莫達(dá)非尼對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者白天嗜睡及認(rèn)知功能改善的臨床研究

郭 斌 范 杰 王金鳳 惠培林 馬 薇 張尚麗 謝宇平

(甘肅省人民醫(yī)院睡眠醫(yī)學(xué)中心/甘肅省睡眠臨床醫(yī)學(xué)研究中心,蘭州,730000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrom,OSAHS)是臨床上常見的睡眠呼吸障礙類疾病,其臨床特征是睡眠中間歇性呼吸暫停及低通氣,導(dǎo)致間歇性大腦缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、交感神經(jīng)活動增加,進(jìn)而引起日間嗜睡和認(rèn)知功能損害,OSAHS引起的白天過度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness,EDS),更是學(xué)習(xí)和工作效率低下、造成交通和工作事故等問題的常見直接原因,嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量。單純持續(xù)氣道正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP)可改善夜間缺氧,但對日間嗜睡及認(rèn)知功能的改善療效欠佳。莫達(dá)非尼(modafinil)是一種覺醒促進(jìn)劑,被用于對發(fā)作性睡病、周期性睡眠增多的治療,同時,莫達(dá)非尼在臨床中也是一種認(rèn)知增強(qiáng)劑。然而莫達(dá)非尼對OSAHS引起的白天過度嗜睡及認(rèn)知功能障礙的臨床療效還需要更深入地研究。因此,本研究將探究莫達(dá)非尼聯(lián)合CAPA對OSAHS患者日間嗜睡及認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2022年12月甘肅省人民醫(yī)院就診并經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(Polysomnography,PSG)初次確診且未經(jīng)治療的重度OSAHS患者98例作為研究對象,隨機(jī)分為CPAP組(n=32)、莫達(dá)非尼組(n=33)、CPAP+莫達(dá)非尼組(n=33)。莫達(dá)非尼組3例患者因無法定期隨訪脫落;CPAP+莫達(dá)非尼組2例因患者無法定期隨訪脫落,實(shí)際入組93例患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會《阻塞性睡眠呼吸暫停診治指南》(2018年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)的OSAHS者;2)年齡40～65歲者;3)診斷為重度OSAHS[呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea Hypopnea Index,AHI)>30],包括新診斷且未使用任何治療措施的OSAHS者,OSAHS合并CPAP治療半年以上者,OSAHS合并外科手術(shù)后3個月者;4)對本研究知情同意并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)長期吸煙、飲酒史,長期和喝咖啡、濃茶影響睡眠者;2)有嚴(yán)重肺部疾病(如重度哮喘、支氣管擴(kuò)張、慢阻肺、重度肝損害、急性各種感染等影響PSG及常規(guī)檢查結(jié)果的疾病)者;3)嚴(yán)重冠脈疾病者、心臟或外周介入手術(shù)后者;4)其他類型的呼吸暫停(如中樞型、混合型等)者;5)長期服用鎮(zhèn)靜安眠類藥物者;6)認(rèn)知能力惡化癥狀者(簡明智力狀態(tài)量表評分低于27分);7)夜間癥狀較嚴(yán)重而無法堅(jiān)持完成PSG者;8)失眠者;9)未簽署知情同意書者。

1.4 治療方法 入組患者均應(yīng)用美國飛利浦偉康A(chǔ)lice 6型睡眠監(jiān)測儀接受整夜睡眠監(jiān)測,監(jiān)測時間不少于7 h,監(jiān)測室溫度20～23 ℃;受試者按平時作息時間進(jìn)入監(jiān)測室,且檢測當(dāng)天不喝酒、不吃安眠藥、不喝咖啡類飲料以及不食用對睡眠有影響的食物等,記錄睡眠相關(guān)指標(biāo)。白天嗜睡通過多次睡眠潛伏時間試驗(yàn)(Multiple Sleep Latency Test,MSLT)進(jìn)行客觀評估。

1.5 觀察指標(biāo) 1)認(rèn)知功能評定:由經(jīng)過培訓(xùn)的睡眠主診醫(yī)師在安靜的空間里進(jìn)行簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)評估,量表包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語言能力5個方面,總分為30分,得分≤26分提示存在認(rèn)知功能障礙。2)白天嗜睡的客觀評估:由我中心通過注冊多導(dǎo)睡眠技師(Registered Polysomnographic Technologist,RPSGT)的睡眠技師對入組患者通過多次小睡試驗(yàn)進(jìn)行白天嗜睡的評估。所有入組患者每周進(jìn)行1次隨訪,連續(xù)4周。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的一般資料比較 CPAP組、莫達(dá)非尼組、CPAP+莫達(dá)非尼組3組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者治療前PSG、MSLT及MMSE的評估 CPAP組、莫達(dá)非尼組、CPAP+莫達(dá)非尼組都為重度OSAHS患者,3組患者合并程度相近的白天嗜睡及輕度認(rèn)知障礙。3組的AHI、MSLT及MMSE比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前PSG、MSLT及MMSE評估

2.3 3組患者治療后白天嗜睡及認(rèn)知改善評估 治療1周后,白天嗜睡3組間兩兩比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),CPAP+莫達(dá)非尼組與CPAP組、CPAP+莫達(dá)非尼組與莫達(dá)非尼組比較認(rèn)知功能改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療2周后,CPAP+莫達(dá)非尼組與CPAP組、CPAP+莫達(dá)非尼組與莫達(dá)非尼組在白天嗜睡及認(rèn)知功能改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);治療3周后,白天嗜睡3組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),CPAP+莫達(dá)非尼組與莫達(dá)非尼比較認(rèn)知功能改善差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療4周后,CPAP+莫達(dá)非尼組與莫達(dá)非尼組、莫達(dá)非尼組與CPAP組白天嗜睡及認(rèn)知功能改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05);在隨訪周期內(nèi),隨著治療時間的延長,莫達(dá)非尼組、CPAP+莫達(dá)非尼組白天嗜睡及認(rèn)知功能改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05),CPAP+莫達(dá)非尼組與莫達(dá)非尼組、莫達(dá)非尼組與CPAP組白天嗜睡及認(rèn)知功能改善差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療后白天嗜睡及認(rèn)知改善評估

2.4 3組患者治療后白天嗜睡及認(rèn)知功能改變的變化 莫達(dá)非尼組隨治療時間延長MSLT變化未見明顯變化,CPAP組和CPAP+莫達(dá)非尼組隨治療時間延長MSLT都有變化,CPAP+莫達(dá)非尼組變化尤為突出,治療2周后CPAP組和莫達(dá)非尼組MSLT變化相一致。見圖1。而認(rèn)知功能的改善中,3組認(rèn)知功能隨治療時間的延長都有改善,CPAP+莫達(dá)非尼組改善最明顯,莫達(dá)非尼組最弱。在治療1周到2周,前期莫達(dá)非尼組認(rèn)知功能改善優(yōu)于CPAP組,后期CPAP組反而優(yōu)于莫達(dá)非尼組,2周后CPAP組始終優(yōu)于莫達(dá)非尼組。見圖2。

圖1 3組患者治療后MSLT的變化

圖2 3組患者治療后認(rèn)知量表的變化

3 討論

有研究報道成年人中有35%～60%經(jīng)歷不同程度的睡眠困擾,影響工作及生命質(zhì)量。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國睡眠呼吸障礙發(fā)生率達(dá)總?cè)丝诘?5.5%。OSAHS是患病率較高的睡眠呼吸障礙類疾病,其患病率約為17%～34%,主要表現(xiàn)為白天嗜睡、困倦、注意力不集中、記憶力下降、夜間睡眠打鼾、呼吸暫停、夜間憋醒、睡眠行為異常等癥狀。而且OSAHS患者因睡眠維持困難,進(jìn)而出現(xiàn)睡眠片段化,導(dǎo)致睡眠效率降低,引起患者EDS,而這不僅是造成OSAHS患者交通和工作事故、學(xué)習(xí)和工作效率低下等問題的主要原因之一,同時也影響著許多大腦和軀體疾病的發(fā)病率和死亡率[1-6]。

OSAHS作為臨床上常見的睡眠呼吸障礙類疾病,其臨床特征是睡眠中發(fā)作性呼吸暫停及低通氣,導(dǎo)致間歇性大腦缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、胸腹腔內(nèi)壓力波動和交感神經(jīng)活動性增加[7],進(jìn)而引起EDS和認(rèn)知功能損害。在美國,OSAHS在人群中的總體患病率輕度約10%,中度至重度為4%～6.5%,在老年人中,這一比例高達(dá)30%～80%[5]。有一項(xiàng)綜述報道,在30～70歲的人口中,有將近12%的中年女性患者和約30%的中年男性患者有OSAHS,其發(fā)病率隨著地域差異、人種的不同而不同,并且隨著人口逐漸的老齡化和肥胖程度的增加,其患病率有所增加[8],這與本研究中表2描述的男性患者遠(yuǎn)多于女性,肥胖體型患者為主相一致。OSAHS引起的EDS,更是學(xué)習(xí)和工作效率低下、造成交通和工作事故等問題的常見直接原因。更重要的是,PAN和KASTIN[9]認(rèn)為,OSAHS患者的睡眠片段化和(或)間歇性缺氧可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變,出現(xiàn)認(rèn)知功能受損[10]。在中年人群中,OSAHS通常與注意力、記憶力和執(zhí)行功能的輕度損害有關(guān)。在老年人群中,OSAHS與輕度認(rèn)知功能損害或阿爾茨海默病的發(fā)展有關(guān);而在所有年齡段中,OSAHS和神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物之間都存在一定的相關(guān)性。長期暴露于間歇性缺氧、白天過度嗜睡、睡眠片段化等的OSAHS患者導(dǎo)致認(rèn)知功能受損,常表現(xiàn)為記憶力減退、注意力下降、警覺及執(zhí)行能力減退以及運(yùn)動功能障礙等。SHARMA等[11]研究者在一項(xiàng)研究中納入208例老年患者,發(fā)現(xiàn)OSAHS指數(shù)的嚴(yán)重程度與腦脊液Aβ42的年變化率相關(guān),提示OSAHS可以促進(jìn)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展,認(rèn)知功能的損害加重人群老齡化和增加社會及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,臨床基礎(chǔ)研究者和臨床醫(yī)生重視OSAHS的認(rèn)知功能損害,在認(rèn)知功能障礙者中篩查OSAHS,探索藥物研究對癥治療以改善OSAHS相關(guān)的EDS和認(rèn)知功能,提高患者生命質(zhì)量,可作為當(dāng)代睡眠醫(yī)學(xué)的一項(xiàng)極其重要且具有光榮使命的任務(wù)。本研究選取莫達(dá)非尼觀察對OSAHS患者白天嗜睡及認(rèn)知功能改善的臨床研究,具有一定的臨床意義及社會價值。

20世紀(jì)80年代初法國里昂大學(xué)的Michel Jouvet教授在貓身上發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼的促清醒效應(yīng)[12]。莫達(dá)非尼是一種覺醒促進(jìn)劑,被用于對發(fā)作性睡病、周期性睡眠增多以及與OSAHS相關(guān)的白天過度嗜睡等治療。同時莫達(dá)非尼也在適應(yīng)證外被逐漸廣泛使用,這其中在臨床作為一種認(rèn)知增強(qiáng)劑。雖然目前莫達(dá)非尼的作用機(jī)制尚不明確,但此物質(zhì)似乎是一種選擇性的、相對較弱、非典型的多巴胺再攝取抑制劑。然而這可能并不是其唯一的作用機(jī)制。近30年來,莫達(dá)非尼已成功用于嗜睡癥的治療,從而大大改善了患者看書、學(xué)習(xí)、寫作等高級認(rèn)知活動。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療OSAHS的方法包括CPAP、外科手術(shù)、危險因素控制、佩戴口腔矯治器等方法。上述治療方法均可改善夜間缺氧,但對日間嗜睡及認(rèn)知功能的改善療效并不理想。同樣在本試驗(yàn)研究中也發(fā)現(xiàn)單純CPAP治療對患者EDS及認(rèn)知功能改善并不理想,而莫達(dá)非尼聯(lián)合CPAP治療可明顯改善重度OSAHS患者EDS及認(rèn)知功能。慢性間歇性缺氧(Chronic Intermittent Hypoxia,CIH)作為OSAHS特征性改變,表現(xiàn)為睡眠期間反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞,導(dǎo)致上呼吸道氣流停止或明顯受限,常伴有血氧飽和度下降和睡眠覺醒[13],還可影響全身多個臟器系統(tǒng)的病理改變,患者可不同程度地出現(xiàn)心血管疾病、內(nèi)分泌紊亂及神經(jīng)認(rèn)知損傷等。

近年來關(guān)于OSAHS與神經(jīng)認(rèn)知傷關(guān)系的研究較多,其可能的機(jī)制包括氧化應(yīng)激致炎癥反應(yīng)、睡眠微結(jié)構(gòu)紊亂、血腦屏障的適應(yīng)性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)改變以及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(Default Mode Network,DMN)功能連通性降低等[14-16]。有證據(jù)表明,OSAHS患者有廣泛的認(rèn)知功能障礙,包括注意力、情景記憶和執(zhí)行功能方面,這可能是由于睡眠期間供氧的中斷和血?dú)猱惓Ｔ斐傻哪X損傷[17-19]。神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制尚不是很清楚,OSAHS反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致睡眠碎片化和間歇性夜間低氧血癥,這可能會導(dǎo)致與認(rèn)知功能相關(guān)的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性和功能連接的異常[20-23]。這些均說明了CIH在大腦DMN功能連接性降低的機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。睡眠微結(jié)構(gòu)包括睡眠覺醒和循環(huán)交替模式(Cyclic Alternating Pattern,CAP),OSAHS患者常表現(xiàn)為睡眠覺醒,而覺醒不穩(wěn)定是由于腦電圖中循環(huán)交替模式的改變引起的[14],頻繁的睡眠覺醒會中斷睡眠連續(xù)性,最終導(dǎo)致睡眠障礙。但是當(dāng)在較重的OSAHS中,睡眠穩(wěn)定機(jī)制可能會發(fā)生失代償,導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,睡眠電路被破壞。另外OSAHS患者的睡眠微結(jié)構(gòu)的改變與其白天嗜睡及認(rèn)知障礙的臨床特征是相關(guān)的,CAP和覺醒參數(shù)隨著OSAHS的嚴(yán)重程度逐漸增加[14,24],而且通過CPAP治療后可以改善DMN功能連通性降低,從而提高OSAHS患者的神經(jīng)認(rèn)知功能。海馬在空間學(xué)習(xí)及記憶中起到關(guān)鍵作用,有研究表明OSAHS患者海馬參與記憶加工的區(qū)域中,存在皮質(zhì)變薄和髓鞘丟失,而且海馬區(qū)萎縮及脫髓鞘會隨OSAHS的嚴(yán)重程度而增加,這提示OSAHS患者的認(rèn)知功能受損,可能與海馬區(qū)功能連接性降低有關(guān)[25]。在OSAHS導(dǎo)致神經(jīng)認(rèn)知損傷中,氧化應(yīng)激引起的炎癥反應(yīng)貫穿整個進(jìn)展過程[26],大腦本身是一個耗氧器官,海馬神經(jīng)元對氧化應(yīng)激反應(yīng)更敏感,所以當(dāng)OSAHS患者反復(fù)出現(xiàn)缺氧復(fù)氧,機(jī)體可產(chǎn)生大量活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),ROS可激活多個途徑誘導(dǎo)神經(jīng)元功能障礙,包括線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激及神經(jīng)元活動的干擾,使海馬神經(jīng)元氧化/抗氧化失衡,出現(xiàn)異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),最終導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)及記憶能力下降[27]。研究發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可通過多層機(jī)制作用于腦內(nèi)多個靶點(diǎn),如腎上腺α1受體、部分多巴胺受體和載體、氨基丁酸(Aminobutyric Acid,GABA)釋放及神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞的間隙連接點(diǎn),尤其通過腦內(nèi)去抑制機(jī)制誘導(dǎo)安靜性清醒,避免了中樞興奮藥過度行為興奮、耐藥和成癮等弊端,因此從莫達(dá)非尼作用靶點(diǎn)間接反映了其可改善OSAHS患者認(rèn)知功能。

CPAP治療是OSAHS患者常用的一種治療方式,但是CPAP的治療是否可以改善相關(guān)認(rèn)知損傷或是否延緩OSAHS所致的認(rèn)知障礙進(jìn)展目前說法不一。最近一項(xiàng)研究指出CPAP治療對于OSAHS患者注意力改善及警覺性提高有幫助,但對于其他領(lǐng)域的缺陷改善不佳[5]。也有研究表明長期的CPAP治療在改善總認(rèn)知功能障礙和部分認(rèn)知功能障礙亞區(qū)的同時,也可有效地治療白天嗜睡,但是僅6個月的CPAP治療不能顯著改善記憶損傷[28]。因?yàn)楹芏嘌芯咳狈﹂L期(1年以上)CPAP治療,不能明確長期CPAP治療對神經(jīng)認(rèn)知功能的影響,但是所有的研究均指向CPAP治療對OSAHS神經(jīng)認(rèn)知功能的改善是有幫助的。堅(jiān)持CPAP治療并且提高患者的依從性可能會延緩OSAHS患者認(rèn)知能力下降的速度,從而降低癡呆癥的風(fēng)險[29]。與上述研究比較,本研究發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼聯(lián)合CPAP治療能在短期內(nèi)改善重度OSAHS患者的EDS及認(rèn)知功能,其具有重大的臨床意義及潛在的社會價值。

然而本研究仍存在一定局限性:一是本研究樣本量少,臨床觀察時間短;二是本研究未收集患者的飲食習(xí)慣、用藥情況、生活方式等數(shù)據(jù)資料,而且未進(jìn)行焦慮、抑郁等情緒評估,這些多種混雜因素可能對研究結(jié)果造成一定影響;三是單一使用MMSE評價認(rèn)知功能,且未采用MRI等影像學(xué)客觀評估手段,可能存在測量誤差。

綜上所述,莫達(dá)非尼可改善重度OSAHS患者的白天嗜睡及認(rèn)知功能,聯(lián)用CPAP治療可縮短治療時間。對重度OSAHS患者白天嗜睡及認(rèn)知功能的治療提出了一種新的治療方案,具有一定的臨床價值及社會效益。

利益沖突聲明:無。