眼內(nèi)淋巴瘤患者化學藥物治療后的眼底變化

李 瑩，張鴻瑫

淋巴瘤是淋巴組織的惡性腫瘤，以眼部及腦部原發(fā)的伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)和全身惡性淋巴瘤多見。原發(fā)眼內(nèi)淋巴瘤(primary retinal lymphoma, PIOL)是原發(fā)中樞淋巴瘤(primary central nerve system lymphoma, PCNSL)的亞型,又稱原發(fā)性玻璃體視網(wǎng)膜淋巴瘤(primary vitreous retinal lymphoma, PVRL)[1]；轉(zhuǎn)移性眼內(nèi)淋巴瘤也稱轉(zhuǎn)移性視網(wǎng)膜淋巴瘤(systemic metastatic retinal lymphoma, SMRL),主要通過血液播散至眼內(nèi)。PIOL因其自主癥狀多不明顯,多在眼底檢查時發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜或脈絡膜病灶，所以其早期發(fā)現(xiàn)和診斷，主要基于完善的眼底檢查。PVRL及SMRL的治療目的是清除眼內(nèi)病灶，減少或延緩PCNSL的發(fā)生和(或)復發(fā)，治療以眼局部或全身化學藥物治療(簡稱化療)聯(lián)合放射治療(放療)為主，目前臨床尚無統(tǒng)一的治療指南[2,3]。眼局部化療的優(yōu)勢是可使藥物在眼內(nèi)達到有效治療濃度，減少用藥頻率和劑量，減輕或避免全身用藥帶來的不良反應。眼部的放化療并發(fā)癥包括放射性視網(wǎng)膜病變、玻璃體出血、干眼、結(jié)膜炎、新生血管性青光眼、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障等[4,5]。本文旨在探討眼內(nèi)淋巴瘤患者化療后的眼底變化。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2015-01至2021-12就診于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心眼科，明確診斷為眼內(nèi)淋巴瘤的患者。診斷標準：光鏡下根據(jù)淋巴瘤病理學明確診斷為眼內(nèi)淋巴瘤，經(jīng)腫瘤組織病理學分型。納入標準：給予眼部或全身聯(lián)合化療；化療后眼底有明顯視神經(jīng)、視網(wǎng)膜改變。排除標準：合并其他全身疾病，或為其他疾病引起的眼部病變患者。共11例(15只眼)，患者發(fā)病年齡47～67歲，平均(55.9±10.3)歲，所有患者確診后經(jīng)單純眼部化療或聯(lián)合全身化療后發(fā)生眼底改變。

1.2 方法 所有患者均進行了系統(tǒng)的全身及眼部病史采集、全身檢查、眼科?？茩z查及病理檢查分型。確診淋巴瘤并確定病理分型，給予眼部單純或眼部聯(lián)合全身化療，觀察患者化療后1、3、6、12、24個月眼底變化。隨訪截止時間為2022-05。

2 結(jié) 果

2.1 腦部淋巴瘤合并眼內(nèi)淋巴瘤 只有1例，男，47歲。腦淋巴瘤化療+干細胞移植治療2個月后左眼確診眼內(nèi)淋巴瘤，病理診斷大B細胞淋巴瘤，眼底表現(xiàn)：眼底視神經(jīng)高度水腫，表面毛細血管擴張出血，視網(wǎng)膜動脈變細大多呈白線狀改變，靜脈紆曲擴張，血管旁散在斑片狀淺層出血，視網(wǎng)膜整體水腫，視網(wǎng)膜下斑片狀黃白病灶，視網(wǎng)膜層間滲出可見，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜水腫。給予眼部全身化療3個月后左眼眼底表現(xiàn)：視盤水腫高度減低，表面毛細血管擴張出血增多；視網(wǎng)膜動脈血全部白線狀改變，靜脈紆曲擴張減輕，網(wǎng)膜整體水腫恢復，滲出明顯減少，但可見斑片狀灰白病灶，黃斑區(qū)水腫減輕。6個月后眼底表現(xiàn)：視盤色白，視神經(jīng)萎縮明顯，視網(wǎng)膜動脈白線狀改變，視網(wǎng)膜靜脈變細，多處二級分支以下血管閉塞，視網(wǎng)膜見密集斑片狀萎縮斑，累及黃斑區(qū)，脈絡膜血管裸露(圖1)。

圖1 腦部淋巴瘤合并眼內(nèi)淋巴瘤化療前及化療后3、6個月后眼底表現(xiàn)

2.2 全身多發(fā)淋巴瘤合并眼內(nèi)淋巴瘤 共7例，5例為大B細胞淋巴瘤，2例為NK細胞淋巴瘤，給予眼內(nèi)局部聯(lián)合全身化療，3個月后5例出現(xiàn)單眼視網(wǎng)膜血管閉塞，4例伴雙眼視神經(jīng)水腫。1例單眼視網(wǎng)膜水腫視網(wǎng)膜動脈栓塞黃斑區(qū)出血。

病例1，女，55歲，全身多發(fā)淋巴瘤，同時確診左眼眼內(nèi)淋巴瘤，病理分型為NK細胞型，給予眼部聯(lián)合全身化療。3個月后眼底表現(xiàn)：單眼視盤水腫、視網(wǎng)膜下出血。眼底圖左眼視盤潮紅水腫，表面血管擴張，多處梭形出血，視網(wǎng)膜靜脈血管明顯紆曲擴張，多處靜脈旁小片梭性出血可見，顳側(cè)血管弓內(nèi)網(wǎng)膜整體隆起，視網(wǎng)膜下深層出血可見，表面視網(wǎng)膜血管走行可見，周圍多處斑點狀滲出可見，余象限視網(wǎng)膜未見明顯異常(圖2)。

圖2 全身多發(fā)淋巴瘤合并單眼眼內(nèi)淋巴瘤NK細胞瘤化療后3個月眼底

病例2，男，53歲，全身多發(fā)淋巴瘤同步確診雙眼眼內(nèi)淋巴瘤，病理分型大B細胞型，干細胞移植聯(lián)合全身化療。術(shù)后3個月眼底表現(xiàn)：左眼視盤潮紅，中度水腫，表面整體白色棉絨斑遮蔽，周圍出現(xiàn)毛細血管梭性出血，視盤周圍乳斑水腫，1PD內(nèi)網(wǎng)膜輕度水腫，視網(wǎng)膜血管走行正常，視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)未見明顯異常。右眼視盤輕度潮紅，邊界欠清，余未見明顯異常(圖3)。

圖3 全身多發(fā)淋巴瘤合并雙眼大B細胞瘤干細胞移植聯(lián)合全身化療后3個月眼底

視盤水腫，表面血管旁出血可見，視網(wǎng)膜動脈細，靜脈走行迂曲，輕度擴張，視盤顳側(cè)至血管弓內(nèi)大片視網(wǎng)膜下出血積存，視網(wǎng)膜表面淺層毛細血管小片出血，病灶界清顳側(cè)邊緣見少量點狀滲出，后極部視網(wǎng)膜一級靜脈管壁多處可見梭性出血，中周部視網(wǎng)膜未見明顯異常。

右眼視盤鼻側(cè)輕度水腫邊緣乳斑束水腫，界欠清，視網(wǎng)膜血管未見明顯異常，視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)未見明顯異常。左眼視盤潮紅水腫，360度星形棉絨斑及梭形出血，后極部視網(wǎng)膜動脈節(jié)段變細，靜脈走行可，余視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)未見明顯異常。

2.3 霍奇金淋巴瘤 共2例，全身化療3個月后出現(xiàn)單眼視盤水腫。病例1，女，59歲。霍奇金淋巴瘤同步確診右眼眼內(nèi)淋巴瘤，全身化療后3個月眼底表現(xiàn)：右眼視盤潮紅中度水腫，視盤周圍乳斑束水腫，1視盤直徑內(nèi)視網(wǎng)膜輕度水腫，視網(wǎng)膜血管走行正常，視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)未見明顯異常。左眼未見明顯異常(圖4)。

圖4 霍奇金淋巴瘤化療后3個月眼底

右眼視盤潮紅水腫，周圍乳斑束水腫，視網(wǎng)膜血管走行比例正常，視網(wǎng)膜及黃斑區(qū)未見明顯異常。左眼未見明顯異常。

2.4 B淋巴母細胞性白血病 1例全身化療2個月后出現(xiàn)雙眼視盤水腫。

3 討 論

我國淋巴瘤最常見為彌漫性大B細胞淋巴瘤，約占66.31%，其次為T細胞及NK細胞淋巴瘤(21.38%)，霍奇金淋巴瘤(8.54%)[6.7]。眼內(nèi)淋巴瘤發(fā)病率有所升高，眼內(nèi)淋巴瘤極少部分為原發(fā)性眼內(nèi)淋巴瘤，通常所述眼內(nèi)淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(NHL-CNS)。眼內(nèi)淋巴瘤多起源于腦、脊髓和腦膜等，后期80%為雙眼發(fā)病。眼內(nèi)淋巴瘤的臨床特征屬于非特異性的，大多數(shù)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。眼部主要癥狀可表現(xiàn)為視力下降、視物模糊、“飛蚊癥”、眼痛畏光等；也可表現(xiàn)為前后節(jié)或全葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、視神經(jīng)炎等[8]。無醫(yī)療干預情況下眼內(nèi)淋巴瘤的病情進展迅速，特有的病變特征為視網(wǎng)膜多發(fā)黃白色病灶，邊界清晰，玻璃體大量存積腫瘤細胞，視神經(jīng)受累，視網(wǎng)膜血管炎性表現(xiàn)。確診淋巴瘤的最終依據(jù)為腰穿腦脊液，玻璃體腔穿刺取細胞學標本，惡性細胞呈多形性改變。有研究報道，超過50%的眼部首診病例同時或隨后發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，無醫(yī)療干預情況下，NHL-CNS眼部癥狀出現(xiàn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)平均需29個月[9，10]。20～36個月出現(xiàn)眼外播散，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯后不予治療存活時間僅限數(shù)周。雖然致死性強，但此病發(fā)病初期對激素治療敏感，化療、放療有效率很高。

淋巴瘤治療包括單獨放療或聯(lián)合放療、局部或全身化療以及自體造血干細胞移植療法等。但因放療及化療的不良反應較大，越來越多的腫瘤科醫(yī)師正努力減少用藥的種類及劑量[11]。對于眼內(nèi)淋巴瘤現(xiàn)報道多給予單純眼部或全身同步化療，部分患者療效基本等同聯(lián)合放療化療[12]。國際報道多建議眼局部化療仍應作為首選療法，可局部注射甲氨蝶呤和利妥昔單抗，全身相關病變者應進行全身系統(tǒng)性治療。2015 英國神經(jīng)腫瘤學會關于采用眼內(nèi)局部治療的有效性以及局部化療的禁忌證做出了進一步的補充說明[13]。長期隨訪研究結(jié)果表明，雖然系統(tǒng)性的化療能延緩病情的發(fā)展，但是并不能阻止[14]。化療藥物主要不良反應有腎小管的損傷，可造成急性腎衰竭，可同時口服葉酸避免藥物的相互作用，其次可使機體出現(xiàn)發(fā)熱、貧血、血小板減少及敗血癥等，化療后患者的5 年生存率可達55.8%[15]。

本組11例(15眼)確診眼內(nèi)淋巴瘤并經(jīng)眼部及全身化療，由于發(fā)病早期確診并行全身聯(lián)合眼內(nèi)化療。術(shù)后1、3、6、12個月定期觀察，眼底未見淋巴瘤復發(fā)性改變，腰穿腦脊液檢查及玻璃體腔取樣病理確診未見患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，玻璃體未見腫瘤細胞。本組病例眼內(nèi)淋巴瘤中，彌漫型大B淋巴瘤6例，NK細胞型淋巴瘤2例，非霍奇金淋巴瘤2例，血液B細胞淋巴瘤1例?；熀笞疃嘁姷难鄣赘淖?yōu)橐暽窠?jīng)為水腫、出血、萎縮。治療早期80%于化療術(shù)后 1～3個月出現(xiàn)視神經(jīng)水腫。化療后1～3個月出現(xiàn)后極部及黃斑區(qū)出現(xiàn)的占40%。本組2例(3眼)出現(xiàn)此項改變。本研究顯示，化療后眼內(nèi)淋巴瘤患者眼底腫瘤呈穩(wěn)定狀態(tài)，全身淋巴瘤病情增長呈緩慢或抑制狀態(tài)，患者生存率和生活質(zhì)量提高。但化療后眼內(nèi)視神經(jīng)水腫、視網(wǎng)膜血管閉塞、視網(wǎng)膜黃斑區(qū)出血的情況也隨之發(fā)生，提示我們對眼內(nèi)淋巴瘤眼部及全身化療的同時一定要高度重視眼內(nèi)視神經(jīng)、視網(wǎng)膜缺血萎縮性改變的治療與維護，進一步增強治療過程中對視神經(jīng)及視網(wǎng)膜血管的保護性治療。