梗阻性肥厚型心肌病治療的技術(shù)要點及研究進展

梁思穎 蒲朝霞

肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是由編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性突變并通過常染色體顯性遺傳模式導(dǎo)致的，或其他病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，以左心室壁受累最為常見[1]。HCM 全球發(fā)病率約0.2%～0.5%，估計患者總數(shù)近2 000 萬[2]。根據(jù)血流動力學(xué)特點，HCM分為梗阻性和非梗阻性兩類，靜息或激發(fā)狀態(tài)下左心室流出道和（或）心腔中部壓差峰值≥30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）即為梗阻性肥厚型心肌病（hypertrophic obstructive cardiomyopathy，oHCM），約占HCM 的70%[3]。減少死亡、改善心臟功能、緩解臨床癥狀及延緩疾病進展是HCM 的治療目標[4]。近年來，在HCM 的治療方面出現(xiàn)了許多突破性進展，基礎(chǔ)研究開始向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，多種創(chuàng)新術(shù)式的出現(xiàn)也為患者提供了更多治療選擇。而對于oHCM 患者，緩解左心室流出道梗阻仍是改善癥狀，降低死亡風(fēng)險的關(guān)鍵。本文針對oHCM 的藥物治療、手術(shù)與介入治療以及其他治療方面的技術(shù)要點及最新進展作一述評。

1 藥物治療

1.1 常規(guī)藥物治療 對于oHCM 患者，藥物治療的主要目的在于癥狀的改善與控制，首選藥物為無血管擴張作用的β 受體阻滯劑。指南推薦在無用藥禁忌證時，參考患者心率和血壓情況，從小劑量開始用藥，并逐步滴定至最大耐受劑量[4]。在TEMPO研究中發(fā)現(xiàn)，與使用安慰劑相比，美托洛爾在靜息狀態(tài)下、運動達峰值時以及運動后均能減輕oHCM患者的左心室流出道梗阻、緩解臨床癥狀并改善生活質(zhì)量，而最大運動耐量在治療過程中無明顯變化，峰值耗氧量及氨基末端腦鈉肽前體無明顯改善[5]，這可能與治療持續(xù)時間短以及美托洛爾無法改善心室重構(gòu)有關(guān)。

對于β 受體阻滯劑不耐受的患者，非二氫吡啶鈣拮抗劑如維拉帕米、地爾硫卓可作為有效的替代用藥。因維拉帕米降低左心室流出道壓差的作用較弱且具有血管擴張作用，靜息狀態(tài)下存在重度左心室流出道梗阻、低血壓以及合并晚期心力衰竭的HCM 患者應(yīng)慎用[6]。β 受體阻滯劑和維拉帕米的聯(lián)用可能導(dǎo)致心動過緩、低血壓等不良反應(yīng)，因此除合并高血壓的HCM 患者外，指南不推薦兩者的聯(lián)合使用[1]。

患者對上述至少一種藥物治療的反應(yīng)不佳時，可進一步選擇聯(lián)用丙吡胺。作為強效負性肌力藥物，丙吡胺能有效降低左心室流出道壓差并改善臨床癥狀，可作為延緩室間隔減容術(shù)時的過渡治療，但因其可增加房室結(jié)傳導(dǎo)，在心房顫動發(fā)作時可能增加心室率，故應(yīng)與β 受體阻滯劑或非二氫吡啶鈣拮抗劑聯(lián)用。對于規(guī)范藥物治療后仍有持續(xù)性呼吸困難、高容量負荷及高左心室充盈壓的患者，可考慮在密切監(jiān)測下應(yīng)用低劑量口服利尿劑。

1.2 新型靶向藥物治療 新型靶向藥物治療主要包括mavacamten 和aficamten，目前兩種藥物均已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的突破性療法認定。

mavacamten 又稱myoKardia，是一種小分子心肌肌球蛋白抑制劑，通過特異性抑制心肌肌鈣蛋白與肌球蛋白結(jié)合，阻止肌動蛋白-肌球蛋白橫橋形成，以減少心肌過度收縮、減輕左心室流出道梗阻，改善oHCM 患者的癥狀及預(yù)后[7]。在Ⅲ期EXPLORER-HCM 研究中，37%癥狀性oHCM 患者在接受mavacamten 治療30 周后達到了最大耗氧量（peak oxygen uptake，pVO2）增加≥1.5 mL·kg-1·min-1且紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級至少降低1 級，或pVO2增加≥3.0 mL·kg-1·min-1且NYHA 心功能分級未惡化的主要終點，顯著高于安慰劑組（17%，P＜0.01）[8]。此外，經(jīng)mavacamten 治療后，患者的運動后左心室流出道壓差顯著下降，運動耐量有所改善，且美國堪薩斯心肌病調(diào)查問卷（Kansas City cardiomyopathy 1uestionnaire，KCCQ）評分較治療前顯著提升。VALOR-HCM 研究則顯示，在接受為期16 周的mavacamten 治療后，僅18%的患者達到了接受室間隔減容術(shù)（septal reduction therapy，SRT）或仍符合SRT 指征的復(fù)合終點，而安慰劑組高達77%[9]。

與mavacamten 相似，Cytokinetics 公司研發(fā)的aficamten 也是一種新型選擇性小分子肌球蛋白抑制劑，其可減少每個心動周期中活化的肌動蛋白-肌球蛋白橫橋數(shù)量，實現(xiàn)抑制心肌病理性過度收縮的作用，且半衰期更短。Ⅱ期REDWOOD-HCM 研究顯示，aficamten 可降低癥狀性oHCM 患者的左心室流出道壓差并改善心力衰竭癥狀，且無患者發(fā)生治療相關(guān)的嚴重不良事件[10]。而正在進行的Ⅲ期SEQUOIA-HCM 研究也將擴大研究規(guī)模，進一步驗證aficamten 的安全性和有效性。

目前關(guān)于新型靶向藥物治療的研究仍在起步階段，研究規(guī)模與觀察時間有限，且尚無直接與其他治療方式進行比較的研究，治療的長期療效及安全性還有待進一步驗證。

2 外科手術(shù)

對于靜息或運動狀態(tài)下，左心室流出道壓差≥50 mmHg 的藥物難治性癥狀性oHCM 患者（NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級），指南推薦在有經(jīng)驗的中心進行室間隔部分心肌切除術(shù)以緩解左心室流出道梗阻。此外對于部分癥狀較輕的oHCM 患者（NYHA心功能分級Ⅱ級），也可考慮進行手術(shù)治療[1，4]。

Morrow 和Brokenbrough 于1961 年首次提出了室間隔心肌切除術(shù)（Morrow 手術(shù)）[11]，即在體外循環(huán)下經(jīng)主動脈切除部分肥厚的基底部室間隔，切除長度約2～3 cm，切除厚度約為室間隔厚度的50%[12]。然而該術(shù)式可能因室間隔中部心肌切除不完全而導(dǎo)致術(shù)后左心室流出道梗阻不能充分緩解。因此目前臨床更多采用改良擴大Morrow 手術(shù)，將切除范圍進一步擴大，以緩解發(fā)生于心室內(nèi)任意水平的梗阻、改善因收縮期二尖瓣前移（systolic anterior motion，SAM）導(dǎo)致的二尖瓣反流并對左心室產(chǎn)生輕度逆向重構(gòu)作用[11]。該手術(shù)死亡率低于1%，臨床成功率約90%～95%，術(shù)后流出道梗阻復(fù)發(fā)較少，患者長期生存率與同年齡段正常人群相似[13]。

近年來，隨著對oHCM 梗阻原因的深入理解，特別是在室間隔輕度肥厚的oHCM 患者中，二尖瓣瓣葉異常如瓣葉冗長，以及瓣下裝置異常如腱索或乳頭肌移位或異常插入與左心室流出道梗阻獨立相關(guān)[14]，外科手術(shù)對二尖瓣及其瓣下裝置的處理也更加積極[15]。除廣泛切除肥厚心肌外，外科手術(shù)還能同時進行乳頭肌重組、二尖瓣修復(fù)等治療[16]。此外，通過常規(guī)方式、腹腔鏡或機器人輔助腔鏡微創(chuàng)技術(shù)進行的經(jīng)二尖瓣左心室腔中部梗阻疏通術(shù)也尤其適用于需同步處理二尖瓣病變的oHCM 患者[17-18]，但其療效與安全性仍缺乏大規(guī)模臨床證據(jù)的支持。

3 介入治療

3.1 經(jīng)皮腔內(nèi)室間隔心肌消融術(shù)（percutaneous transluminal septal myocardial ablation，PTSMA） 對于不適合手術(shù)的藥物難治性癥狀性oHCM，PTSMA 仍是當(dāng)前主要的替代治療方式。PTSMA 經(jīng)導(dǎo)管向冠狀動脈左前降支分支或多個間隔支內(nèi)注入無水酒精，使冠狀動脈分布區(qū)內(nèi)的肥厚心肌梗死并吸收以達到室間隔減容的效果，從而減輕流出道梗阻、緩解癥狀并改善預(yù)后[19]。在有經(jīng)驗的介入中心，PTSMA 死亡率低于1%，患者中期生存率與外科手術(shù)相似。但與外科室間隔減容術(shù)相比，PTSMA 無需切開胸骨，患者圍術(shù)期疼痛較輕，術(shù)后恢復(fù)相對較快，對于虛弱或合并有其他疾病、外科手術(shù)高風(fēng)險的患者更為適用。

在PTSMA 術(shù)前，需通過冠狀動脈造影找到適于操作的冠狀動脈分支，然而在約15%的患者中可能無法找到合適的間隔支動脈[20]。另外，PTSMA 術(shù)后殘留梗阻需再次干預(yù)的概率高于外科手術(shù)，約7%～20%患者術(shù)后需要再次進行PTSMA 或外科室間隔心肌切除。尤其在靜息狀態(tài)下壓差≥100 mmHg或室間隔厚度≥30 mm 的患者中，PTSMA 治療效果并不理想。與術(shù)后室間隔瘢痕形成相關(guān)的遲發(fā)性室性心律失常尚未得到證實，但PTSMA 術(shù)后發(fā)生需要植入永久起搏器的傳導(dǎo)阻滯風(fēng)險高于外科手術(shù)[21]。因此，如患者存在猝死高風(fēng)險或室間隔瘢痕引起的室性心律失常，可考慮在術(shù)后預(yù)防性植入埋藏式自動復(fù)律除顫器。

3.2 經(jīng)皮心肌內(nèi)室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous intramyocardial septal radiofrequency ablation，PIMSRA） PIMSRA是近年出現(xiàn)的治療oHCM 的創(chuàng)新術(shù)式，具有微創(chuàng)及不受限于冠狀動脈解剖結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢。在經(jīng)胸超聲心動圖引導(dǎo)下，射頻針經(jīng)皮經(jīng)心尖入路插入室間隔，分別在前、后室間隔基底部、中部的多個位點上逐次進行消融。經(jīng)胸超聲心動圖能夠?qū)崟r定位射頻針位置及消融過程，當(dāng)出現(xiàn)異位心率、傳導(dǎo)異?；蛳谖恢镁嘈膬?nèi)膜＜3 mm 時可立即終止消融。研究表明，隨著術(shù)后消融區(qū)域內(nèi)心肌的壞死與吸收，室間隔逐漸變薄，左心室流出道壓差下降，流出道梗阻得到緩解，患者NYHA 心功能分級也有所改善[22]。因為消融區(qū)域與心內(nèi)膜間存在一定距離，與PTSMA 及外科手術(shù)相比，PIMSRA 可能對傳導(dǎo)系統(tǒng)的損傷更小[23]。在一項納入200 例藥物難治性oHCM 患者的研究中，PIMSRA 術(shù)后僅5.5%患者出現(xiàn)永久性右束支傳導(dǎo)阻滯、1%患者出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯，且未出現(xiàn)需要植入永久起搏器的患者[24]。另外，對于PTSMA 術(shù)后殘余左心室流出道梗阻的患者，PIMSRA 也可作為一種有效的治療方案以供選擇[25]。

目前，PIMSRA 仍處于起步階段，醫(yī)療中心在提高手術(shù)療效并減少并發(fā)癥的過程中存在明顯的學(xué)習(xí)曲線。對于心肌肥厚程度與位置不同的患者，制定合適的消融策略以在充分緩解流出道梗阻的同時減少室間隔穿孔、傳導(dǎo)阻滯等并發(fā)癥，這種決策目前仍在很大程度上依賴于術(shù)者的操作經(jīng)驗。未來仍需大樣本、多中心、隨機對照研究為PIMSRA 的治療方式、療效、并發(fā)癥及長期預(yù)后提供更多有力證據(jù)。

3.3 經(jīng)皮心內(nèi)膜室間隔射頻消融術(shù)（percutaneous endocardial septal radiofrequency ablation，PESA）PESA 與電生理操作類似，在心腔內(nèi)三維超聲引導(dǎo)下將梗阻區(qū)域與關(guān)鍵傳導(dǎo)束直接標繪于電生理三維標測圖上，同時經(jīng)逆行主動脈或間隔入路，在右心室或左心室的室間隔基底部心內(nèi)膜表面進行射頻消融。該技術(shù)首次應(yīng)用于19 例有癥狀且受限于冠狀動脈解剖而不能行PTSMA 的藥物難治性oHCM 患者[26]。術(shù)后患者靜息狀態(tài)下平均左心室流出道壓差降低了62%，運動耐量與臨床癥狀均有改善。然而約21%患者術(shù)后發(fā)生了需植入永久性起搏器的完全性房室傳導(dǎo)阻滯，1 例患者出現(xiàn)心臟壓塞。后續(xù)的一些小樣本研究顯示，與PTSMA 相比，PESA術(shù)后患者室間隔變薄的程度較小，這可能與術(shù)中傳至心內(nèi)膜下的射頻能量有限，以及消融后瘢痕的形成相關(guān)[27-28]。目前PESA 同樣因缺乏大規(guī)模長期隨訪研究證據(jù)，暫未在指南中形成具體的推薦類別和證據(jù)水平。

3.4 經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù) 對于不適合進行室間隔減容手術(shù)的部分oHCM 患者，經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)術(shù)（transcatheter mitral valve repair，TMVR）也可作為一種有效的治療選擇。在超聲心動圖引導(dǎo)下，經(jīng)室間隔入路，通過在二尖瓣上適當(dāng)?shù)奈恢梅胖肕itra-Clip 夾，以限制左心室流出道附近的二尖瓣前葉運動，從而減少SAM 導(dǎo)致的左心室流出道梗阻與二尖瓣反流。MitraClip 首次用于治療oHCM 是在1 例既往接受過外科心肌切除術(shù)并伴有殘留SAM 和二尖瓣反流的患者[29]。放置單個夾子后，二尖瓣反流與左心室流出道梗阻的程度顯著降低。在其他存在手術(shù)禁忌的病例系列研究中，患者術(shù)后SAM 與二尖瓣反流基本消失，左心室流出道平均壓差有顯著改善[30]。未來經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣裝置的發(fā)展有望為治療oHCM患者的二尖瓣病變提供更多選擇。

4 基因編輯與基因沉默

使用基因組編輯技術(shù)如CRISPR/Cas9 來糾正潛在的致病基因突變是HCM 治療研究的熱點方向之一。對于已知存在HCM 突變的家系，父母可在胚胎植入前進行遺傳學(xué)診斷和體外受精，并在體外受精時糾正基因突變，以確保移植胚胎沒有遺傳缺陷。目前在攜帶HCM 突變的人類胚胎中進行高保真基因修復(fù)已被證明可行[31]。而作為另一種基于基因的治療技術(shù)，等位基因特異性基因沉默則有望在未來應(yīng)用于單基因疾病的治療[32]。

5 總結(jié)

在oHCM 患者的治療中，解除左心室流出道梗阻是改善患者預(yù)后、延長患者預(yù)期壽命的重要因素。近年來在oHCM 治療研究方面取得的巨大進展，不僅為臨床指南的完善提供了更多有力證據(jù)，也為患者的個體化治療提供了更多選擇。盡管外科手術(shù)仍是oHCM 治療的金標準，但新型靶向藥物及介入技術(shù)的不斷更新也預(yù)示著oHCM 治療將向精準化與微創(chuàng)化快速發(fā)展，為患者提供更加安全有效的治療方案。