能譜CT及影像組學(xué)在食管癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

吳彩霞 張 繼

1.南通大學(xué) (江蘇 南通 226200)

2.泰州市人民醫(yī)院影像科 (江蘇 泰州 225300)

食管癌發(fā)病率和死亡率很高，早期診斷及準(zhǔn)確治療至關(guān)重要。其檢查方法包括X線鋇劑造影、超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography，EUS)、CT、正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)-CT及MRI，各檢查優(yōu)缺點(diǎn)如下。

對于早期食管癌，X線鋇劑造影的檢出率較高，但早期浸潤淺范圍小，易漏/誤診，對腫瘤分期需結(jié)合其他影像檢查。EUS可觀察粘膜及各層管壁，檢測癌腫及周圍組織結(jié)構(gòu)，對術(shù)前TN分期的診斷準(zhǔn)確率高[1]。但有侵入性、腫瘤引起管腔狹窄導(dǎo)致內(nèi)鏡不能通過以及非常依賴操作者等局限性。CT可判斷TNM分期及預(yù)后、評估腫瘤與周圍組織的關(guān)系、顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，為最常見檢查方法。PET-CT在診斷晚期食管癌尤其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及療效評估上有優(yōu)勢，但價格昂貴，應(yīng)用未及其他廣泛。MRI主要用于治療前TNM分期，近年的心電門控技術(shù)、刀鋒偽影技術(shù)(BLADE)和自由呼吸放射狀內(nèi)插體部檢查(radial-VIBE)等可減弱運(yùn)動偽影、提升圖像信噪比[2]，但由于掃描序列及參數(shù)無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、臨床醫(yī)生未了解其優(yōu)勢、價格高病人接受度不高等原因，臨床應(yīng)用并不廣泛。本文就能譜CT及影像組學(xué)在食管癌診斷中的應(yīng)用展開綜述。

1 能譜CT概述及基本原理

能譜CT主要的采集技術(shù)有雙源采集、快速千伏切換和基于探測器的能譜分離(雙層探測器在光束穿過患者后分離能級，檢測頂層的低能光子和底層的高能光子)[3]。相較傳統(tǒng)CT僅能定位病灶、顯示病灶及周圍組織結(jié)構(gòu)，無法定性定量分析，能譜CT可對所得數(shù)據(jù)行多參數(shù)分析，提供有關(guān)組織特征、成分的更多信息。能譜CT包括低能80～100 kVp和高能140～150kVp兩種能集，低于80 kVp產(chǎn)生光子太少，且大比例被身體吸收，不產(chǎn)生有用的臨床信息，高于140kVp會導(dǎo)致劑量更高和軟組織對比度降低，也限制了其應(yīng)用[4]。能譜CT近年應(yīng)用廣泛，主要應(yīng)用包括虛擬平掃(virtual non-contrast，VNC)圖像、單能量圖像、能譜曲線、有效原子序數(shù)和碘圖等。

1.1 VNC圖像CT常規(guī)平掃(true noncontrast，TNC)需多期掃描，在充分發(fā)揮CT檢查的優(yōu)勢及保證圖像質(zhì)量的同時，降低輻射的劑量至關(guān)重要[5]。利用碘分離技術(shù)可將碘對比劑從增強(qiáng)圖像中分離，得到類似于TNC的VNC圖像。0%的碘形成VNC，100%的碘形成下文所述碘圖。有研究[5]得出，雙源能譜CT可提供與TNC影像質(zhì)量相似的VNC影像，并降低輻射劑量。目前應(yīng)用于食管癌較少，但其他領(lǐng)域多項(xiàng)研究[6-8]證實(shí)了此觀點(diǎn)。

1.2 單能量圖像能譜CT可得到40-140kev連續(xù)的單能量圖像，低能量圖像有利于小病灶的檢出，高能量圖像可消除金屬及硬化偽影，及區(qū)分腫瘤非骨軟化甲狀軟骨。針對具體部位及要求調(diào)節(jié)，可得到具最優(yōu)噪聲比及對比度的圖像，70(或65)kev圖像應(yīng)用較多。

1.3 能譜曲線不同能量下物質(zhì)的衰減性能會發(fā)生變化，將單能量作為橫坐標(biāo)，CT值作為縱坐標(biāo)，可得到能譜曲線，通過計算可得到能譜曲線斜率(λHU)。物質(zhì)成分相似或相近，能譜曲線相似或相同，故可利用能譜曲線形態(tài)、斜率判斷病灶及正常組織，腫瘤病理分級、判斷轉(zhuǎn)移性腫瘤的起源(轉(zhuǎn)移性病灶與腫瘤性病灶能譜曲線相似)。

1.4 有效原子序數(shù)(effective atomic number，Eff-Z)若某物質(zhì)的吸收衰減系數(shù)等于某元素對X線的吸收系數(shù)，則該元素的原子序數(shù)即為該物質(zhì)的Eff-Z，通過此方法得到的Eff-Z可用于物質(zhì)分離及成分分析[9]。Eff-Z可用于結(jié)石和腫瘤的診斷。

1.5 基物質(zhì)對和碘圖所有物質(zhì)的X線吸收系數(shù)都可轉(zhuǎn)化為任意基物質(zhì)對的吸收系數(shù)，將在高、低兩種能量狀態(tài)下掃描得到的X線衰減圖像，表達(dá)為兩種物質(zhì)密度圖的過程叫做物質(zhì)分離，常選擇差異較大兩種物質(zhì)作為基物質(zhì)對，如碘和水(最常用)、鈣和水、碘和鈣。碘圖可通過直接測量感興趣區(qū)(regions of interests，ROI)的碘濃度(iodine concentration，IC)，間接反應(yīng)病灶的血供特點(diǎn)，考慮到個體差異及注入對比劑差異，常選擇同層主動脈的IC值為參考得到標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度(normalized iodine concentration，NIC)。

2 能譜CT在食管癌中的應(yīng)用

2.1 評估病理分級在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移等各階段，腫瘤血管生成非常重要，病理學(xué)上表現(xiàn)為微血管密度增多[10-11]。食管癌分化越低惡性度越高，血供越豐富，微血管密度越大，IC與NIC值越高。劉月華等[12]發(fā)現(xiàn)，動靜脈期不同病理分級的食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)之間的病灶強(qiáng)化值(HU)、λHU、NIC和標(biāo)準(zhǔn)化有效原子序數(shù)的差異都有統(tǒng)計學(xué)意義，單個參數(shù)中動脈期NIC鑒別低分化與中高分化ESCC的診斷效能最高,受試者工作特性曲線下面積(area under curve,AUC)=0.860，而聯(lián)合參數(shù)中動脈期(HU+NIC+λHU)的診斷效能最高，AUC=0.913。侯等[13]發(fā)現(xiàn)，低分化組ESCC各單能量下CT值>中分化組>高分化組，低分化組IC、NIC高于中高分化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，中分化組和高分化組IC、NIC及水濃度(water concentration，WC)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。早期食管高級別上皮內(nèi)瘤變可采取內(nèi)鏡下粘膜剝離/切除，預(yù)后較好[14]。故王奕等[15]在動脈期測量食管鱗狀上皮內(nèi)瘤變及各分化ESCC的能譜參數(shù)，發(fā)現(xiàn)隨病理分級的增加,動脈期病灶的IC、λHU及Eff-Z逐步增高,差異都有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),而不同病理分級患者間病灶的WC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。均證實(shí)了上述結(jié)論。

2.2 評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移CT上將氣管食管旁溝淋巴結(jié)短徑>5mm、其余各區(qū)域的淋巴結(jié)短徑>10mm定義為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但診斷靈敏度不高。非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包括正常及炎性增生/腫大的淋巴結(jié)，傳統(tǒng)CT難檢測出上述變化，而能譜CT的單能量圖可反映出淋巴結(jié)的病理變化引起的X線衰減系數(shù)的變化。Forghani等[16]指出，70 keV單能量圖可提高組織間對比，信噪比較高，可最清晰顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。丁聰?shù)萚17]測量食管癌原發(fā)灶組及轉(zhuǎn)移組、非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)動脈期70 keV下的CT值(CT70keV)、IC、WC、40～140 keV能譜曲線斜率(K)，發(fā)現(xiàn)非轉(zhuǎn)移組與食管癌組、轉(zhuǎn)移組比較P均<0.05,食管癌組和轉(zhuǎn)移組兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，3組的WC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究[18]指出，食管癌轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)短徑、動脈期CT70keV及動靜脈期的NIC均高于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，各參數(shù)中動脈期NIC診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移AUC值最高，為0.82，動脈期CT70keV+動脈期NIC+λHU聯(lián)合診斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的敏感度和特異度為86.1%和87.5%。

3 影像組學(xué)

3.1 概述食管癌的準(zhǔn)確分期對于評估手術(shù)可操作性、確定合適的治療方案以及最大限度地減少不適當(dāng)?shù)闹委煼浅Ｖ匾鹘y(tǒng)成像方法缺乏對病灶異質(zhì)性的深層描述，而病灶形態(tài)和功能上的變化由患者的基因、細(xì)胞、生理及生活環(huán)境等多因素共同決定[19]，影像組學(xué)可深度挖掘數(shù)據(jù)信息，尋找疾病的內(nèi)涵特征，將病灶的影像數(shù)據(jù)定量化，找出與研究方向相關(guān)的影像特征，從而指導(dǎo)疾病的臨床分期、療效評估及預(yù)后預(yù)測等，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)成像方法的不足。

Lambin[20]在腫瘤異質(zhì)性基礎(chǔ)上，做出宏觀成像性能是腫瘤微環(huán)境變化的假設(shè)，并由此產(chǎn)生了影像組學(xué)概念。從放射影像的ROI中提取大量影像特征，來描述腫瘤異質(zhì)性是影像組學(xué)的核心步驟[21]。影像組學(xué)特征包括形態(tài)特征、語義特征和紋理特征，前兩者不涉及腫瘤異質(zhì)性，紋理分析可提供圖像不同灰度級別的相對位置信息，量化腫瘤的異質(zhì)性。紋理特征包括熵、能量、銳利度、偏度、標(biāo)準(zhǔn)差等一階特征，灰度共生矩陣和灰度游程步長矩陣等二階特征，以及鄰域灰度差值矩陣和灰度區(qū)域大小矩陣等高階特征。

3.2 基本步驟(1)圖像的采集與重建：通過CT、PET-CT和MRI等，獲取標(biāo)準(zhǔn)化的高質(zhì)量圖像。應(yīng)盡量標(biāo)準(zhǔn)化掃描機(jī)器、層厚、像素和管電壓，并盡量增加樣本量。(2)ROI勾畫：常用方法有圖像切割法、活動輪廓法、區(qū)域生長法等。勾畫腫瘤實(shí)質(zhì)有單一最大層面及全體積勾畫兩種，前者應(yīng)用較多。(3)特征的提取及選擇：提取特征后，對特征降維，根據(jù)特征的穩(wěn)定度、重復(fù)性、與分期及預(yù)后的關(guān)系等選擇圖像特征。(4)模型的建立：根據(jù)所選影像組學(xué)特征，或聯(lián)合其他臨床及病理信息建立預(yù)測模型，logistic回歸模型應(yīng)用較多，其他還包括隨機(jī)森林(random forest，RF)、支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network，ANN)、聚類分析等。(5)數(shù)據(jù)庫建立與共享：已有文獻(xiàn)將紋理分析與基因突變[22]、MRI成像表型與分子表型和存活率等[23]聯(lián)系在一起。多學(xué)科合作建立影像組學(xué)數(shù)據(jù)庫是影像組學(xué)的方向。

4 影像組學(xué)在食管癌診斷中的應(yīng)用

4.1 病理分級腫瘤的分化程度是診斷和治療的參考，可對患者的療效及預(yù)后產(chǎn)生直接影響。高分化即惡性度低，與正常細(xì)胞相似，轉(zhuǎn)移可能性小，對放化療不敏感，預(yù)后較好，低分化則與之相反[24]。常規(guī)用能譜CT及18F-FDG PET-CT等預(yù)測食管癌分化程度，但費(fèi)用高昂臨床應(yīng)用局限。影像組學(xué)有非侵襲性、可反復(fù)使用、可反映即腫瘤異質(zhì)性、樣本量大及可避免醫(yī)師自身因素的影響等優(yōu)勢。有研究[25]從術(shù)前CT增強(qiáng)圖像中提取特征并建立影像組學(xué)標(biāo)簽(Radscore)，發(fā)現(xiàn)Radscore為食管癌病理分化程度的獨(dú)立預(yù)測因素，結(jié)合Radscore及臨床資料建立的影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練組中的AUC值為0.791,在驗(yàn)證集中的AUC值為0.757。陳華等[26]的研究結(jié)果與其類似。靜脈期反映更多功能障礙的腫瘤新生血管，這些血管的密度和通透性較高，可使對比劑更多地滯留于腫瘤細(xì)胞的間質(zhì)間隙，使病灶強(qiáng)化更豐富，可全面顯現(xiàn)出腫瘤的異質(zhì)性和生物學(xué)特性[27]。王等[28]將ESCC分為分化良好組和分化不良組，對增強(qiáng)CT靜脈期圖像提取放射學(xué)特征，分別構(gòu)建SVM、RF和Logistic回歸模型，發(fā)現(xiàn)三種模型的AUC>0.7，SVM模型AUC值最高，為0.88，與Wang[24]的結(jié)果類似。

4.2 臨床分期近年來多模態(tài)影像組學(xué)已被證實(shí)可用于食管癌的臨床分期，目前多集中在區(qū)分Ⅰ-Ⅱ及Ⅲ-Ⅳ期食管癌。Wu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，Radscore與ESCC分期顯著相關(guān)(P<0.001)，在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中顯示出比腫瘤體積更好的預(yù)測能力。Yang等[30]從術(shù)前增強(qiáng)CT圖像中提取放射組學(xué)特征，結(jié)果顯示基于群集的放射組學(xué)特征與T分期(P=0.0254)顯著相關(guān)，建立的放射組學(xué)模型對T分期有良好的預(yù)測性能，AUC值為0.857。Dong等[31]研究發(fā)現(xiàn)，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)和熵與T分期、N分期呈正相關(guān)，能量與T分期、N分期呈負(fù)相關(guān)，ROC曲線顯示當(dāng)熵的最佳截斷值為4.699時，其預(yù)測Ⅱ期以上腫瘤的效果最佳，AUC為0.789。有研究[32]基于全腫瘤影像組學(xué)構(gòu)建諾模圖用于術(shù)前評估食管癌T分期，Radscore在訓(xùn)練集中鑒別T1～2期和T3期AUC為0.71，在驗(yàn)證集中AUC為0.70，聯(lián)合Radscore以及臨床參數(shù)性別構(gòu)建的聯(lián)合模型評估效能高于Radscore評分以及臨床評分，表明聯(lián)合模型對T分期具有較好的診斷效能。

影像組學(xué)還可用于預(yù)測食管癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。余鎏[33]從食管癌患者術(shù)前CT平掃圖像中建立了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測模型，該模型預(yù)測訓(xùn)練組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC=0.84,驗(yàn)證組AUC=0.82,提示該模型預(yù)測食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高價值。Tan等[34]從動脈期CT圖像中提取放射組學(xué)特征，結(jié)合Radscore和CT報告的淋巴結(jié)狀態(tài)(即大小標(biāo)準(zhǔn))構(gòu)建放射組學(xué)諾模圖，結(jié)果顯示放射組學(xué)諾模圖在訓(xùn)練集中區(qū)分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC為0.758，測試集中AUC為0.773，且其識別率超過了大小標(biāo)準(zhǔn)。MRI軟組織分辨率高于CT，故臨床分期較CT更具優(yōu)勢[2]。Qu等[35]從食管癌患者M(jìn)RI的T2-快速自旋回波-刀鋒 (BLADE) 序列和對比增強(qiáng)Star容積內(nèi)插屏氣檢查 (VIBE) 序列中篩選與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)的影像組學(xué)特征，Radscore在訓(xùn)練集中的AUC為0.821，在驗(yàn)證集中的AUC為0.762，表明術(shù)前評估中，MRI影像學(xué)特征可潛在地預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

5 小 結(jié)

能譜CT及影像組學(xué)作為應(yīng)用較多的兩個領(lǐng)域，可將食管癌診斷轉(zhuǎn)變?yōu)槲镔|(zhì)、紋理分析的多參數(shù)定量和多個方面聯(lián)合分析的定量診斷，可分別拓寬食管癌診斷的廣度(能譜CT多參數(shù)提供更多定性定量信息)與精度(影像組學(xué)從圖像中挖掘高通量特征)，極大地補(bǔ)充食管癌診斷的信息。筆者認(rèn)為將能譜參數(shù)和形態(tài)學(xué)特征聯(lián)合診斷是必然的，可為臨床開展更精確個體化治療方案提供重要保證。