妊娠期銀屑病治療進(jìn)展

方 夢 賈鳳銘 劉 紅

1山東大學(xué)，濟南，250014;2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

銀屑病是一種與免疫相關(guān)的慢性炎癥性疾病，全球患病率為2%～4%，占所有皮膚病的5%，主要影響皮膚和關(guān)節(jié)。超過一半的患者是女性，其中大約70%的患者在育齡期[1]。妊娠期銀屑病患者的治療要求既不會影響胎兒的發(fā)育，亦能控制病情穩(wěn)定。許多患者會考慮藥物對胎兒的影響而盲目停藥，導(dǎo)致病情惡化，這與繼續(xù)服用藥物一樣不利于胎兒的生長發(fā)育[2]。因此，評估病情是否需要治療以及選擇最安全、合適、有效的治療方法對于妊娠期銀屑病患者來說非常重要。研究表明，大約30%～40%的銀屑病患者在妊娠期間會隨著體內(nèi)雌孕激素水平的升高其銀屑病癥狀也會有所改善，但結(jié)束妊娠后隨著其體內(nèi)激素水平的下降，病情可能會加重[3,4]。本文旨在總結(jié)不同藥物對妊娠期銀屑病的療效,為臨床上妊娠銀屑病患者的治療提供參考。

1 銀屑病與妊娠的關(guān)系

一方面，妊娠改善患者銀屑病癥狀。多項妊娠期銀屑病研究表明，銀屑病癥狀在妊娠期可以得到改善，改善率最高為62%，一般為30%～40%[5,6]，這可能與妊娠期雌孕激素水平的增加而使得免疫系統(tǒng)的下調(diào)有關(guān)。另外，妊娠期間母體產(chǎn)生的細(xì)胞因子誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞更多分化為Th2細(xì)胞，而向Th1細(xì)胞的分化減少[7]，由Th1細(xì)胞介導(dǎo)的銀屑病癥狀得到改善。另一方面，妊娠也可使銀屑病癥狀惡化，也有部分患者不受影響。在一項研究中，55%的妊娠期銀屑病患者癥狀得到改善，21%的患者沒有受到影響，23%的患者病情惡化[8]。此外，隨著產(chǎn)后激素水平逐漸恢復(fù)，40%～90%的患者在妊娠期結(jié)束后病情會加重，30%～40%中重度銀屑病患者在產(chǎn)后甚至?xí)l(fā)展為銀屑病關(guān)節(jié)炎[2]。因此，積極治療妊娠期銀屑病是非常必要的，尤其是中重度妊娠期銀屑病患者。

2 銀屑病對母體及胎兒的影響

來自丹麥和瑞典的一項基于人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，與正常女性相比，患銀屑病的女性其妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、先兆子癇、擇期和緊急剖腹產(chǎn)以及早產(chǎn)的風(fēng)險增加，中重度銀屑病患者的風(fēng)險更大[9]。這些都可能導(dǎo)致妊娠不良事件。此外，銀屑病還可造成患者的心理障礙，導(dǎo)致酗酒、抑郁、吸煙、肥胖等影響胎兒發(fā)育的不良嗜好[10]。在另一項涉及1,463例患有銀屑病的孕婦和11,704例隨機選擇的正常孕婦的研究中，患有嚴(yán)重銀屑病的孕婦生下低出生體重嬰兒的風(fēng)險增加，而患有輕度銀屑病的孕婦的不良妊娠預(yù)后風(fēng)險未見明顯增加[11]。妊娠期銀屑病患者發(fā)生不良妊娠事件可能與其體內(nèi)免疫紊亂有關(guān)。眾所周知，銀屑病是一種由T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的疾病，樹突狀細(xì)胞釋放的IL-23和IL-12激活Th1細(xì)胞和Th22細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-17、INF-γ、TNF和IL-22細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子作用于角質(zhì)形成細(xì)胞從而導(dǎo)致了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展[12]。Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞的平衡在妊娠過程中起關(guān)鍵作用，這些細(xì)胞間失衡可能導(dǎo)致胚胎移植失敗、反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)等[13]。還有許多其他因素導(dǎo)致不良妊娠事件的發(fā)生，如基因因素、生活習(xí)慣、母體激素紊亂、吸煙、生殖系統(tǒng)解剖畸形等，以及妊娠期銀屑病治療藥物的影響。目前，許多關(guān)于銀屑病對妊娠影響的研究并未同時考慮治療藥物對妊娠結(jié)果的影響，這就需要我們進(jìn)一步排除這些因素。

3 妊娠期銀屑病的治療及藥物對妊娠預(yù)后的影響

目前，局部治療仍是妊娠期銀屑病的一線治療，特別是對于輕度銀屑病患者，UVB光療作為二線治療。其他全身性治療包括系統(tǒng)使用性糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、生物制劑等。妊娠期不恰當(dāng)?shù)闹委熁蛲Ｋ帟绊懩阁w和胎兒，影響妊娠預(yù)后。目前關(guān)于妊娠期銀屑病治療的藥物對妊娠預(yù)后的研究有限，這些研究涉及到倫理問題。因此當(dāng)前大多數(shù)研究數(shù)據(jù)是基于妊娠期銀屑病患者在無意中使用過某些藥物，或者是基于動物研究而得出的結(jié)論[14]。

3.1 局部治療 局部治療是妊娠期銀屑病的一線治療，尤其是保濕劑和潤膚劑，沒有副作用或者低副作用[15,16]。低至中效的糖皮質(zhì)激素藥膏也可考慮作為一線治療，外用糖皮質(zhì)激素的吸收程度及安全性與許多因素有關(guān)，包括給藥載體、應(yīng)用量、封閉和應(yīng)用部位[17]。既往研究表明，使用強效糖皮質(zhì)激素與低出生體重嬰兒有關(guān)，建議減少強效糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用[18-20]。根據(jù)澳大利亞藥物評估委員會(ADEC)的規(guī)定，弱、強和超強糖皮質(zhì)激素的劑量應(yīng)分別控制在每周100 mg、50 mg和30 mg以下[21]。

多項關(guān)于妊娠期肝移植患者口服他克莫司治療的研究顯示出他克莫司的安全性[22-24]。對妊娠期銀屑病患者外用他克莫司治療的研究較少，可以少量局部使用。煤焦油較粗制煤焦油安全，但因安全數(shù)據(jù)有限，專家建議避免在孕早期使用，孕中期和孕晚期可小劑量局部使用。一項研究表明，母親接受煤焦油局部治療的23次妊娠的結(jié)果與59次未經(jīng)治療的妊娠的結(jié)果沒有差異[25]。至于水楊酸和卡泊三醇，相關(guān)安全性數(shù)據(jù)很少，可能會發(fā)生全身吸收。有研究表明，使用水楊酸治療銀屑病時會出現(xiàn)腹痛、嘔吐、嗜睡、幻覺甚至代謝性酸中毒、昏迷和死亡等許多不良表現(xiàn)[17]。卡泊三醇吸收后由維生素D引起的毒性可能會增加畸變的風(fēng)險，因此不推薦使用[10,19,26]。在一些動物研究中，他扎羅汀等維A酸類藥物在局部或口服給藥時顯示出致畸作用，通常不推薦使用，但在8例報道的孕婦外用他扎羅汀后生產(chǎn)健康的嬰兒，這對無意中小劑量短時間暴露于外用維A酸類藥膏的妊娠期銀屑病患者中起一定的安慰疏導(dǎo)作用。而由于安全數(shù)據(jù)有限，以及已被報道的副作用，不推薦其他外用藥物如蒽林和他扎羅汀用于治療妊娠期銀屑病。

3.2 UVB、PUVA光療 UVB光療是妊娠期銀屑病患者的二線治療，關(guān)于UVB治療妊娠期銀屑病的研究很少，但它導(dǎo)致妊娠不良事件的發(fā)生較少[16]。在使用UVB光療時，需要注意避免高劑量的熱量，以往的研究表明，孕婦在夏季更容易患先兆子癇，這被認(rèn)為與氣溫過高有關(guān)[18,27]。同時進(jìn)行UVB光療時需要適當(dāng)?shù)拿娌空诠庖灶A(yù)防黃褐斑的發(fā)生。UVB光療還會導(dǎo)致葉酸丟失，妊娠期銀屑病患者應(yīng)注意UVB治療后增加葉酸的補充[28,29]。

關(guān)于PUVA的研究數(shù)據(jù)很少，并且補骨脂素具有致突變性和致畸性，已經(jīng)在大鼠研究中顯示出其致突變潛力。也有研究表明，在懷孕期間接受PUVA治療的妊娠期銀屑病患者所生嬰兒的死亡率或先天性畸形發(fā)生率較未接受PUVA治療的患者并沒有增加[30]。盡管如此，出于倫理考慮，不推薦PUVA用于妊娠期銀屑病患者的治療。

3.3 阿維A 維A酸是一種眾所周知的致畸劑，在妊娠期絕對禁止使用，它會影響孕2周至9周胚胎的器官發(fā)育和妊娠晚期胎兒的神經(jīng)發(fā)育[19]。對于育齡期無妊娠計劃的女性，醫(yī)生也不傾向于使用維A酸進(jìn)行治療[31]。

3.4 系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素 系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素是妊娠期銀屑病的三線治療，系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素并不常規(guī)用于治療銀屑病，但常規(guī)用于治療膿皰型銀屑病。在對大量妊娠期銀屑病患者的研究中，在妊娠早期接受系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療與唇裂、先天性耳聾、無腦畸形的風(fēng)險閾值增加相關(guān)[32,33]。其他幾項研究表明，在妊娠晚期使用糖皮質(zhì)激素與低出生體重和新生兒哮喘發(fā)病率增加相關(guān)[34，35]。應(yīng)避免在妊娠早期使用系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素，并在妊娠中期和晚期謹(jǐn)慎低劑量使用[18]。對于妊娠期膿皰型銀屑病患者，由于患者病情較重，且疾病本身對妊娠預(yù)后帶來的影響可能大于藥物的影響，推薦系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)類激素控制病情?？傻乃珊蜐娔崴上啾扔诘厝姿珊捅端姿蓙碚f更容易被胎盤滅活，對胚胎、胎兒及新生兒預(yù)后影響更小，被認(rèn)為是治療妊娠期膿皰型銀屑病的首選[19]。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能導(dǎo)致母體骨質(zhì)疏松，增加患妊娠糖尿病和高血壓的風(fēng)險，這些均應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

3.5 環(huán)孢素 在器官移植受體者妊娠期接受大劑量環(huán)孢素治療的的研究中，出生嬰兒先天性異常的發(fā)生率與普通人群的預(yù)期沒有太大的差異[14,18]，但低出生體重和早產(chǎn)的風(fēng)險增加[36-38]。對629例從妊娠 6周到整個妊娠期間暴露于1.4～14 mg/kg·d劑量環(huán)孢素的回顧性研究顯示出9.7%的流產(chǎn)和3%的畸形發(fā)生率，均與正常人群的基線發(fā)生率相似，早產(chǎn)和宮內(nèi)發(fā)育遲緩的發(fā)生率較正常妊娠人群有所增加，但早產(chǎn)和宮內(nèi)發(fā)育遲緩是由患者的移植狀態(tài)引起還是使用環(huán)孢素引起，這并不能確定[14,39-40]。環(huán)孢素可能存在的副作用是導(dǎo)致低出生體重和早產(chǎn)，增加孕婦感染的風(fēng)險。但對于中重度妊娠期銀屑病患者，其益處大于任何理論上的風(fēng)險，且環(huán)孢素對胎兒是安全的[41]。

3.6 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤是一種公認(rèn)的具有致畸性的免疫抑制劑，對所有受試動物物種的胚胎具有致畸或致死性，在妊娠期間絕對禁止使用[42]。甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑，與流產(chǎn)和許多先天性畸形有關(guān)，其中氨基蝶呤/甲氨蝶呤綜合征具有特定的特征，包括宮內(nèi)發(fā)育遲緩、顱骨嚴(yán)重缺乏骨化、眶上嵴發(fā)育不全、小耳朵、小頜畸形、肢體異常和發(fā)育遲緩[43,44]。許多人類案例表明，即使在妊娠頭三個月小劑量和短暫使用甲氨蝶呤也可能導(dǎo)致胎兒先天性畸形[45]。也有在母體妊娠期使用甲氨蝶呤后新生兒沒有任何先天性發(fā)育異常的病例報道[42,46]，盡管如此，但因其不確定性和倫理相關(guān)性，妊娠期間禁止使用甲氨蝶呤，并且建議在受孕前3個月停用。

3.7 生物制劑 目前對孕婦這一特殊人群生物制劑治療的經(jīng)驗仍較少，妊娠期TNF-α抑制劑治療的數(shù)據(jù)主要來自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他炎癥性腸病綜合征。既往瑞典等國家登記隊列研究了包括2007-2017年間發(fā)生的921例妊娠期關(guān)節(jié)病性銀屑病患者和9210例正常妊娠患者，結(jié)果表明與正常妊娠患者相比，在妊娠期間接受抗風(fēng)濕治療，尤其是生物制劑治療的女性，其早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的比率增加[47]。

英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗是含IgG1Fc(IgG1抗體恒定區(qū))部分的完整抗體，通過胎盤進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運，母體在妊娠中晚期暴露后，新生兒血液中的濃度會達(dá)到較高水平[48]。而免疫球蛋白的半衰期為數(shù)月，導(dǎo)致新生兒感染的風(fēng)險可能會增加。既往有相關(guān)病例報道，在整個妊娠期間使用阿達(dá)木單抗未發(fā)生妊娠不良事件[49-51]。一項對96例妊娠的回顧性分析顯示，妊娠期使用英夫利昔單抗的不良事件發(fā)生率與妊娠期未使用過英夫利息單抗的不良事件發(fā)生率相似[52]。在2011年對文獻(xiàn)的系統(tǒng)回顧中，Bogas & Leandro確定了156例妊娠期暴露于英夫利昔單抗和106例暴露于阿達(dá)木單抗的報道，其中分別有70%和90%在妊娠早期暴露。在英夫利昔單抗治療的8例妊娠患者和阿達(dá)木單抗治療的8例妊娠患者中發(fā)現(xiàn)了先天性畸形，與普通人群中的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[53]。一項對131例患有克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者在妊娠期使用英夫利昔單抗治療的研究顯示，其妊娠不良事件的發(fā)生率與美國普通孕婦或未暴露于英夫利昔單抗的克羅恩病孕婦的妊娠不良事件的發(fā)生率相似，沒有增加不良后果的風(fēng)險[54]。還有關(guān)于妊娠期暴露于英夫利昔單抗后產(chǎn)下健康嬰兒的病例報道。這些數(shù)據(jù)均顯示，妊娠期間使用阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗與妊娠不良結(jié)局的發(fā)生沒有明顯的相關(guān)性。盡管目前的數(shù)據(jù)及結(jié)果令人滿意，但我們?nèi)孕枰獙ζ湓谌焉锲阢y屑病的治療中的應(yīng)用持應(yīng)有謹(jǐn)慎態(tài)度[52,55]。

依那西普是一種含有IgG1Fc部分的融合蛋白，與其他單克隆抗體相比，其經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運的更少。它在臍帶中的濃度約為母體血液中檢測到的濃度的4%～7%。賽妥珠單抗是一種聚乙二醇化重組人源化抗體片段抗原結(jié)合(Fab)片段，針對TNF-α，缺乏可結(jié)晶片段(Fc)部分。因為IgG是唯一一種已被證明通過與Fc-γ部分的特異性受體結(jié)合，通過胎盤從母體轉(zhuǎn)移到胎兒的抗體。因此賽妥珠單抗有著最小的胎盤轉(zhuǎn)運，胎兒臍帶中的平均濃度為母體濃度的3.9%[56]。

一項對10例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者在妊娠期暴露于依那西普的12次妊娠的研究顯示，有2例自然流產(chǎn)、1例擇期流產(chǎn)、9例足月分娩的健康嬰兒[49]。5例婦女的8次妊娠中，4人被診斷為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1人診斷為強直性脊柱炎，8次妊娠時均使用了依那西普治療，最終只有1例在妊娠10周時因先天性巨結(jié)腸自然流產(chǎn)，其余未發(fā)現(xiàn)不良妊娠事件[57]。先前的報道顯示，母體在妊娠期間使用依那西普出生的22例兒童中，有一例被認(rèn)為是VACTERL綜合征的先天性異常。Vacterl綜合征的病例報道值得注意，基于動物模型的TNF-α抑制與該綜合征之間存在生物學(xué)上似是而非的聯(lián)系。也有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者在整個妊娠期間使用依那西普所生健康新生兒的病例報道，且胎兒血清中依那西普的含量明顯低于母體血清[58]。大多數(shù)病例報道妊娠期間使用依那西普沒有增加畸形或早產(chǎn)的風(fēng)險。賽妥珠單抗是用于妊娠期銀屑病患者生物制劑的一線治療，它幾乎不穿過胎盤，并且是唯一具有妊娠期使用的臨床試驗數(shù)據(jù)支持的生物制劑。一項對139例妊娠期間或妊娠前暴露于賽妥珠單抗的研究表明，活產(chǎn)、自然流產(chǎn)和選擇性終止妊娠的比例與美國普通孕婦人群的比例沒有差異，也沒有觀察到任何新生兒畸形[59]。英國皮膚病學(xué)家協(xié)會的指南指出，賽妥珠單抗應(yīng)該被視為妊娠期銀屑病患者的一個選擇，并且可以在整個妊娠期間使用[23]。妊娠期使用依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗可能導(dǎo)致胎兒和新生兒的免疫抑制，使新生兒在出生最初幾個月接種活疫苗后發(fā)生致命的感染[60,61]。因此，建議在妊娠30周時停止這些生物治療，并將疫苗接種推遲到出生后數(shù)月。

一項對美國和加拿大女性的隊列研究涉及妊娠期暴露于包括依那西普、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗在內(nèi)的生物制劑的女性，與患有相同自身免疫性疾病但未接觸生物制劑的妊娠期女性以及健康對照組進(jìn)行比較。結(jié)果沒有明顯差異，亦沒有新生兒符合Vacterl綜合征[62]。在英國登記處記錄的118名婦女的130次妊娠的結(jié)果顯示，妊娠期間接觸TNF-α抑制劑的流產(chǎn)率為24%，高于孕前接觸TNF-α抑制劑的17%，這可能是因為在受孕前使用生物制劑治療后使患者達(dá)到更好的妊娠準(zhǔn)備狀態(tài)[63]。

總之，賽妥珠單抗可作為妊娠期銀屑病生物制劑的一線選擇。依那西普的胎盤轉(zhuǎn)移較少，大量數(shù)據(jù)顯示安全性相對令人滿意。然而，一些研究表明它與Vacterl綜合征有關(guān)。阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗可以穿過胎盤，研究表明它們不會增加畸形和流產(chǎn)率。不建議在妊娠晚期使用含F(xiàn)c的生物制劑(包括依那西普、阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗)，可能會導(dǎo)致新生兒免疫抑制，而發(fā)生嚴(yán)重感染。其他生物制劑，如優(yōu)特克單抗和蘇金單抗應(yīng)在妊娠期間停用，因為缺乏足夠的安全性數(shù)據(jù)支持[64]。

4 小結(jié)

目前妊娠期銀屑病的治療仍以局部治療為一線治療，主要以保濕劑和低中效的糖皮質(zhì)激素為主，UVB光療為二線治療。妊娠期中重度銀屑病患者的治療推薦使用環(huán)孢素，但其可能存在低出生體重嬰兒和早產(chǎn)的風(fēng)險，且會增加母體感染的風(fēng)險。系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用更適用于妊娠期膿皰型銀屑病患者，但可能導(dǎo)致妊娠期糖尿病和高血壓以及母體骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。其他如甲氨蝶呤和維A酸類藥物，由于具有致畸性，在妊娠期間絕對禁止使用。至于妊娠期銀屑病生物制劑的治療，阿達(dá)木單抗、依那西普、賽妥珠單抗和英夫利昔單抗等TNF-α抑制劑在妊娠早期和中期被認(rèn)為是安全的。賽妥珠單抗具有胎盤轉(zhuǎn)移最少的特性，且有數(shù)據(jù)支持整個妊娠期使用都是安全的，應(yīng)作為首選。阿達(dá)木單抗、依那西普和英夫利昔單抗均會有增加母體及新生兒感染的風(fēng)險，應(yīng)在妊娠晚期停止使用，并推遲接種卡介苗等活疫苗數(shù)月。

總的來說，與安全數(shù)據(jù)較少的新興藥物相比，更推薦妊娠期銀屑病患者使用具有安全數(shù)據(jù)支持的藥物。同時，疾病本身的影響可能比某些藥物對胎兒的影響更嚴(yán)重，因此，對患者疾病的評估也尤為重要。應(yīng)根據(jù)患者病情的嚴(yán)重程度和妊娠的基本情況評估是否需要藥物治療以及如何選擇最恰當(dāng)合適的治療方案，并告知準(zhǔn)父母相關(guān)的潛在風(fēng)險，以便他們做出更為合適的選擇。而對于無意中接觸致畸劑而決定繼續(xù)或終止妊娠的患者，也需要提供咨詢和個體化的診療意見。