中國(guó)卵圓孔未閉診治的探索與展望

張邢煒

卵圓孔是指人體心臟、左右心房之間的一個(gè)小孔，胚胎時(shí)期卵圓孔的存在，可以讓胎兒的血液不經(jīng)過(guò)未發(fā)育完全的肺部，直接流至下半身以提供胎兒生長(zhǎng)發(fā)育所需要的營(yíng)養(yǎng)。在正常情況下，胎兒出生后隨著出生時(shí)的啼哭，正常的肺循環(huán)建立，左心房壓力升高大于右心房，此時(shí)卵圓孔形成功能性閉合[1]，原發(fā)隔與繼發(fā)隔相互貼近、融合，使卵圓孔關(guān)閉，如果原發(fā)隔與繼發(fā)隔未完全貼合關(guān)閉，稱為卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）。

PFO 是目前成人中最為常見(jiàn)的先天性心臟異常，發(fā)病率約25%[2]。大部分PFO 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，并不會(huì)導(dǎo)致健康問(wèn)題，但在少數(shù)情況下可能會(huì)增加血栓形成和卒中的風(fēng)險(xiǎn)。隨著對(duì)PFO 認(rèn)識(shí)的深入，PFO 與隱源性腦卒中（cryptogenic stroke，CS）、偏頭痛、減壓病、斜臥呼吸-直立性低氧血癥等疾病可能相關(guān)[3-7]，因此，對(duì)高危人群進(jìn)行卵圓孔封堵已在臨床廣泛開(kāi)展。

1 PFO 的解剖特征

PFO 的大?。ɑ?qū)挾龋┦侵阜块g隔原發(fā)隔和繼發(fā)隔之間的距離，PFO 的長(zhǎng)度是指原發(fā)隔和繼發(fā)隔重疊部分的長(zhǎng)度。大小1～19 mm 不等，平均4.9 mm，且隨年齡增加而增大。PFO 的長(zhǎng)度為3～18 mm，平均8 mm。

PFO 在功能上與心臟瓣膜相似，正常人左心房壓力比右心房高3～5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），卵圓孔應(yīng)處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)慢性或短暫右心房壓力升高超過(guò)左心房壓力時(shí)，原發(fā)隔即被推開(kāi)，PFO 開(kāi)放出現(xiàn)右向左分流（right to left shunt，RLS）。根據(jù)PFO的解剖結(jié)構(gòu)和房間隔特征，通常將其分為簡(jiǎn)單型PFO 和復(fù)雜型PFO 兩種類型。簡(jiǎn)單型PFO 的特征為：長(zhǎng)度短（＜8 mm）、無(wú)房間隔膨出瘤（atrial septal aneurysm，ASA）、無(wú)過(guò)長(zhǎng)的下腔靜脈瓣或希阿里氏網(wǎng)，無(wú)肥厚的繼發(fā)間隔（≤10 mm）及不并發(fā)房間隔缺損（atrial septal defect，ASD）。不能滿足上述條件者為復(fù)雜型PFO。對(duì)PFO 進(jìn)行分類，有助于指導(dǎo)PFO 封堵治療。

2 PFO 的診斷

PFO 的主要診斷方法包括經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（contrast-transthoracic echocardiography，cTTE）、經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影（contrast-enhanced transcranial Doppler，cTCD）和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）。臨床上常需要將以上3種方法結(jié)合起來(lái)，檢查過(guò)程需要配合Valsalva 動(dòng)作，有效的Valsalva 動(dòng)作是檢查成功的關(guān)鍵。cTTE 是疑診為PFO 患者首選的檢查方法。通過(guò)靜脈注射0.9%氯化鈉注射液，在Valsalva 動(dòng)作釋放的瞬間，右心房壓力短暫性高于左心房，出現(xiàn)RLS，3 個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心房、左心室內(nèi)觀察到微氣泡診斷PFO 的靈敏度和特異度分別為0.89 和0.98[8]。cTCD 通過(guò)檢測(cè)顱腦循環(huán)出現(xiàn)的微氣泡來(lái)判斷RLS，靈敏度0.94，特異度0.92[9]。但cTCD 不能直接顯示房間隔的結(jié)構(gòu)特征，也不能區(qū)分心內(nèi)分流和肺內(nèi)分流。如果cTTE 或cTCD 發(fā)現(xiàn)RLS，需要進(jìn)一步行TEE。TEE 被認(rèn)為是PFO 診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但越來(lái)越多的研究顯示TEE 檢查時(shí)患者處于鎮(zhèn)靜狀態(tài)不能行Valsalva 動(dòng)作，或雖清醒狀態(tài)但食管探頭的置入導(dǎo)致患者不能進(jìn)行有效的Valsalva 動(dòng)作，可能會(huì)造成假陰性結(jié)果[10]。盡管如此，TEE 仍具有很多優(yōu)勢(shì)，可以清晰顯示房間隔的解剖特征，并除外房間隔缺損、肺靜脈異位引流等。如果患者存在大PFO、長(zhǎng)隧道PFO、合并房間隔膨出瘤、歐式瓣、chiar 網(wǎng)、繼發(fā)隔增厚等，封堵操作的難度會(huì)增加，TEE 在這類復(fù)雜PFO 患者的識(shí)別和治療方案選擇中具有明顯優(yōu)勢(shì)。

3 PFO 的治療

3.1 藥物治療 對(duì)于不接受經(jīng)導(dǎo)管封堵、選擇藥物治療的PFO 患者，可以選擇單純藥物治療；對(duì)于PFO 合并CS 的患者，抗血栓形成藥物治療能預(yù)防再發(fā)腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）。目前，大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）結(jié)果表明，抗凝藥物與抗血小板藥物對(duì)于卵圓孔相關(guān)的重點(diǎn)事件發(fā)生的預(yù)防無(wú)明顯差異[11]。2018 年發(fā)表的NAVIGATE 試驗(yàn)探討了新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulant，NOAC）利伐沙班與阿司匹林對(duì)于合并CS 患者腦卒中預(yù)防的有效性和安全性。結(jié)果顯示，NOAC 與阿司匹林預(yù)防缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率及大出血風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯差異。進(jìn)一步的年齡亞組分析結(jié)果顯示，對(duì)于年齡＞60 歲的患者，NOAC 的治療效果優(yōu)于阿司匹林[12]。對(duì)于僅選擇藥物治療的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)PFO 合并CS 患者，需滿足以下條件：（1）出血風(fēng)險(xiǎn)低；（2）預(yù)計(jì)治療依從性良好；（3）可以保證適當(dāng)?shù)目鼓O(jiān)測(cè)隨訪時(shí)，首選長(zhǎng)期口服NOAC 作為卒中再發(fā)的預(yù)防措施。對(duì)于不滿足這些條件或卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的僅藥物治療患者，應(yīng)使用抗血小板治療藥物[13]。

3.2 PFO 介入治療

3.2.1 PFO 引導(dǎo)方式選擇 經(jīng)皮介入導(dǎo)管裝置閉合PFO 為目前主要的治療方式，根據(jù)不同的術(shù)中引導(dǎo)方式主要分為X 線引導(dǎo)及超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)。（1）X線引導(dǎo)經(jīng)皮介入封堵PFO 是目前最廣為應(yīng)用的術(shù)式之一，優(yōu)勢(shì)在于術(shù)中無(wú)需全身麻醉，相關(guān)技術(shù)較為成熟，療效確切[14-15]。隨著對(duì)患者及醫(yī)護(hù)人員保護(hù)意識(shí)的提升，術(shù)中盡量減少射線暴露已成為共識(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)不斷提高診療水平，選擇最佳術(shù)式規(guī)避相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。（2）超聲心動(dòng)圖引導(dǎo)。超聲引導(dǎo)下介入手術(shù)治療結(jié)構(gòu)性心臟病已成為學(xué)科熱點(diǎn)，技術(shù)規(guī)范日趨完善。目前PFO 的介入治療主要有：TEE 引導(dǎo)、TTE 引導(dǎo)、心腔內(nèi)超聲技術(shù)（intracadiac echocardiography，ICE）引導(dǎo)。

超聲引導(dǎo)的PFO 介入封堵術(shù)對(duì)比經(jīng)X 線引導(dǎo)下PFO 封堵?lián)碛胁恍枰渚€輻射及無(wú)需造影劑的顯著優(yōu)勢(shì)。TEE 可以提供房間隔及其周圍結(jié)構(gòu)、導(dǎo)管和封堵設(shè)備的實(shí)時(shí)、高分辨率成像，可用于指導(dǎo)復(fù)雜的手術(shù)過(guò)程，但需要全身麻醉；經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography，TTE）引導(dǎo)的PFO介入封堵無(wú)需全身麻醉且無(wú)射線輻射，患者可有較高獲益。對(duì)比TEE 或ICE，由于探頭距離心臟相對(duì)較遠(yuǎn)，成像在體型較肥胖患者中不理想；封堵器放置后對(duì)TTE 產(chǎn)生成像干擾，下腔靜脈上方的房間隔組織下緣的探查能力有限。ICE 引導(dǎo)經(jīng)皮介入封堵PFO 有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，既擁有TEE 的高素質(zhì)心臟結(jié)構(gòu)顯像能力[16]，又可以與TTE 一樣避免全身麻醉相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。目前該技術(shù)的應(yīng)有主要受限于相關(guān)器材費(fèi)用高昂，ICE 導(dǎo)管通常為一次性使用，費(fèi)用較高，但隨著ICE 探頭技術(shù)的不斷進(jìn)步及價(jià)格下調(diào)，ICE 引導(dǎo)心臟病介入治療具有良好的應(yīng)用前景。美國(guó)心血管造影與介入學(xué)會(huì)（Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，SCAI）的專家共識(shí)建議，封堵術(shù)應(yīng)在X 線、TEE 或ICE 的聯(lián)合引導(dǎo)下進(jìn)行[17]。

3.2.2 PFO 器械研究進(jìn)展 早期先天性心臟病介入器材主體多為有機(jī)化合物成分，受限于材料特性及設(shè)計(jì)不完善等不利因素，操作技術(shù)難度大，并發(fā)癥發(fā)生率較高，現(xiàn)已淘汰。鎳鈦合金封堵器的問(wèn)世促進(jìn)了先天性心臟病介入技術(shù)的普及與成熟，為第一代先天性心臟病介入器材，但以鎳鈦合金為主體的介入器材需經(jīng)至少6 個(gè)月內(nèi)皮化，存在鎳離子持續(xù)析出風(fēng)險(xiǎn)，且植入后永久留存于體內(nèi)，具有遠(yuǎn)期損傷等缺點(diǎn)。第二代涂層封堵器以Cera 陶瓷膜、IrisFITTM 納米結(jié)構(gòu)氮化鈦涂層及派瑞林涂層為代表的經(jīng)表面改性封堵器，可有效減少鎳離子析出，加快內(nèi)皮化進(jìn)程，獲得更好的組織相容性和安全性，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。最為理想的先天性心臟病介入封堵材料需要植入體內(nèi)后為自體修復(fù)提供橋梁，主體結(jié)構(gòu)隨內(nèi)皮化進(jìn)程崩解吸收，最后完成自體修復(fù)，因此，第三代生物完全可降解封堵器已成為研究熱點(diǎn)。目前，常見(jiàn)先天性心臟病的完全可降解封堵器植入已完成臨床試驗(yàn)研究，有望獲批上市，相信未來(lái)新型介入器械的問(wèn)世將使先天性心臟病患者獲益更大。

隨著PFO 封堵治療的廣泛開(kāi)展，針對(duì)PFO 封堵設(shè)備的研究開(kāi)發(fā)也未停止。美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局分別于2016 年和2018 年批準(zhǔn)了Amplatzer PFO 封堵器和Helex Cardioform 封堵器應(yīng)用于腦卒中預(yù)防性封堵PFO 手術(shù)[20-21]。

國(guó)內(nèi)廠商深圳先健科技公司開(kāi)發(fā)的CeraFlex PFO 封堵器具有獨(dú)特的氮化鈦涂層，可減少鎳鈦合金中的鎳浸出，從而增強(qiáng)生物相容性[22]。北京華醫(yī)圣杰科技有限公司開(kāi)發(fā)的Cardi-O-FIX 封堵器價(jià)格更為合理，與Amplatzer PFO 封堵器有類似的高安全性及有效性[23]。德國(guó)Occlutech 公司開(kāi)發(fā)的Figulla Flex-ⅡPFO 封堵器采用獨(dú)特的編織技術(shù)[24]，可在右傘盤上放置一個(gè)中心定位銷，并用兩塊聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯貼片增強(qiáng)，以確保置入后完全閉合，其安全性和有效性已在若干研究中得到證實(shí)[25-26]。德國(guó)PFM 醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的Nit-Occlud PFO 封堵器具有單層遠(yuǎn)端傘盤，可將左心房傘使用的金屬減少50%，從而降低設(shè)備血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[27]，隨著生物技術(shù)、材料科學(xué)的不斷進(jìn)步，相信將來(lái)會(huì)有越來(lái)越多兼顧安全有效性、生物相容性、價(jià)格合理性的設(shè)備應(yīng)用于PFO 封堵術(shù)。

目前我國(guó)臨床應(yīng)用最廣泛的是Amplatzer PFO封堵器或國(guó)產(chǎn)類似PFO 封堵器，根據(jù)兩側(cè)傘盤直徑主要分18/25、30/30、25/35 mm 等幾種型號(hào)。PFO 大小可變，呈活瓣樣結(jié)構(gòu)，與房間隔缺損解剖有顯著差異，介入治療時(shí)封堵器的選擇成為手術(shù)成功的關(guān)鍵。大多數(shù)PFO 可先常規(guī)應(yīng)用18/25 mm 中等大小封堵器，而對(duì)于合并房間隔瘤、長(zhǎng)隧道形等復(fù)雜PFO 則可直接選擇25/35 mm 或30/30 mm 的PFO封堵器。

3.3 風(fēng)險(xiǎn)篩查 對(duì)于部分年輕患者，因缺乏PFO相關(guān)卒中的高危因素，風(fēng)險(xiǎn)篩查未見(jiàn)PFO 相關(guān)臨床癥狀（如頭暈、頭痛），影像學(xué)檢查未見(jiàn)PFO 相關(guān)CS依據(jù)，PFO 超聲篩查分流量不大（cTTE 檢查：1～2 級(jí)分流），無(wú)其他抗血小板藥物應(yīng)用適應(yīng)證的，可考慮隨訪觀察。建議每年定期評(píng)估PFO 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)評(píng)估結(jié)果決定是否繼續(xù)觀察或積極預(yù)防治療。

4 PFO 封堵術(shù)適應(yīng)證和禁忌證

近幾年來(lái)，作為預(yù)防PFO 相關(guān)CS 的重要手段，經(jīng)皮PFO 封堵術(shù)數(shù)量劇增，同時(shí)也帶來(lái)了諸多臨床問(wèn)題。2017 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)聯(lián)合發(fā)布《卵圓孔未閉預(yù)防性封堵術(shù)中國(guó)專家共識(shí)》[28]，明確PFO 封堵術(shù)適應(yīng)證：（1）CS/TIA 合并PFO，有1 個(gè)或多個(gè)PFO 的解剖學(xué)高危因素；（2）CS/TIA 合并PFO，有中至大量RLS，合并1 個(gè)或多個(gè)臨床高危因素；（3）PFO 相關(guān)腦梗死/TIA，有明確深靜脈血栓形成或肺栓塞，不適宜抗凝治療者；（4）PFO 相關(guān)腦梗死/TIA，使用抗血小板或抗凝治療仍有復(fù)發(fā)；（5）CS 或外周栓塞合并PFO，有右心或植入器械表面血栓；（6）年齡＞16 歲（有明確反常栓塞證據(jù)者，年齡可適當(dāng)放寬）。相對(duì)適應(yīng)證：（1）CS/TIA 合并PFO，有下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全；（2）PFO 伴顱外動(dòng)脈栓塞；（3）正在使用華法林治療的育齡期婦女伴PFO，中至大量RLS，有懷孕計(jì)劃，既往發(fā)生過(guò)CS 者。禁忌證：（1）可以找到任何原因的腦栓塞；（2）抗血小板或抗凝治療禁忌，如3 個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重出血情況，明顯的視網(wǎng)膜病，有其它顱內(nèi)出血病史，明顯的顱內(nèi)疾?。唬?）下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導(dǎo)致完全梗阻、全身或局部感染、敗血癥、心腔內(nèi)血栓形成；（4）合并肺動(dòng)脈高壓或PFO 為特殊通道；（5）4 周內(nèi)大面積腦梗死。

同時(shí)，筆者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將患有嚴(yán)重焦慮患者列入相對(duì)禁忌證。術(shù)前應(yīng)充分告知患者該手術(shù)為預(yù)防性手術(shù)，器械植入后無(wú)法取出，術(shù)后可能對(duì)部分心臟相關(guān)手術(shù)產(chǎn)生影響及其他手術(shù)相關(guān)事實(shí)。

5 展望

PFO 在人群中所占比例高，根據(jù)患者具體情況制定相應(yīng)治療方案尤為重要。經(jīng)皮PFO 封堵術(shù)作為PFO 有效治療手術(shù)，已經(jīng)成為一種常規(guī)手術(shù)。2021年中華醫(yī)學(xué)會(huì)更新發(fā)布了《PFO 預(yù)防腦栓塞事件復(fù)發(fā)的診療流程》，以規(guī)范PFO 封堵術(shù)的臨床應(yīng)用[29]。PFO 封堵器裝置不斷更新?lián)Q代，新型封堵器如能完成RLS 的封堵的同時(shí)兼顧安全、簡(jiǎn)便，則可以接受批準(zhǔn)使用該類裝置。目前仍缺少針對(duì)兒童、老年人卒中人群PFO 發(fā)生率和PFO 封堵情況的研究，需要開(kāi)展更多的研究來(lái)更好地了解可能影響PFO 患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的解剖學(xué)特征。就封堵PFO 而言，TEE引導(dǎo)的經(jīng)皮PFO 封堵術(shù)已日趨成熟。為避免插管全身麻醉帶來(lái)的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，Sun 等[30]的最新研究表明，經(jīng)鼻TEE 引導(dǎo)下行左心耳封堵術(shù)安全有效，那么TEE 是否也能應(yīng)用于PFO 封堵，讓人拭目以待。近年來(lái)，德國(guó)西門子公司推出了第一個(gè)實(shí)時(shí)3D-ICE導(dǎo)管（AcuNav-V），帶有矩陣換能器，可提供實(shí)時(shí)三維立體圖像[31]，3D-ICE 可能成為新的、更復(fù)雜的介入技術(shù)的首選成像模式。

總之，PFO 介入治療具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，有效緩解患者病癥，提高治療效果。但是，封堵術(shù)仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥，要想取得更好的封堵效果，需要不斷努力和探索。