經(jīng)導(dǎo)管緣對(duì)緣修復(fù)治療房性功能性二尖瓣反流的進(jìn)展更新

金沁純 潘文志 周達(dá)新

二尖瓣反流是全球最常見(jiàn)的心臟瓣膜疾病之一，其中一般人群發(fā)病率可達(dá)2%，且隨著年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率顯著增高。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對(duì)緣修復(fù)術(shù)（transcatheter edge-to-edge mitral valve repair，TEER）目前被認(rèn)為是治療外科手術(shù)高危嚴(yán)重原發(fā)性二尖瓣反流患者的一種有效微創(chuàng)治療手段。部分早期臨床研究顯示，TEER 對(duì)功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，F(xiàn)MR）也有良好效果，但近期公布的針對(duì)MITRA-FR 及COAPT 兩項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)卻對(duì)TEER 在FMR 中的可行性得出了相互矛盾的結(jié)果[1]。除了評(píng)估藥物治療在FMR 患者中的作用，進(jìn)一步探索真正適合TEER 的FMR 人群特點(diǎn)是目前二尖瓣反流介入治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

2011 年，Gertz 等[2]在FMR 中首次提出了房性功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）的概念，即除了心室重構(gòu)、瓣下乳頭肌相對(duì)位置改變和左心室收縮功能受損相關(guān)繼發(fā)性二尖瓣反流外，慢性心房顫動(dòng)導(dǎo)致的左心房及二尖瓣環(huán)擴(kuò)張也會(huì)引起FMR。而后續(xù)在左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論有無(wú)心律失常，因左心室舒張功能不全引起的左心房壓力升高也可引起AFMR[3]。近期，二尖瓣瓣葉重構(gòu)不足、房性二尖瓣葉栓系、瓣環(huán)動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)減少等也被認(rèn)為是引起AFMR 的重要機(jī)制之一[4]。隨著全球老齡化的進(jìn)程，AFMR 的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。AFMR 患者作為FMR 中一種特殊且獨(dú)立的亞組人群愈來(lái)愈引起學(xué)界重視，而TEER 是否可作為嚴(yán)重AFMR 亞組人群的一種有效治療手段尚無(wú)定論。本文在既往綜述的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步詳細(xì)闡述AFMR 的流行病學(xué)現(xiàn)狀及預(yù)后，并根據(jù)最新臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，深入探討TEER 治療的安全性、有效性。

1 AFMR 的流行病學(xué)現(xiàn)狀及預(yù)后

雖然AFMR 已被廣泛認(rèn)為是不合并二尖瓣瓣葉結(jié)構(gòu)性病變及嚴(yán)重左心室重塑的繼發(fā)性二尖瓣反流，但目前學(xué)界尚未對(duì)AFMR 的評(píng)估參數(shù)作出精確定義。筆者對(duì)AFMR 的定義和發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了較為詳細(xì)的描述，并將FMR 分為4 類(lèi)[5]：（1）AFMR：二尖瓣反流患者，排除器質(zhì)性二尖瓣病變（脫垂、連枷、風(fēng)濕病變、缺血性病變等），LVEF≥50%且無(wú)左心室室壁收縮活動(dòng)異常，左心室舒張末內(nèi)徑＜55 mm，合并持續(xù)性心房顫動(dòng)或左心室舒張功能不全，其主要發(fā)病機(jī)制為心房顫動(dòng)或左心室舒張功能不全引起左心房擴(kuò)大牽拉后瓣引起的瓣環(huán)擴(kuò)張；（2）室性功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgita tion，VFMR）：竇性心律患者，LVEF＜50%，由心臟擴(kuò)大或者心室室壁活動(dòng)異常導(dǎo)致，主要機(jī)制為腱索牽拉栓系引起；（3）混合型FMR：為室性和房性FMR 共同引起，如左心室擴(kuò)大伴發(fā)心房顫動(dòng)；（4）其他：如二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象引起，心肌收縮力過(guò)強(qiáng)等引起。

既往西方研究報(bào)道，AFMR 患者占FMR 患者比例為2.8%～25%[5-10]，這可能與不同研究中對(duì)是否以基線心房顫動(dòng)為必需條件及對(duì)左心功能受限、二尖瓣反流程度評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)。Abe 等[11]在含有11 021 例樣本的單中心超聲數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)298 例左心室功能保留（LVEF≥50%）的心房顫動(dòng)患者，通過(guò)多參數(shù)二尖瓣反流等級(jí)評(píng)估，中度及以上AFMR發(fā)病率約為8.1%，其中持續(xù)性心房顫動(dòng)（＞10 年）人群中度以上AFMR 發(fā)病率高達(dá)28%。該研究的4年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合并中度及以上AFMR 患者發(fā)生主要不良心血管事件（心源性死亡、心力衰竭再入院）的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（47%比5%，P＜0.01），進(jìn)一步多因素回歸分析顯示，AFMR 是心房顫動(dòng)患者臨床不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（HR=4.0，95%CI：2.3～7.0）。2019 年，英國(guó)一項(xiàng)基于727 例樣本的社區(qū)人群篩查報(bào)道，嚴(yán)重二尖瓣反流人群中，單純AFMR（定義為FMR 合并顯著心房重構(gòu)但無(wú)心室改變）、VFMR、原發(fā)性二尖瓣反流患者分別占比27%、38%、32%，該研究5 年隨訪顯示AFMR 組心力衰竭發(fā)生率較VFMR 低[（59±4）%比（83±3）%]，但顯著高于原發(fā)性二尖瓣反流組（HR=1.36，95%CI：1.03～1.80）[12]。Mesi 等[13]基于285 例左心室功能保留的嚴(yán)重二尖瓣反流患者（39 例AFMR，244 例原發(fā)性二尖瓣反流）長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的多因素回歸分析顯示，AFMR 是左心室功能保留嚴(yán)重二尖瓣反流患者中期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=2.61，95%CI：1.17 ～5.83）。在中國(guó)，AFMR 的具體發(fā)病率尚無(wú)大樣本注冊(cè)研究支持。Cong 等[14]對(duì)168 例未見(jiàn)明顯左心室功能受損心房顫動(dòng)患者的三維超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示，中度及以上AFMR 占比達(dá)14.89%，但隨著全球人口老齡化社會(huì)進(jìn)程的加速，未來(lái)AFMR 的潛在人群可能出現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)。

目前，關(guān)于AFMR 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚無(wú)定論。2020 年日本心臟瓣膜疾病指南提出，標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭藥物仍然是癥狀性AFMR 治療的基石（推薦級(jí)別：Ⅰ類(lèi)，證據(jù)水平C），而心房顫動(dòng)射頻導(dǎo)管消融術(shù)恢復(fù)竇性心律及外科二尖瓣手術(shù)也可作為AFMR 治療的干預(yù)手段之一（推薦級(jí)別：Ⅱa 類(lèi)，證據(jù)水平C）[15]。但是，Cramariuc 等[16]在對(duì)505 例AFMR 患者的5 年長(zhǎng)期隨訪中報(bào)道，β 受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)藥物治療并未改善AFMR 患者的臨床預(yù)后。多因素回歸顯示，使用利尿劑甚至增加了AFMR 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)?！?020 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)瓣膜管理指南》指出，癥狀性AFMR 患者中，對(duì)于已接受針對(duì)心力衰竭、心房顫動(dòng)或其他合并癥的充分治療但仍存在嚴(yán)重心功能失代償癥狀（紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)）的患者，可考慮二尖瓣手術(shù)干預(yù)，但僅是Ⅱb 類(lèi)推薦，B 級(jí)證據(jù)[17]。而多項(xiàng)真實(shí)世界臨床研究也顯示，嚴(yán)重AFMR 患者接受外科手術(shù)比率顯著低于其他二尖瓣反流分型患者。因此。嚴(yán)重AFMR 患者的治療困境亟待解決。

2 TEER 在AFMR 中的應(yīng)用

TEER 目前已成為外科高危二尖瓣反流患者的可選治療手段，其主要器械包括以MitraClip 系列產(chǎn)品為代表的機(jī)械鎖定夾子，以PASCAL 為代表的自鎖定夾子及以ValveClamp 為代表的閉合環(huán)縮定夾子。隨著AFMR 群體受到的關(guān)注日益增多，全球多項(xiàng)研究探討了TEER 器械在AFMR 人群中的療效。

2.1 MitraClip 在AFMR 中的應(yīng)用 MitraClip 是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局首個(gè)被批準(zhǔn)用于FMR 的經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)器械。COAPT 研究作為首個(gè)證實(shí)MitraClip 在FMR 中可行性的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，其亞組分析發(fā)現(xiàn)基線合并心房顫動(dòng)的FMR患者在介入術(shù)后兩年主要終點(diǎn)事件（死亡/心力衰竭再入院率）高于竇性心律組（HR=1.32，95%CI：1.06～1.64）[18-19]。但是，對(duì)于心房顫動(dòng)患者，MitraClip組較標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組仍能明顯降低其主要終點(diǎn)發(fā)生率（HR=0.61，95%CI：0.46～0.82），且術(shù)后卒中事件發(fā)生率也低于單純藥物組（HR=0.18，95%CI：0.04～0.86）。

2022 年，Yoon 等[7]首次根據(jù)二尖瓣瓣葉結(jié)構(gòu)異常及心室擴(kuò)大將1 044 例嚴(yán)重二尖瓣反流患者分為退行性二尖瓣反流組、VFMR 及AFMR 3 組。3 組患者TEER 器械成功率（定義為出院時(shí)二尖瓣反流≤中度）相似（失敗率分別為2.6%、3.2%、5.2%，P＞0.05）。2 年隨訪結(jié)果顯示，AFMR 及VFMR 組患者全因死亡率及心力衰竭相關(guān)再入院率相似，但高于DMR（31.5%、42.3%、21.6%，P＜0.01）。Sodhi 等[8]基于EXPAND 研究中53 例AFMR 及360 例VFMR患者的隨訪分析也顯示，1 年隨訪期末，兩組患者殘余二尖瓣反流，心功能評(píng)級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分較基線均明顯下降，術(shù)后30d 及1 年隨訪時(shí)主要心血管不良事件、全因死亡率、心力衰竭再入院率也無(wú)組間差異。Tanaka 等[6]對(duì)415 例接受包括MitraClip、MitraClip NT、MitraClip NTR/XTR 及MitraClip G4 植入的FMR 患者單中心回顧性研究則發(fā)現(xiàn)，納入的118例AFMR 患者中94 例（79.7%）患者術(shù)后二尖瓣反流降至輕度以下，與VFMR 組（74.1%）相似。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，AFMR 患者使用新一代MtraClip G4、NTR/XTR 進(jìn)行TEER 手術(shù)成功率高于初代Mitra-Cli/MitraClip NT （94.7%比85.7%比68.4%，P＜0.01）。之后的超聲心動(dòng)圖隨訪證實(shí)，TEER 術(shù)后AFMR 患者的二尖瓣反流減少可持續(xù)至術(shù)后1 年，且其左心房體積指數(shù)在TEER 術(shù)后較基線也得到明顯且持久的改善。以上3 項(xiàng)研究顯示，TEER 對(duì)AFMR 短期及長(zhǎng)期效果與VFMR 相似。

然而，其他一些研究則有不同結(jié)論。Doldi 等[20]將EuroSMR 注冊(cè)隊(duì)列中接受MitraClip 治療的1 608 例FMR 患者，進(jìn)一步分為AFMR[HFpEF 患者（LVEF≥50%），無(wú)局部室壁運(yùn)動(dòng)異常、Carpentier Ⅰ型和左心房擴(kuò)張]、非AFMR（LVEF≥50%，非Carpentier Ⅰ型或存在無(wú)局部室壁運(yùn)動(dòng)異常）及VFMR（LVEF＜50%）3 組，AFMR 組患者TEER 器械成功率（定義為出院時(shí)二尖瓣反流中度及以下） 低于VFMR 組（87.2%比94%，P＜0.01）。該研究的中長(zhǎng)期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AFMR 組2 年生存率為70.4%，與VFMR、非AFMR 兩組相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Popolo 等[10]研究從1 153 例FMR 患者中篩選出87例符合AFMR 標(biāo)準(zhǔn)的患者，技術(shù)成功率為97%，但30 d 的器械成功率及手術(shù)成功率分別為83%和80%。在1 年余隨訪中，89%的患者保持二尖瓣反流中度及以下，手術(shù)結(jié)果看起來(lái)較VFMR 研究尚有差距。Simard 等[21]研究納入306 例行TEER 的二尖瓣反流患者，其中58 例為FMR 患者，與VFMR 相比，AFMR隊(duì)列實(shí)現(xiàn)二尖瓣反流降低≥3 級(jí)的可能性較?。?9%比54%，P＜0.05）。VFMR 和DMR 患者的平均左心房壓和峰值左心房V 波顯著降低，但AFMR 則未顯著降低（均P＞0.05）。

總結(jié)以上研究，各研究結(jié)果對(duì)于AFMR 的MitraClip 療效存在一定差異，這可能與不同研究對(duì)AFMR 定義略有差別、納入目標(biāo)人群左心房容積差異較大有關(guān)，也可能與采用器械不同（使用不同代的器械）及術(shù)者經(jīng)驗(yàn)不同有關(guān)。總體而言，AFMR 手術(shù)成功率及減少二尖瓣反流效果可能有低于VFMR趨勢(shì)，這也與筆者臨床經(jīng)驗(yàn)一致，但長(zhǎng)期隨訪還未發(fā)現(xiàn)與VFMR 在發(fā)生不良事件上的差異。Sugiura等[22]基于多中心注冊(cè)研究數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MR 患者的基線左心房容積越大，其TEER 術(shù)后更易復(fù)發(fā)二尖瓣反流而導(dǎo)致不良預(yù)后。Tanaka 等[6]研究發(fā)現(xiàn)，基線高左心房體積指數(shù)、低瓣葉/瓣環(huán)指數(shù)是AFMR 患者TEER 術(shù)后效果不佳（二尖瓣反流下降＜1 級(jí)）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素?？紤]到AFMR 的患者臨床上常以左心房重構(gòu)為主要特點(diǎn)，這些過(guò)度左心房擴(kuò)張可能使得AMFR 患者TEER 療效打折扣。

2.2 DragonFly 在AFMR 中的應(yīng)用 DragonFly 是中國(guó)首款自主研發(fā)的經(jīng)股靜脈穿房間隔進(jìn)行TEER的器械，目前已完成早期探索性臨床研究[23]。2022年，Liu 等[24]報(bào)道了首例接受Dragonfly 成功置入的AFMR 病例，該例患者術(shù)后1 個(gè)月隨訪時(shí)二尖瓣反流由重度降至輕度，未出現(xiàn)任何心血管相關(guān)不良事件。

2.3 ValveClamp 在AFMR 中的應(yīng)用 ValveClamp是葛均波院士團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)的二尖瓣創(chuàng)新型器械，是世界首例經(jīng)心尖二尖瓣夾合器。相較以往的MitraClip、Pascal 等器械，ValveClamp 有操作更簡(jiǎn)便、學(xué)習(xí)曲線更短、不依賴(lài)X 射線等優(yōu)點(diǎn)。在治療AFMR方面，相對(duì)于MitraClip，ValveClamp 可能由于夾合范圍更大，單個(gè)夾子即可能達(dá)到滿意效果，進(jìn)而可以明顯降低手術(shù)操作的難度和時(shí)間。此外，Sato 等[25]發(fā)現(xiàn)，二尖瓣對(duì)合緣增強(qiáng)指數(shù)是二尖瓣反流患者TEER 術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。ValveClamp 較其他器械具有更強(qiáng)的夾和能力，夾和量更大，因此，其在AFMR 上可能更有優(yōu)勢(shì)。2022 年，Li 等[26]發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于ValveClamp 在FMR 應(yīng)用的前瞻性臨床研究顯示，納入的5 例AFMR 患者均成功植入Valve-Clamp，且術(shù)后3 個(gè)月隨訪時(shí)，所有患者二尖瓣反流均降至輕度及以下，其左心房、左心室內(nèi)徑較基線均得到明顯改善。這項(xiàng)短期結(jié)果顯示了Valve-Clamp 對(duì)AFMR 人群有很好的治療效果及優(yōu)越的器械性能，入組患者長(zhǎng)期隨訪正在進(jìn)行中。未來(lái)，進(jìn)一步的長(zhǎng)期隨訪有望證實(shí)ValveClamp 在AFMR 中的有效性及安全性。

3 TEER 在AFMR 治療中的挑戰(zhàn)與未來(lái)

雖然愈來(lái)愈多的臨床研究支持TEER 可能作為AFMR 人群的一種有效微創(chuàng)治療手段，但是TEER在AFMR 的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

首先，在AFMR 患者中，二尖瓣反流、心房顫動(dòng)和LVEF 之間存在復(fù)雜的相互作用，既往文獻(xiàn)顯示射頻導(dǎo)管消融術(shù)通過(guò)治療心房顫動(dòng)，恢復(fù)心臟節(jié)律，可明顯減少二尖瓣反流改善心臟重構(gòu)[15]。因此，與TEER 相比，處理引起FMR 病因的射頻導(dǎo)管消融術(shù)是否是合并心房顫動(dòng)的AFMR 患者最佳治療手段，目前暫無(wú)依據(jù)。

第二，關(guān)于TEER 在AFMR 中應(yīng)用的臨床研究仍然較少，尚無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)明確AFMR 中TEER 真正獲益人群的解剖學(xué)、功能學(xué)指征及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，特別是解剖（超聲指標(biāo)）上哪些患者療效最佳，目前尚缺少相關(guān)研究。Tanaka 等[6]報(bào)道顯著擴(kuò)張的二尖瓣瓣環(huán)尺寸與AFMR 患者較低的器械成功率有關(guān)，未來(lái)進(jìn)一步基于大樣本臨床研究，借助計(jì)算機(jī)模型，嘗試探討是否存一個(gè)二尖瓣環(huán)直徑或瓣環(huán)面積與瓣葉面積之比的“截止點(diǎn)”來(lái)優(yōu)化AFMR 人群行TEER 的解剖標(biāo)準(zhǔn)也是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

第三，Rottlander 等[27]發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于對(duì)于AFMR患者使用Carillon 行二尖瓣間接環(huán)形成形術(shù)和Mitraclip 行TEER 之間的小規(guī)模頭對(duì)頭觀察性研究顯示，隨訪期間TEER 組較Carillon 組MRI 縮流頸寬度及反流程度改善更明顯，但在術(shù)后12 個(gè)月時(shí)，接受環(huán)形成形術(shù)的患者左心房體積持續(xù)縮小，而Mitraclip 組則無(wú)明顯改善?？紤]到AFMR 主要由多種病因相關(guān)左心房擴(kuò)大、瓣環(huán)擴(kuò)張導(dǎo)致，單純瓣葉夾合無(wú)法直接干預(yù)瓣環(huán)，因此其在AFMR 人群中的遠(yuǎn)期療效仍值得商榷。瓣環(huán)介入成形是否為AFMR 更好的方式有待驗(yàn)證。

第四，既往臨床研究顯示，術(shù)中導(dǎo)管測(cè)得的左心血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)可作為T(mén)EER 術(shù)后MR 患者臨床預(yù)后結(jié)局的重要決定因素[28-29]。然而，Simard 等[21]報(bào)道，TEER 術(shù)后二尖瓣反流量明顯下降的AFMR 患者，其左心房壓力及左心房壓力波峰V 波改善并不明顯。根據(jù)筆者經(jīng)驗(yàn)，AFMR 患者經(jīng)常需要多個(gè)夾子，容易導(dǎo)致瓣膜狹窄，且由于心房顫動(dòng)存在，術(shù)后左心房壓可能仍然較高。因此，有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否也可協(xié)助對(duì)行TEER 的AFMR 患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層及指導(dǎo)治療選擇，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

目前部分研究顯示，AFMR 成功率有低于VFMR 趨勢(shì)，但長(zhǎng)期隨訪仍與VFMR 預(yù)后相似，這可能是因?yàn)閂FMR 患者LVEF 較低，心功能本身較差，二尖瓣反流只是其致病因素之一。未來(lái)仍需要對(duì)比AFMR 成功和未成功患者在預(yù)后上的差異，特別是進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證TEER 對(duì)AFMR 的療效。

綜上所述，AFMR 現(xiàn)已成為功能性二尖瓣關(guān)閉不全中不可忽視的重要組成部分之一，但目前指南尚未對(duì)其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)及治療策略提出明確推薦?？紤]到AFMR 的發(fā)生、發(fā)展可獨(dú)立于左心室結(jié)構(gòu)、功能障礙，主要由心房顫動(dòng)、左心室功能保留心力衰竭誘導(dǎo)的左心房重塑、二尖瓣環(huán)繼發(fā)擴(kuò)張引起?；诖耍琓EER 有望為AFMR 患者提供一種安全、有效的微創(chuàng)治療手段，但仍需要進(jìn)一步行大樣本長(zhǎng)期隨訪研究證實(shí)。