉替尼100 mg 的價格進行調(diào)整以測定勞拉替尼具有經(jīng)濟性時的價格范圍。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若以1倍2021年中國人均GDP為WTP時，勞拉替尼的價格低于420 元/100 mg，勞拉替尼相較于阿來替尼具有絕對經(jīng)濟學優(yōu)勢。若以3 倍2021 年中國人均GDP為WTP時，勞拉替尼的價格為520 元/100 mg，ICER 為240 747.60 元/QALY，勞拉替尼漸顯經(jīng)濟性。概率敏感性分析結(jié)果表明，基礎(chǔ)分析結(jié)果較穩(wěn)健。

孫蕾等［10］從中國衛(wèi)生體系角度出發(fā)，利用Markov和分區(qū)生存2 種模型評價了勞拉替尼一線治療ALK 陽性晚期NSCLC 的經(jīng)濟性。結(jié)果顯示，相較于克唑替尼方案，勞拉替尼療效更優(yōu)，但按當前價格，以2020年1～3倍中國人均GDP為WTP時，勞拉替尼不具有經(jīng)濟性（ICER為10 350 340.54 元/ QALY）?；A(chǔ)分析結(jié)果與單因素敏感性分析結(jié)果與本研究結(jié)果一致。不同之處在于，本研究中根據(jù)當前醫(yī)保目錄調(diào)整中對照藥品選擇原則將阿來替尼作為對照藥品，而孫蕾等［10］根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）非小細胞肺癌診療指南2020》《中國藥物經(jīng)濟學評價指南2020（中英雙語版）》將對照藥品設(shè)為第1 代ALK-TKI 克唑替尼，2 項研究為勞拉替尼對比不同的ALK-TKI 提供了經(jīng)濟學循證依據(jù)。

本研究尚存在一定局限性。首先，因勞拉替尼還未在香港以外的中國地區(qū)上市，故本研究在開展藥物經(jīng)濟學評價時，采用的是勞拉替尼在香港上市的價格，由于地域經(jīng)濟發(fā)展存在差異，不可避免地會給本研究帶來一定偏移。建議勞拉替尼在中國大陸地區(qū)上市后，再利用最新的價格對勞拉替尼的藥物經(jīng)濟學評價證據(jù)進行更新；其次，本研究中通過擬合CROWN 臨床試驗中勞拉替尼的OS 和PFS 曲線來進行數(shù)據(jù)的擬合外推，但該臨床試驗中的OS 數(shù)據(jù)尚未達到中位值，給本研究帶來了一定的不確定性。

綜上所述，勞拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC療效更好，但以當前勞拉替尼的價格，在我國并不具有經(jīng)濟性，未來可通過降低價格來增加經(jīng)濟學優(yōu)勢。