器械在心力衰竭診斷及治療中的應用及進展

陳涵 項美香

心力衰竭（下稱心衰）是各種心血管疾病導致的一種臨床綜合征。根據(jù)最新的心衰全球通用定義，其癥狀和（或）體征由結構性和（或）功能性心臟異常引起，并通過利鈉肽水平升高和（或）肺部或心臟疾病的客觀證據(jù)得到證實[1]。心衰發(fā)病率高、死亡率高，嚴重影響患者生活質量和生存率。據(jù)統(tǒng)計，全球心衰患者超過6 400 萬人，且仍在不斷上升之中[2]。心衰造成嚴重的社會和經(jīng)濟負擔，已成為全球公共衛(wèi)生問題。

心衰是心血管疾病的嚴重階段，但存在顯著的異質性，因此心衰的管理需要綜合考慮多方面因素。近年來，以血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2 抑制劑（sodium/glucose cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i）、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑為代表的新型抗心衰藥物顯示了進一步的療效，但仍有相當一部分患者不可避免地進展至終末期心衰的階段。電-收縮耦聯(lián)是心臟工作的基礎之一，心衰患者常常出現(xiàn)各種電學異常，而通過糾正電學異常有望改善心功能甚至扭轉心室重塑。植入式心臟電子器械（cardiac implantable electronic devices，CIEDs）最初被設計用于監(jiān)測和治療心律失常，但隨著科學技術的不斷進步，CIEDs 在心衰的診斷和治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。

1 用于心衰容量監(jiān)測的器械

心衰患者循環(huán)容量的增加意味著心衰惡化的風險增加。傳統(tǒng)的容量監(jiān)測主要依靠識別惡化的心衰體征、癥狀以及體重變化。然而，這些信號出現(xiàn)較晚且敏感性欠佳，不能及時指導藥物調整以減少心衰惡化住院的風險。通過植入CIEDs，結合遠程醫(yī)療技術，實時指導心衰管理，在心衰惡化前識別容量超負荷，采取主動干預方法，可避免進展為心衰惡化住院的風險。研究發(fā)現(xiàn)，無論何種類型的心衰患者，在心衰惡化住院前幾周就可出現(xiàn)心室充盈壓的升高[3]。左心房壓或肺動脈壓與心室充盈壓有著良好的相關性，可作為心室充盈壓的替代指標。因此，用于動態(tài)監(jiān)測左心房壓或肺動脈壓的植入式血流動力學監(jiān)測裝置（implantable hemodynamic monitoring systems，IHM）應運而生。

目前，該類器械中最為成熟，已得到美國食品藥品監(jiān)督管理局批準和歐洲CE 認證的是美國雅培公司研發(fā)的CardioMEMS HF 系統(tǒng)。這是一種無線、無電池的肺動脈壓監(jiān)測器械，經(jīng)靜脈徑路植入肺動脈的分支，無須穿刺房間隔，傳感器感知壓力變化后通過電磁感應，經(jīng)由置于患者身上或嵌在特制枕頭中的天線獲取壓力數(shù)據(jù)。研究證實其可用于指導射血分數(shù)保留的心衰（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數(shù)降低的心衰（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的容量管理。

CHAMPION 研究為CardioMEMS 在臨床應用奠定了基礎。該研究入選了550 例紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅲ級的慢性心衰患者，隨機分為兩組：治療組270 例患者在標準治療的基礎上每日監(jiān)測肺動脈壓，根據(jù)壓力指導心衰容量管理；對照組280 例患者則在標準治療下，不讀取肺動脈壓數(shù)據(jù)。平均隨訪6 個月和15 個月時，與對照組相比，治療組患者因心衰住院的風險分別降低了28%（HR=0.72，95%CI：0.60～0.85）和37%（HR=0.63，95%CI：0.52～0.70）[4]。在臨床研究結束后，所有患者均讀取肺動脈壓檢測數(shù)據(jù)，平均13 個月隨訪結果發(fā)現(xiàn)，在肺動脈壓檢測數(shù)據(jù)指導下，對照組患者的心衰再住院率較之前大幅降低（HR=0.52，95%CI：0.40～0.69）[5]。

后續(xù)的GUIDE-HF 研究入選了NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者。該研究共入組了1 000例植入CardioMEMS 的心衰患者，隨機分為壓力指導管理（治療組）和常規(guī)治療組（對照組）。主要終點包括全因死亡率和心衰事件總數(shù)（定義為心衰住院和急性心衰至醫(yī)院就診）。結果發(fā)現(xiàn)主要終點（HR=0.88，95%CI：0.74 ～1.05） 和心衰事件風險（HR=0.85，95%CI：0.70～1.03）均無顯著差異。但值得注意的是，該研究在新型冠狀病毒肺炎流行期間，因此研究人員對流行前收集的數(shù)據(jù)進行了分析，發(fā)現(xiàn)治療組的主要終點風險顯著降低（HR= 0.81，95%CI：0.66～1.00），且主要歸因于心衰事件發(fā)生率的降低（HR=0.76，95%CI：0.61～0.95）[6]。

MONITOR-HF 是CardioMEMS 在歐洲開展的首個隨機對照研究，該研究在荷蘭的25 個中心進行，基本沿用了CHAMPION 研究的設計，共入選了348 例NYHA 心功能分級Ⅲ級的心衰患者，隨機分為治療組176 例和對照組172 例?；颊叩闹形荒挲g69 歲，中位左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）30%。隨訪12 個月時堪薩斯城心肌病問卷（Kansas City cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）總分平均變化差異為7.13 分（95%CI：1.51～12.75，治療組為+7.05 分，對照組為-0.08 分）。在應答者分析中，治療組與對照組相比，KCCQ 總分提高至少5 分的OR值為1.69（95%CI：1.01～2.83）。

IHM 可顯著改善中重度心衰患者的生活質量并減少因心衰惡化住院的風險。但我國尚未引入該系統(tǒng)，在亞洲人群中的數(shù)據(jù)也十分有限，期待不久的將來有來自我國IHM 心衰容量管理的研究數(shù)據(jù)，提高容量管理的有效性，減少心衰再住院率，改善生活質量和預后。

2 改善心衰患者生存率的器械

心衰患者，尤其是缺血性心肌病LVEF 顯著降低（≤35%）的心衰患者，心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）風險高。據(jù)統(tǒng)計，我國SCD 發(fā)病率為41.8/10 萬，每年有54 萬人死于SCD。早在2008 年美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會指南中就將植入式心律轉復除顫器（implantable cardioverter defibrillators，ICD）預防SCD 列入了Ⅰ類適應證。目前國際上心血管指南均推薦ICD 用于心衰患者的二級預防和一級預防。盡管如此，受制于費用、可及性、患者依從性等各種因素，在全球范圍內(nèi)ICD 的應用情況仍不盡人意。在近幾年發(fā)布的幾項大型心衰臨床研究中，在PARADIGM-HF 研究中，85%符合ICD 適應證的患者，僅14.8%的患者植入了ICD（北美地區(qū)為56%，亞太地區(qū)僅為1.7%）[7-8]。在DAPA-HF 研究中，僅26.2%的心衰患者植入了ICD[9]。在EMPEROR-Reduced 研究中，在73%符合適應證的患者中，僅31.4%的患者在基線時植入了ICD[10]。

此外，傳統(tǒng)經(jīng)靜脈ICD 系統(tǒng)存在一些問題，例如血管畸形無法植入、可能引起鎖骨下靜脈閉塞、電極導線磨損、導線拔除困難等。全皮下ICD（subcutaneousimplantablecardioverter-defibrillator，S-ICD）是解決方案。S-ICD 全系統(tǒng)埋藏于皮下，不需要經(jīng)血管徑路，從而避免了經(jīng)靜脈ICD 導線相關的并發(fā)癥。其植入完全按照解剖結構即可，甚至不需要在射線下操作。2020 年發(fā)布的PRAETORIAN 研究入選了849 例患者，其中S-ICD 組426 例，經(jīng)靜脈ICD 組423 例。中位隨訪時間49.1 個月，S-ICD 組、經(jīng)靜脈ICD 組的主要終點事件均為68 例（48 個月Kaplan-Meier 估計累積發(fā)生率分別為15.1%和15.7%）[11]。該研究證實，對于有ICD 植入指征但無起搏指征的患者，S-ICD 在設備相關并發(fā)癥和不恰當放電方面并不劣于經(jīng)靜脈ICD。

抗心動過速起搏（antitachycardia pacing，ATP）是用于減少ICD 放電的有效方案之一。S-ICD 不能起搏的缺陷使其不能啟動ATP 治療。在研究中的一種解決方案是整合無導線起搏器與S-ICD 實現(xiàn)無線聯(lián)動；另一種方案則更為經(jīng)濟，即將電極植入于胸骨下間隙的血管外ICD（extravascular implantable cardioverter-defibrillator，EV-ICD）。EV-ICD 可實現(xiàn)與經(jīng)靜脈ICD 類似的預防暫停起搏、抗心動過速起搏和除顫功能。其上市前臨床研究顯示，除顫測試中除顫成功率達98.7%（298/302），超過了88%的預定目標。術后6 個月隨訪ATP 的成功率為50.8%[12]。而在2023 年美國心律學會年會上公布的EV-ICD長期結果提示，在（17.1±6.4）個月的隨訪過程中，有19 例患者發(fā)生了80 次恰當治療事件，其中除顫成功率為100%，ATP 成功率為67.3%，成功避免了近半數(shù)的放電事件。

3 逆轉心衰患者心室重構的器械

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）應用于心臟收縮不同步的心衰患者，改善房室順序和左右心室之間的收縮同步性，從而改善患者的臨床癥狀、運動耐量及生活質量，逆轉心室重塑，改善心功能，以降低心衰的住院率和死亡率，是心衰器械治療的里程碑。

研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的雙心室起搏CRT 約有1/3 的患者“無應答”，如何提高CRT 的反應率成為了學界研究的熱點。近年來左心室四極導線的問世及左心室多位點起搏（multipoint pacing，MPP）在解決高起搏閾值、避開瘢痕區(qū)域、減少膈神經(jīng)刺激等方面有了長足的進步。臨床研究顯示，應用MPP 與傳統(tǒng)雙心室起搏相比，患者心功能改善比例顯著增加（OR=2.51，95%CI：1.56～4.06）及左心室壓力上升最大速率（dP/dt max）增量更大（平均差1.82，95%CI：0.24～3.39）。不過，兩種治療方法在心衰再住院率（OR=0.70，95%CI：0.32～1.54）和全因死亡率（OR=0.81，95%CI：0.40～1.62）方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）[13]。

如果左心室四極導線和MPP 是CRT 的優(yōu)化升級，那傳導系統(tǒng)起搏（conduction system pacing，CSP）則可謂是CRT 的另一種新方法。CSP 包括希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）和左束支區(qū)域起搏（left bundle branch area pacing，LBBAP），直接刺激自身的希浦系統(tǒng)，與雙心室起搏方式相比更為生理。早在70 年代，就有研究發(fā)現(xiàn)起搏希氏束遠端可以糾正左束支傳導阻滯和右束支傳導阻滯。2000 年首先論證了永久性HBP 的可能性，入選的12 例心衰患者LVEF 從（20±9）%增加到（31±11）%，提示這種全新起搏方式具有改善心功能的作用[14]。His-SYNC研究入選了41 例符合CRT 適應證的患者，隨機分為HBP-CRT 組（21 例）和雙心室起搏CRT 組（20例），6 個月的隨訪結果顯示，與雙心室起搏CRT 組相比，HBP-CRT 組患者的QRS 寬度更窄[（125±22）ms 比（164±25）ms]，HBP-CRT 組的中位LVEF改善更大，但與雙心室起搏CRT 組比較，差異無統(tǒng)計學意義（7.2%比5.9%）。隨訪12 個月時兩組間的心血管住院或死亡率均無顯著差異[15]。

HBP 存在著到位困難和遠期起搏閾值升高的問題，因此更為簡便，自2017 年閾值更低的LBBAP首次應用于左束支傳導阻滯的心衰患者以來[16]，得到了飛速的發(fā)展。由我國學者發(fā)起的LBBPRESYNC 研究是全球首個前瞻性、頭對頭比較LBBAP-CRT 和雙心室起搏CRT 對心衰患者療效的隨機對照研究。該研究入選了40 例非缺血性心肌病、完全性左束支傳導阻滯、LVEF≤40%、NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級的患者。意向性分析顯示LBBAP-CRT組術后6 個月的LVEF 改善顯著高于雙心室起搏CRT組（平均差異：5.6%，95%CI：0.3～10.9）。LBBAPCRT 組的左心室收縮末期容積（left ventricular endsystolic volume，LVESV）（-24.97 mL，95%CI：-49.58～-0.36 mL）和氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）（1 071.80 pg/mL，95%CI：-2 099.40～-2 099.40 mL）顯著降低[17]。2023年美國心律學會最新發(fā)布了關于心臟生理性起搏在預防和減輕心衰方面的指南，提高了HBP 和LBBAP 用于心衰患者的推薦級別[18]，相信未來會有更多臨床研究證據(jù)，使更多心衰患者獲益。

CRT 僅適用于QRS 波群增寬、心臟收縮不同步的心衰患者，至于QRS 波群不增寬的心衰患者，心臟收縮力調節(jié)器（cardiac contraction modulator，CCM）的問市，正好填補了器械治療的空白。CCM 是一種新型的治療慢性心衰的器械，通過在心肌絕對不應期向右心室間隔發(fā)放高能量（約7.5 V）、長時程（約20 ms）的電信號以增強心肌的收縮力，這種刺激并不產(chǎn)生心肌電激動，而是作用于鈣離子通道，使細胞的鈣離子調節(jié)能力上升，增強心肌的收縮力，可逆轉心室重塑。CCM 可謂是一個顛覆性的器械療法。臨床研究證實CCM 不僅改善心衰患者的運動耐量、生活質量，也可改善患者的預后。FIX-HF-5C研究入選了160 例LVEF 25%～45%，QRS＜130 ms，NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、經(jīng)最優(yōu)化藥物治療后仍有癥狀的心衰患者，發(fā)現(xiàn)植入CCM 后患者的最大耗氧量、NYHA 心功能分級及6 min 步行距離均得到顯著改善；并且CCM 降低了心衰住院及死亡的復合終點[19]。CCM-REG 是一項大規(guī)模多中心前瞻觀察研究，納入了來自51 家歐洲中心的503 例患者。CCM 術后NYHA 心功能分級、生活質量評分和LVEF 均顯著改善。在24 個月時NYHA 心功能分級改善，明尼蘇達心衰患者生活質量評分（Minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ）改善，LVEF 增加[20]。更令人振奮的是，CCM 療法在HFpEF 患者中也可能具有良好的療效。CCM-HFpEF 是一項前瞻性、多中心、單臂研究，入選了47 例患者，完成了24 周的隨訪，結果顯示KCCQ 總體評分顯著改善。左心房容積指數(shù)和室間隔E/e’也有改善。NYHA 心功能分級亦改善與植入CCM 前1 年相比，術后1 年患者心衰住院減少67%。CCM 的臨床應用在國內(nèi)才剛剛起步，期待更多的患者從中獲益和更多的遠期臨床證據(jù)。

4 其他心衰器械治療技術

自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system，ANS）在維持心血管穩(wěn)態(tài)中起著關鍵作用。心衰時神經(jīng)體液調節(jié)機制激活，引起自主神經(jīng)失衡，主要包括交感神經(jīng)過度激活和迷走神經(jīng)活性降低。持續(xù)的自主神經(jīng)失衡促進心室重塑和心衰的進展。急性失代償性心衰發(fā)作之前通常會出現(xiàn)心臟迷走神經(jīng)活動的突然抑制[21]。通過器械直接干預自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的自主神經(jīng)調節(jié)治療（autonomic regulation therapy，ART）應運而生，在小樣本研究中初步顯示了可行性，但需大規(guī)模臨床試驗證實。

歐洲多中心CardioFit 研究首次報道了長期迷走神經(jīng)刺激（vagal nerve stimulation，VNS）治療慢性心衰的可行性[22]。該器械由一個植入式神經(jīng)刺激器和兩根導線組成：一根刺激右頸迷走神經(jīng)，另一根為標準雙極電極用以感知右心室QRS 波群。經(jīng)過6個月的VNS，患者的靜息心率從（82±13）次/min 降至（76±13）次/min。NYHA 心功能分級、生活質量評分和LVESV 均顯著改善，LVEF 從（22±7）%上升至（29±8）%。ANTHEM-HF 研究評估了左側或右側VNS 治療HFrEF 的可行性，入選了60 例NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、LVEF≤40%、QRS 時間＜150 ms的患者，術后6 個月77%的患者NYHA 心功能分級改善，LVEF、LVESV 和左心室收縮末期內(nèi)徑均有改善[23]。NECTAR-HF 研究入選了96 例NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級、LVEF＜35%、QRS 時間＜130 ms 的患者。在6 個月隨訪中觀察到了患者VNS 術后心功能分級和生活質量評分改善，但主要終點左心室收縮末期內(nèi)徑無顯著變化，其他次要終點包括左心室舒張末期內(nèi)徑、LVESV、LVEF、峰值攝氧量和NTproBNP 水平也無變化。INOVATE-HF 研究入選了707 例NYHA 心功能Ⅲ級、LVEF≤40%的患者，盡管觀察到了術后NYHA 心功能分級、生活質量評分和6 min 步行距離的改善，但是LVESV 指數(shù)（預定的次要終點）與對照組無顯著差異。鑒于前幾項研究的混雜因素較多，目前正在進行的ANTHEMHFrEF 研究采用了更為嚴謹?shù)难芯糠桨冈O計，期待能帶來更多有關VNS 療法的證據(jù)。

分布在頸動脈竇和主動脈弓中的動脈壓力感受器主要由血壓升高而激活，而在胸腔靜脈和心臟中的心肺壓力感受器主要通過血容量的增加而被激活。動脈和心肺壓力感受器的激活抑制腎、內(nèi)臟和骨骼肌血管的傳出交感信號，從而導致血壓升高。在血管舒張過程中，只有動脈壓力感受器激活才會激活通往竇房結的副交感神經(jīng)通路，從而降低心率[24]。

頸動脈壓力感受器刺激治療（baroreceptor activation therapy，BAT）由植入胸部的脈沖發(fā)生器和頸動脈竇電極組成，通過電脈沖刺激頸動脈竇，可同時增加迷走神經(jīng)活性并降低交感神經(jīng)活性。在最初的驗證性研究中，11 例NYHA 心功能分級Ⅲ級且LVEF＜40%的患者應用BAT，術后6 個月BAT 改善了壓力反射敏感性、LVEF、NYHA 心功能分級、MLHFQ 評分和6 min 步行距離[25]。此后的HOPE4HF研究顯示與單純藥物治療相比，BAT 聯(lián)合藥物治療在NYHA 心功能分級、MLHFQ 評分和6 min 步行距離方面有更大的改善[26]。BeAT-HF 研究納入了408例NYHA 心功能分級Ⅱ～Ⅲ級，LVEF≤35%的患者。術后6 個月BAT 可顯著改善MLHFQ 評分和6min步行距離，降低NT-proBNP 水平。因此，美國食品和藥物管理局于2019 年批準BAT 用于LVEF≤35%、NYHA 心功能分級Ⅲ級NT-proBNP＜1 600 pg/mL但無CRT 植入適應證的患者[27]，BAT 對心血管死亡和心衰再住院硬終點的影響仍在研究中。

5 總結

CIEDs 是心衰管理和治療的有效方法。隨著新技術和新器械的不斷涌現(xiàn)，提高了心衰患者的綜合管理水平，改善了患者的生活質量和預后，期待器械療法的進展將使更多的心衰患者獲益。