5-α還原酶抑制劑聯(lián)合治療良性前列腺增生的研究進(jìn)展

逄璦博，張春燕，凌存保，吳洋洋，黃 薇 綜述 田亞平 審校

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)的最常見(jiàn)原因[1]，其中70%以上的患者接受藥物治療。目前，α腎上腺素能受體拮抗劑(α-adrenergic receptor blockaders, α-ARB)與5-α還原酶抑制劑(5α-reductase inhibitors，5-ARI)是治療BPH的一線藥物[2,3]。但單藥治療往往難以取得滿意的療效，且5-ARI治療也會(huì)引起一系列不良反應(yīng)，包括性欲下降、男性乳房發(fā)育和勃起功能障礙[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可補(bǔ)充彼此的藥理作用，不但療效滿意還能抑制疾病進(jìn)展及提高患者治療依從性[5]。本文對(duì)5-ARI與磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I)、α-ARB、抗膽堿能藥物、植物類藥物及手術(shù)等方法的聯(lián)合治療進(jìn)行綜述，旨在為治療良性前列腺增生提供借鑒。

1 與藥物治療聯(lián)合

1.1 聯(lián)合α-ARB治療BPH α-ARB起效快，而5-ARI可減少BPH進(jìn)展，因此將兩種藥物聯(lián)合治療可使患者得到長(zhǎng)期有效的臨床效益。有研究顯示，使用α-ARB或5-ARI單獨(dú)治療只能將臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別降低39%、34%，而聯(lián)合治療則可將臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低66%[6]。但兩種藥物聯(lián)合治療一段時(shí)間有效后，也可適當(dāng)停止使用α-ARB。有學(xué)者對(duì)西洛多辛和度他雄胺聯(lián)合治療12個(gè)月后BPH患者進(jìn)行隨訪，隨機(jī)分為繼續(xù)聯(lián)合治療組和度他雄胺單藥治療組，并繼續(xù)治療12個(gè)月，結(jié)果顯示兩組患者主觀臨床癥狀及膀胱出口梗阻指數(shù)均無(wú)明顯差異，表明聯(lián)合治療后停止使用α-ARB是合理的。但體重指數(shù)較高的患者停用西洛多辛12個(gè)月后膀胱的儲(chǔ)尿功能及LUTS出現(xiàn)明顯惡化，所以對(duì)于體重指數(shù)較高的BPH患者停藥時(shí)必須謹(jǐn)慎[6]。而安全性方面，聯(lián)合療法與單一藥物治療BPH的安全性相似，并不會(huì)增加不良反應(yīng)，同時(shí)可增加患者的依從性[7]。

盡管多項(xiàng)研究表明，該一線藥物聯(lián)合治療比單一治療緩解癥狀明顯和持久，但也有關(guān)于疾病進(jìn)展的變化性對(duì)治療反應(yīng)、癥狀惡化或其他方面的影響的相關(guān)報(bào)道[8-10]。Roehrborn等[8]對(duì)采用前列腺尿道提升術(shù)、多沙唑嗪聯(lián)合非那雄胺治療后的BPH患者，進(jìn)行性健康的長(zhǎng)期調(diào)查發(fā)現(xiàn)，前列腺尿道提升術(shù)可顯著改善勃起功能、射精功能和性滿意度，而聯(lián)合藥物治療無(wú)法改善BPH患者的性健康。

此外，由于α-ARB和5α-還原酶抑制劑均是口服聯(lián)合治療，其生物利用率較低，因此有研究采用經(jīng)皮滲透和高效靶向給藥的聯(lián)合用藥方法。Ciríaco等[9]則探討坦索羅辛/度他雄胺聯(lián)合經(jīng)皮給藥的治療方法，并研究了一種藥物聯(lián)合的微乳液，體外釋放可持續(xù)6 h，可顯著減小前列腺的體積，因此經(jīng)皮制劑治療前列腺增生可能成為一種替代傳統(tǒng)治療的方法。

1.2 聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑治療BPH 有研究顯示，非那雄胺治療后的BPH中會(huì)有大量的CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)并加速前列腺上皮細(xì)胞的增殖，但PDE5I可通過(guò)激活cGMP/PKG信號(hào)通路調(diào)節(jié)前列腺、尿道和膀胱平滑肌纖維的張力及炎性反應(yīng)，并抑制BPH上皮細(xì)胞的增殖[11]。因此，有學(xué)者對(duì)度他雄胺聯(lián)合他達(dá)拉非治療BPH的療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示該聯(lián)合治療可顯著改善國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate symptom score，IPSS)、生活質(zhì)量評(píng)分及前列腺體積，且前列腺體積的減小與癥狀的減輕具有相關(guān)性[12]。

Watanabe等[13]探討了BPH患者從α1受體阻滯劑和度他雄胺聯(lián)合治療后轉(zhuǎn)換使用他達(dá)拉非和度他雄胺聯(lián)合治療對(duì)性功能方面的影響，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)換聯(lián)合治療3個(gè)月后，國(guó)際勃起功能指數(shù)、勃起硬度評(píng)分、IPSS、生活質(zhì)量評(píng)估均得到顯著改善，但膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀評(píng)分并無(wú)顯著的改善，表明該聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)換，不僅可顯著改善性功能，也可明顯改善患者LUTS。

1.3 聯(lián)合抗膽堿能藥物治療BPH 抗膽堿能藥物通過(guò)阻斷平滑肌細(xì)胞上的膽堿能受體發(fā)揮作用，可減少刺激性尿失禁[14]。Kosilov 等[15]評(píng)估了度他雄胺和索利那新對(duì)嚴(yán)重BPH患者LUTS和性功能的影響，結(jié)果顯示，與對(duì)照組(度他雄胺)比較，度他雄胺和索利那新聯(lián)合治療可明顯緩解尿路梗阻、膀胱過(guò)度活躍癥等癥狀，同時(shí)對(duì)男性勃起功能均無(wú)明顯影響，但兩組的射精功能下降。

此外，也有研究探討了三種藥物(度他雄胺、他達(dá)拉非和索利那新)聯(lián)合治療BPH的療效和安全性，結(jié)果顯示同時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的藥物治療6～8周后梗阻癥狀逐漸減輕，膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀明顯減輕，且性功能無(wú)明顯改變。而同時(shí)增加藥物的劑量可在4周內(nèi)顯著減輕膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀，并在12周內(nèi)減輕梗阻癥狀，同時(shí)不會(huì)增加不良反應(yīng)，但患者性功能評(píng)分升高，而藥物減量則無(wú)法顯著改善下尿路功能。因此，標(biāo)準(zhǔn)劑量的度他雄胺、他達(dá)拉非和索利那新聯(lián)合治療是安全有效的，可減輕BPH患者膀胱過(guò)度活動(dòng)癥狀及下尿路梗阻，并維持性功能[16]。也有研究探討了度他雄胺聯(lián)合達(dá)非那新、坦索羅辛治療BPH的效果，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比(坦索羅辛、度他雄胺聯(lián)合治療)，治療組膀胱癥狀評(píng)分、IPSS、生活治療指數(shù)、平均排尿量、殘余尿量等均得到顯著提高，表明該三種藥物聯(lián)合治療也可顯著提高BPH患者的療效，但聯(lián)合治療組有2例與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生，對(duì)照組無(wú)不良事件發(fā)生[17]。

1.4 聯(lián)合其他藥物治療BPH 前列腺體積與慢性炎癥相關(guān)，但使用α-ARB并不能提供抗炎或抗感染的作用[18]。黃柏八味片是一種中成藥，其主要成分含有小檗堿、黃柏堿和黃柏酮，研究顯示，黃柏中小檗堿通過(guò)腺苷磷酸活化蛋白激酶/缺氧誘導(dǎo)因子-1α(adenosine monophosphate-activated protein kinase/hypoxia-inducible factor-1α，AMPK/HIF-1α)通路調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的能量代謝，同時(shí)抑制白細(xì)胞介素-6/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3/核因子κB(interleukin-6/signal transducer and activator of transcription 3/nuclear factor κB，IL-6/STAT3/NF-κB)通路，也可通過(guò)下調(diào)腫瘤壞死因子-α、IL-1和環(huán)氧化酶-2的信使RNA表達(dá)發(fā)揮協(xié)同抗炎、抗感染的作用，小檗堿的代謝產(chǎn)物二氫小檗堿還可通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB和AMPK相關(guān)通路減少炎癥因子釋放。Gong等[19]研究顯示，黃柏八味片聯(lián)合α1受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑可顯著改善良性前列腺增生患者LUST，以及尿儲(chǔ)量、生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量和用藥依從性。

大電導(dǎo)鈣敏感鉀通道(large conductance Ca2+-activated K+channel, BKCa)的激活也可降低血管平滑肌張力，研究顯示BKCa激動(dòng)劑LDD175(苯并呋喃類衍生物)聯(lián)合坦索洛辛、非那雄胺比坦索洛辛、非那雄胺更能降低BPH炎癥、前列腺指數(shù)、血清激素水平、上皮厚度及前列腺α1腎上腺素受體表達(dá)，因此該聯(lián)合治療可能是α1受體阻斷劑和5-ARI治療沒(méi)有反應(yīng)的患者的有效治療選擇[20]。

SC提取物(草菖蒲與山茱萸的提取物)是一種潛在的植物治療劑，可調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡之間的平衡，并下調(diào)BPH條件下細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白的表達(dá)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。動(dòng)物研究顯示，SC提取物聯(lián)合非那雄胺治療效果明顯，可顯著改善前列腺組織的結(jié)構(gòu)，包括前列腺上皮厚度的降低和管腔面積的增加，明顯降低雄激素受體、PSA和5α-還原酶。但對(duì)于SC提取物作為治療BPH的研究仍需要進(jìn)一步的驗(yàn)證[21]。

2 與手術(shù)治療聯(lián)合

2.1 聯(lián)合經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(transurethral resection of prostate，TURP)治療BPH TURP是治療BPH的常用術(shù)式，但圍手術(shù)期失血是該手術(shù)的主要并發(fā)癥，不但可導(dǎo)致尿中血凝塊潴留，且多需進(jìn)行輸血[22]。有學(xué)者將擬行TURP的BPH患者隨機(jī)分為3組，分別于術(shù)前4周服用安慰劑、非那雄胺、度他雄胺[23]，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，非那雄胺組和度他雄胺組的平均失血量、失血量/時(shí)間和每克切除組織的總失血量均顯著降低，同時(shí)前列腺微血管密度明顯減小，而輸血患者分別為9.3%、2.7%和2%，而非那雄胺組和度他雄胺組兩組無(wú)顯著差異，表明TURP術(shù)前短期應(yīng)用非那雄胺和度他雄胺臨床效果相似，對(duì)性功能的不良影響最小，能顯著減少出血及出血相關(guān)并發(fā)癥與輸血需求[24]。劉浩等[25]進(jìn)一步探討了尿道前列腺切除術(shù)聯(lián)合兩種5-ARI(非那雄胺、愛(ài)普列特)治療BPH的臨床療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的總有效率(89.7%)顯著高于非那雄胺聯(lián)合愛(ài)普列特組(74.3%)，且治療后聯(lián)合治療組的IPSS、生活質(zhì)量評(píng)分及殘余尿量也均顯著降低，表明該聯(lián)合治療療效顯著，可緩解BPH的臨床癥狀。

2.2 聯(lián)合前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)治療BPH 前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)也是一種能有效治療BPH的方法。而非那雄胺聯(lián)合前列腺動(dòng)脈栓塞術(shù)的研究中，Li 等[26]通過(guò)共靜電紡絲技術(shù)將非那雄胺包裹在聚乙烯醇納米纖維中，然后通過(guò)熱處理和低溫研磨將其轉(zhuǎn)化為納米纖維顆粒作為載藥栓塞劑，結(jié)果顯示非那雄胺的持續(xù)釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)744 h，且在栓塞1、3、6個(gè)月后，含非那雄胺的納米纖維顆粒比對(duì)照組抗栓塞療效更高，且前列腺體積的減小也更明顯，表明這種負(fù)載非那雄胺的聚乙烯醇納米纖維顆粒結(jié)合了物理栓塞和局部藥物治療，為BPH動(dòng)脈栓塞術(shù)與藥物聯(lián)合治療提供了很大的治療潛力。

2.3 聯(lián)合180 W經(jīng)尿道選擇性綠激光前列腺汽化術(shù)(photoselective vaporization of prostate，PVP)治療BPH Ghahhari 等[27]對(duì)同時(shí)采用PVP與5-ARI進(jìn)行治療的療效進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，與未進(jìn)行5-ARI治療的對(duì)照組相比，聯(lián)合組患者置管時(shí)間、住院時(shí)間、術(shù)后急性尿潴留情況及術(shù)后前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、癥狀評(píng)分情況均無(wú)變化，不良反應(yīng)發(fā)生率及最大尿流率(qura of maximum,Qmax)、IPSS也無(wú)明顯變化，但治療后PSA、Qmax、IPSS三項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善。證明采用5-ARI與PVP同時(shí)治療BPH患者，5-ARI并不會(huì)對(duì)PVP的療效和效率產(chǎn)生不利影響，PVP可以安全地應(yīng)用于5-ARI治療BPH患者。

3 展 望

BPH是中老年人泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的良性疾病之一，雖然BPH不是致命的，但它可以通過(guò)引起焦慮、睡眠障礙和性生活不和諧等而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[28]。BPH治療的主要目標(biāo)是改善生活質(zhì)量和LUTS，并延緩疾病進(jìn)展。而用于治療BPH的藥物有不同的臨床應(yīng)用，不同藥物的療效和不良反應(yīng)在相同的BPH患者中有所不同，不同的BPH患者對(duì)同一種藥物的敏感性也可能有所不同[29]。因此，對(duì)于BPH患者目前尚沒(méi)有統(tǒng)一的治療方法，需要制定個(gè)體化的治療計(jì)劃，以確保醫(yī)療資源的合理使用[30]。由于不同藥物治療BPH的作用機(jī)制及其特定靶點(diǎn)可能有很大差異，因此，5-ARI聯(lián)合不同的治療方法具備各自不同的優(yōu)勢(shì)，不僅可提高療效，又在一定程度上保障了用藥的安全性。綜上，5-ARI聯(lián)合治療可為臨床提供更多的治療選擇，也更符合個(gè)體化治療的趨勢(shì)。