某院229 例多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米藥品不良反應分析*

成美，彭偉，卞海林，祁峰，魏筱，吳慧

（南通大學第四附屬醫(yī)院·江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224001）

多發(fā)性骨髓瘤（MM）為漿細胞惡性增殖性疾病，屬臨床常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率約占全部惡性血液系統(tǒng)腫瘤的10%～15%［1］。傳統(tǒng)的化學治療（簡稱化療）方案完全緩解率低，中位生存期短［2］。蛋白酶抑制劑硼替佐米屬新型抗癌藥物，可抑制核轉錄因子-κB（NF-κB）活化，誘導細胞凋亡，治療MM 的療效較佳，可有效改善預后［3］，對初發(fā)或復發(fā)/難治MM的療效較好［4］。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）及中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南均推薦硼替佐米為治療MM 的一線用藥，但其藥品不良反應（ADR）較多［5-7］，常見的有周圍神經病變、血細胞減少、肺部感染、消化道癥狀、帶狀皰疹病毒感染等［8-9］，罕見的嚴重ADR 有腸梗阻、感染性休克、肺損傷等，甚至致死、致殘［7］。本研究中對229 份硼替佐米ADR 報告進行分析，探討了ADR 的發(fā)生特點，為其臨床安全、合理用藥及加強ADR 風險管控提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）收集某院血液內科2021年1 月至2022 年3 月收治的229 例MM 患者發(fā)生硼替佐米ADR的報告，采用Excel軟件進行統(tǒng)計與分析。

參照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81 號），NCCN 常規(guī)不良反應判定標準第4 版（NCI CTCAE，version 4.0），硼替佐米藥品說明書，相關指南及文獻，對229 份硼替佐米ADR 報告涉及患者的性別、年齡、基礎疾病、首診科室、住院時間、給藥方案、給藥途徑、給藥劑量、ADR 累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、報告類型、轉歸等進行綜合分析。

2 結果

2.1 患者一般資料

229 例ADR 患者中，男111例，女118例，男女比例為1∶1.06；年齡41～75歲，平均（63.3 ± 7.7）歲，其中61～70歲116例（50.66%），占比最高；住院時間2～69 d，平均（14.2±6.2）d。229 例MM 患者硼替佐米聯(lián)合化療方案中，VRD（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案143例（62.45%），占比最高。詳見表1和表2。

表1 硼替佐米ADR患者的年齡與性別分布［例（%）］Tab.1 Distribution of age and sex of patients with ADR induced by bortezomib［case（%）］

表2 硼替佐米ADR患者化療方案（n=229）Tab.2 Chemotherapy regimen of patients with ADR induced by bortezomib（n=229）

2.2 患者首診科室分布

MM 多無特異性癥狀，未確診前，部分患者因臨床表現(xiàn)不同就診于不同科室，首次選擇就診血液內科的相對較少。經調查，229例ADR患者中，首診科室排名前3的分別為骨科（37.55%）、血液內科（13.97%）、腎內科（9.17%）。詳見表3。

表3 硼替佐米ADR患者首診科室分布（n=229）Tab.3 Distribution of department of initial diagnosis of patients with ADR induced by bortezomib（n=229）

2.3 合并基礎疾病

229 例ADR 患者中，合并基礎疾病126 例（55.02%），其中合并高血壓（95例次），糖尿?。?6例次），腎功能不全（15例次），貧血（14例次），冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。?1例次），慢性乙型病毒性肝炎（10例次），慢性胃炎（8例次），高血脂（5例次），未分化結締組織?。? 例次），慢性阻塞性肺疾?。? 例次），強直性脊柱炎（4例次），甲狀腺激素減少（4例次），慢性支氣管炎（4例次），慢性丙型病毒型肝炎（3例次），腎性貧血（3例次），肺氣腫（3例次），精神分裂（3例次），腦梗死（2例次），心功能不全（2例次），房顫（1例次），間質性肺炎（1例次），心臟瓣膜?。?例次）；無基礎疾病103例（44.98%）。

2.4 給藥途徑、給藥劑量分布

229例ADR患者的給藥途徑均為皮下注射。給藥劑量大于2.00mg的ADR發(fā)生率排名第1（126例，55.02%），其次為2.00 mg（70例，30.57%），再次為小于2.00 mg（33例，14.41%）。

2.5 累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

229 例ADR 涉及多個系統(tǒng)/器官，主要包括胃腸系統(tǒng)、代謝和營養(yǎng)、血液系統(tǒng)、中樞及外周神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等。詳見表4。

表4 硼替佐米ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)（n=739）Tab.4 Systems/organs and main clinical manifestations involved in ADR induced by bortezomib（n=739）

2.6 排名前10 的臨床表現(xiàn)

229例ADR的臨床表現(xiàn)呈多樣性，其中排名靠前的有周圍神經病變、血小板減少、低鉀血癥。詳見表5。

表5 硼替佐米ADR排名前10的臨床表現(xiàn)分布（n=739）Tab.5 Distribution of top 10 clinical manifestations of ADR induced by bortezomib（n=739）

2.7 ADR 報告類型及轉歸

229 份ADR 報告中，一般ADR 134 份（58.52%），新的ADR 11 份（4.80%），嚴重ADR 84 份（36.68%）。其中，215 例（93.89%）患者經過治療后好轉或痊愈，11 例（4.80%）無明顯改善，3例（1.31%）病情加重自動出院。

3 討論

3.1 患者一般情況

229 例ADR 患者的性別無明顯差異。61～70 歲年齡段ADR 占比最高，原因可能為MM好發(fā)于老年人群，且發(fā)病率隨年齡的增長會不斷上升［10］。同時，老年人機體器官功能下降，又普遍存在基礎疾病，藥物的吸收、分布、代謝及排泄功能減慢，藥物易蓄積。另外，老年人對藥物的敏感性和耐受性不同于中青年，更易出現(xiàn)ADR［11］?；颊咦≡簳r間2～69 d，硼替佐米于入院后予第1，4，8，11 天用藥，多數患者化療后均于次日出院，用藥相對較安全。以硼替佐米為基礎的聯(lián)合化療方案中，VRD（硼替佐米+來那度胺+地塞米松）方案占比最高（62.45%），原因可能為VRD方案有助于減少ADR［12-13］。

3.2 首診科室

MM 起病隱匿，臨床表現(xiàn)包括骨痛、貧血、腎功能不全、感染、神經癥狀、高鈣血癥等。初次就診易誤診、漏診，部分患者會根據癥狀首選骨科、腎內科等科室就診，又因輔助檢查結果異常轉入血液內科治療。由表3可知，患者首診科室不一，排名前3的分別為骨科、血液內科、腎內科。骨痛為常見早期癥狀，本研究中較多患者因不同限度的腰骶部、關節(jié)、四肢、肋骨疼痛等首選骨科就診，未直接就診于血液內科，甚至有患者自行到社區(qū)醫(yī)院就診或長期口服止痛藥。據報道，該疾病的早期誤診率高達65.17%［14-16］，不同體質、不同疾病狀態(tài)患者的ADR 臨床表現(xiàn)不同［17］。故應提高臨床醫(yī)師對該疾病的認識，以防誤診和漏診，以免延誤最佳治療時間，從而降低ADR的發(fā)生率。

3.3 合并基礎疾病

ADR患者合并基礎疾病中，高血壓、糖尿病較多，與文獻［7］報道一致。本研究中合并基礎疾病患者ADR 發(fā)生率偏高，而基礎疾病也是ADR 發(fā)生的危險因素。MM大多是老年患者，常因基礎疾病需聯(lián)用其他藥物，同時老年患者免疫力和耐受力均較差，ADR發(fā)生率會隨之升高。藥品說明書提示，使用硼替佐米會升高低血壓的發(fā)生率，引起頭暈、乏力等，合并高血壓患者應謹慎用藥。對于同時使用多種其他藥物和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝功能衰竭。有研究指出，糖尿病史是發(fā)生周圍神經病變ADR 的危險因素［18］。故臨床應重點關注易發(fā)生ADR且合并有基礎疾病的高風險人群。

3.4 給藥途徑及劑量

ADR患者的給藥途徑均為皮下注射。研究表明，該給藥途徑不僅不影響療效，且安全性更好，相比靜脈注射，周圍神經病變、血小板減少癥、中性粒細胞減少癥、腹瀉等相關ADR更少［19-20］。給藥劑量與ADR發(fā)生率成正比，硼替佐米ADR與其給藥劑量及累積劑量有關［21-22］。減少給藥劑量或給藥頻次，ADR發(fā)生率明顯降低［23］。故應規(guī)范硼替佐米的用法用量，以降低用藥風險。

3.5 累及系統(tǒng)/器官

由表4可知，229例ADR累及多個系統(tǒng)/器官，排名前5的分別為胃腸系統(tǒng)、代謝和營養(yǎng)、血液系統(tǒng)、中樞及外周神經系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)，與文獻［7，24-25］報道一致。

3.6 臨床表現(xiàn)

硼替佐米ADR 臨床表現(xiàn)呈多樣性，由表4和表5可見，以周圍神經病變、血小板減少、低鉀血癥、便秘、腹瀉、乏力為主，多為常見ADR。

周圍神經病變排名第1。主要體現(xiàn)在四肢末端麻木、神經痛，是最主要的非血液系統(tǒng)ADR，患者常因難以耐受麻木、疼痛感而影響生活質量，甚至危及生命，最終只能減低劑量，延緩治療，甚至終止治療。據報道，使用硼替佐米致周圍神經病變的發(fā)生率為40%～60%［26］。一項針對硼替佐米神經毒性的回顧性研究顯示，39例患者中14例有嚴重的疼痛癥狀，50%以上的患者需使用止痛藥［27］。故臨床用藥時應密切監(jiān)測神經病變，出現(xiàn)麻木、灼燒感、神經性疼痛等癥狀時應及時使用神經保護劑，并調整硼替佐米劑量或間隔或中止治療，避免嚴重的、不可逆的神經損害。

血小板減少排名第2。均呈短暫性、可逆性，大多只需密切監(jiān)測，無需特殊處理。但本研究中有1 例患者入院時血小板正常，用藥后血小板計數低至4×109/L，伴出血，予重組人血小板生成素等治療后，指標恢復正常。故應密切監(jiān)測血常規(guī)，血小板計數低于20×109/L或有出血時，應及時予輸注血小板、注射重組人血小板生成素注射液等對癥治療。

低鉀血癥排名第3。本研究中有多例患者用藥后血鉀降低，低鉀持續(xù)時間久，有的甚至達到危急值2.50 mmol/L 以下，而嚴重低鉀會引起麻痹性腸梗阻、代謝性堿中毒、呼吸停止等。故臨床應密切監(jiān)測血鉀指標，提前預防，及時干預。

應重點關注便秘、腹瀉、腹痛、腹脹、嘔吐等胃腸系統(tǒng)ADR。出現(xiàn)嚴重腹瀉時，應注意觀察有無水、電解質及酸堿平衡失調，遵醫(yī)囑予以補液等對癥支持治療。目前，有硼替佐米致腸梗阻的報道［28］，藥品說明書中也有提及。腸梗阻會影響正?；?，導致延遲、中斷或調整治療方案，甚至危及生命。用藥過程中如出現(xiàn)便秘，予清淡飲食，多飲水，及時使用乳果糖、開塞露等潤腸通便藥物，可提前預防。一旦出現(xiàn)腸梗阻，應及時予以禁食，胃腸減壓，糾正水、電解質紊亂等對癥處理。

不容忽視呼吸系統(tǒng)ADR，主要體現(xiàn)在咳嗽、發(fā)熱、呼吸困難、肺部感染等。本研究中有3 例患者用藥后出現(xiàn)嚴重肺部感染，繼而致感染性休克、敗血癥。硼替佐米引起肺損傷ADR 危害大，死亡率高。朱玲娜等［24］的報道顯示，15 例肺損傷ADR 患者中7 例死亡。故臨床使用中一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等應及時告知醫(yī)師和臨床藥師，密切監(jiān)測影像學。

本研究中的ADR 臨床表現(xiàn)還有肝功能異常、帶狀皰疹、真菌感染、肺動脈高壓等，雖發(fā)生率不高，但也應引起重視。

3.7 新的嚴重ADR

229 例ADR中，新的ADR 11例，涉及ADR 臨床表現(xiàn)有呃逆、血紅蛋白減少、血脂異常、電解質紊亂，均未收載于藥品說明書中。治療MM 中硼替佐米ADR 無低鉀血癥，但該藥治療套細胞淋巴瘤的ADR 有低鉀血癥，且查看美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)布的ADR 中均記載有低鉀血癥。故本研究中未將低鉀血癥納入新的ADR?？蛇M一步研究其因果關系，警惕ADR 對患者及疾病的影響。嚴重ADR 84例，臨床表現(xiàn)有周圍神經病變、腸梗阻、腹瀉、便秘、肝損傷、血小板減少、感染性休克、敗血癥、肺部感染、帶狀皰疹等，如不及時治療，會影響MM的治療效果，甚至危及患者的生命，應引起重視。

3.8 結語

硼替佐米治療MM 的臨床療效較好，但ADR 發(fā)生率也較高，甚至會發(fā)生嚴重的罕見ADR。故臨床應充分了解硼替佐米的相關ADR，加強用藥監(jiān)測，做到及時發(fā)現(xiàn)、及時預防和及時處理，最終降低ADR 及嚴重ADR的發(fā)生率，確保臨床用藥安全、有效。