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    不同批次還少膠囊重金屬元素含量測定及其健康風(fēng)險評估

    2023-02-15 06:23:48王丹楊青山江春陽鄒隆瓊唐建周全周游周濃
    中國中醫(yī)藥信息雜志 2023年2期
    關(guān)鍵詞:種元素金屬元素批號

    王丹 ,楊青山 ,江春陽 ,鄒隆瓊 ,唐建 ,周全 ,周游 ,周濃

    1.重慶三峽學(xué)院生物與食品工程學(xué)院,三峽庫區(qū)道地藥材綠色種植與深加工重慶市工程實驗室,重慶 404120;2.重慶三峽云海藥業(yè)股份有限公司,重慶 404500

    還少膠囊由《洪氏集驗方》還少丹改進(jìn)而成,用于治療男科、婦科等疾病[1]。該方由熟地黃、山茱萸、肉蓯蓉、牛膝、茯苓等15種中藥組成,具有溫腎補(bǔ)脾、養(yǎng)血益精功效,常用于脾腎虛損、陽痿遺精、耳鳴目眩、精血虧耗等[2]。大量研究表明,還少膠囊對弱精子癥[3-4]、月經(jīng)不調(diào)[5]、多囊卵巢綜合征[6]等具有良好療效。中成藥以其藥效溫和、不良反應(yīng)小等特點[7]而占有較高的市場份額,但其原料藥材在生長過程中會因富集作用和主動吸收而存在重金屬污染風(fēng)險[8]。近年來,中藥材重金屬污染問題越來越受關(guān)注,很多科研人員對中藥材重金屬元素含量進(jìn)行測定[9-10]。研究發(fā)現(xiàn),藥材中重金屬及有害金屬元素含量超標(biāo)現(xiàn)象普遍存在,重金屬有害元素會通過消化吸收進(jìn)入到人體,在體內(nèi)重金屬元素含量積累過多,會對人體多器官造成嚴(yán)重危害[11-12]。

    電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)為重金屬元素常用的檢測方法[13],作為目前痕量元素分析領(lǐng)域先進(jìn)的檢測方法,具備分析快、精密度高的優(yōu)點,能同時檢測多種元素[14]。本研究采用ICP-MS對11批還少膠囊中的銅(Cu)、砷(As)、鎘(Cd)、汞(Hg)和鉛(Pb)元素含量進(jìn)行測定,通過比較每日暫定最大攝入量(estimated daily intake,EDI)和每日暫定可耐受攝入量(provisional tolerable daily intake,PTDI)評估還少膠囊健康風(fēng)險,并結(jié)合靶向危害系數(shù)(target hazard quotients,THQ)評估推薦攝入量下還少膠囊中5種重金屬元素含量對成年人的非致癌健康風(fēng)險,以期為還少膠囊的質(zhì)量安全性評價提供參考依據(jù)。

    1 儀器與試藥

    ICP-MS儀(杭州聚光科技股份有限公司,型號EXPEC 7000);微波消解儀(上海屹堯儀器科技發(fā)展有限公司,型號金牛4010);超聲波清洗機(jī)(寧波新芝生物科技股份有限公司,型號SB-5200 DTN);電子分析天平(上海津平科學(xué)儀器有限公司,型號FA 2004)。

    Cu(批號GSB04-1725-2004)、As(批號GSB04-1714-2004)、Cd(批號GSB04-1721-2004)、Hg(批號GSB04-1729-2004)、Pb(批號GSB04-1742-2004)元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(1 000 μg/mL),鍺(Ge,批號GSB04-1728-2004)、鉍(Bi,批號 GSB04-1719-2004)、銦(In,批號GSB04-1731-2004)內(nèi)標(biāo)元素標(biāo)準(zhǔn)溶液(1 000 mg/mL),國家有色金屬及電子材料分析測試中心。硝酸(優(yōu)級純,四川西隴科學(xué)有限公司);水為怡寶牌純凈水。實驗用容量瓶、燒杯、移液管等玻璃儀器均用10%HNO3溶液浸泡24 h,去離子水洗凈,烘干,備用。

    11批還少膠囊樣品為市售,重慶三峽云海藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。S1~S5(批號分別為170602NO·058、190602NO·035、190903NO·101、191006、191007),規(guī)格0.42 g/粒,15種中藥原料1 000粒處方量為640 g[熟地黃60 g,山藥(炒)60 g,牛膝40 g,枸杞子40 g,山茱萸40 g,茯苓60 g,杜仲(鹽制)40 g,遠(yuǎn)志(甘草炙)40 g,巴戟天(炒)40 g,小茴香(鹽制)40 g,楮實子40 g,肉蓯蓉40 g,石菖蒲20 g,大棗(去核)60 g]; S6~S11 ( 批 號 分 別 為 190802NO·003、180601NO·132、 181205NO·081、 190101NO·081、181101NO·003、181101NO·004),規(guī)格0.38 g/粒,15種中藥原料1 000粒處方量為1 100.3 g[熟地黃100 g,山藥(炒)100 g,牛膝66.7 g,枸杞子66.7 g,山茱萸66.7 g,茯苓100 g,杜仲(鹽制)66.7 g,遠(yuǎn)志(甘草灸)66.7 g,巴戟天(炒)66.7 g,小茴香(鹽制)66.7 g,楮實子66.7 g,肉蓯蓉66.7 g,石菖蒲33.3 g,大棗(去核)100 g]。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 測定條件

    射頻功率1 550 W,冷卻氣流速14.000 L/min,輔助氣流速1.00 L/min,霧化氣流速1.122 L/min,碰撞氣體流速4.218 mL/min,霧化室溫度2.70 ℃,采樣次數(shù)為3次,采樣深度5.00 mm,進(jìn)樣泵轉(zhuǎn)速40 r/min,數(shù)據(jù)采集方式為跳峰。As、Cu以Ge為內(nèi)標(biāo),Cd以In為內(nèi)標(biāo),Pb、Hg以Bi為內(nèi)標(biāo),將標(biāo)準(zhǔn)品溶液濃度由低向高進(jìn)行測定,以濃度為橫坐標(biāo)、響應(yīng)值為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。測定樣品溶液,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計算相應(yīng)樣品濃度。

    2.2 標(biāo)準(zhǔn)溶液制備

    分別精密量取Cu、As、Cd、Hg、Pb各單元素標(biāo)準(zhǔn)品溶液適量,用2%硝酸溶液逐級稀釋制成各元素的系列濃度混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,Pb、Cd、As濃度為0、1、5、10、30、50、100 ng/mL,Cu濃度為0、10、50、100、300、500、1 000 ng/mL,Hg 濃度為 0、0.02、0.1、0.2、0.6、1、2 ng/mL。分別精密量取Bi、Ge、In各單元素標(biāo)準(zhǔn)品溶液,用水稀釋為1 μg/mL的混合內(nèi)標(biāo)溶液。

    2.3 供試品溶液制備

    取出還少膠囊內(nèi)容物,精密稱取0.50 g,置于四氟乙烯消解罐中,加7.0 mL硝酸,放入微波消解儀中進(jìn)行消解,程序如下:0~12 min,室溫→120 ℃;12~14 min,120 ℃;14~16 min,120 ℃→150 ℃;16~18 min,150 ℃;18~20 min,150 ℃→180 ℃;20~50 min,180 ℃。消解結(jié)束后,將消解液轉(zhuǎn)入50 mL容量瓶,用少量水潤洗消解罐3次,洗液倒入容量瓶,加水定容至刻度,搖勻,備用。另取7 mL硝酸同法制備空白溶液。

    2.4 方法學(xué)考察

    2.4.1 線性關(guān)系考察與檢測限

    取“2.2”項下系列混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,按“2.1”項下方法進(jìn)樣測定,以測定的響應(yīng)值為縱坐標(biāo),溶液濃度為橫坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,得到Cu、As、Cd、Hg、Pb元素回歸方程,分別計算5種元素的檢測限,結(jié)果見表1。

    表1 5種元素線性關(guān)系考察結(jié)果及檢測限

    2.4.2 精密度試驗

    取Cd、As、Pb、Cu、Hg濃度分別為10、10、10、100、1.0 ng/mL的混合標(biāo)準(zhǔn)溶液,連續(xù)測定6次,記錄測定值,計算RSD。結(jié)果Cu、As、Cd、Hg、Pb測定值的RSD分別為2.05%、2.41%、2.43%、2.75%、1.79%,表明儀器精密度良好。

    2.4.3 重復(fù)性試驗

    稱取同一批還少膠囊(S1)樣品6份,每份約0.50 g,按“2.3”項下方法制備供試品溶液,按“2.1”項下條件進(jìn)樣測定,記錄測定值,并計算RSD。結(jié)果Cu、As、Cd、Hg、Pb測定值的RSD分別為2.64%、2.03%、2.73%、2.24%、1.10%,表明該方法重復(fù)性良好。

    2.4.4 加樣回收率試驗

    稱取已知含量的還少膠囊樣品(S1)6份,每份約0.25 g,分別加入Cu、As、Cd、Hg、Pb標(biāo)準(zhǔn)溶液適量,按“2.3”項下方法制備供試品溶液,按“2.1”項下條件進(jìn)樣測定,記錄測定值,計算加樣回收率及RSD,結(jié)果見表2。5種元素的平均回收率為98.33%~101.66%,RSD為1.82%~4.59%,表明該方法準(zhǔn)確性良好。

    表2 5種元素加樣回收率試驗結(jié)果

    2.5 樣品含量測定

    稱取11批還少膠囊樣品,每批平行3份,按“2.3”項下方法制備供試品溶液,按“2.1”項下條件進(jìn)樣測定,11批還少膠囊樣品中5種重金屬元素含量測定結(jié)果見表3。還少膠囊樣品Cu含量為2.575~5.737 mg/kg、As含量為 0.339~1.299 mg/kg、Hg含量為 0.007~0.133 mg/kg、Pb含量為0.521~1.688 mg/kg、Cd含量為0.007~0.031 mg/kg,樣品S4、S5和S9中Cd元素未檢出。其中樣品S7中5種重金屬元素含量最高,樣品S4中5種重金屬元素含量最低。

    表3 5種元素含量測定結(jié)果(mg/kg,n=3)

    2.6 重金屬元素健康風(fēng)險評估

    參照文獻(xiàn)[15-17]方法,對還少膠囊中5種重金屬元素進(jìn)行健康風(fēng)險評估。

    2.6.1 每日暫定最大攝入量計算

    2.6.2 靶向危害系數(shù)計算

    采用美國環(huán)保局(U.S. Environmental Protection Agency,USEPA,https://www.epa.gov/)提出的THQ對不同批次還少膠囊中重金屬元素在人體食用攝入中的風(fēng)險進(jìn)行評估。式中,C為藥材中重金屬質(zhì)量分?jǐn)?shù)(mg/kg),EF為每年暴露于毒物天數(shù)(d),ED為暴露于毒物的年數(shù)(y),IRD為每日攝入量(g),BW為成年人平均體質(zhì)量(kg),AT為平均接觸非致癌毒物時間(d),RFD為參考劑量(μg/g)。EF取值30 d,ED取值30 y,AT按人類平均壽命(70歲)計算為70×365 d,RFD采用USEPA提供數(shù)值:RFDCu=0.04 mg/(kg?d)、RFDAs=0.000 3 mg/(kg?d)、RFDCd=0.001 mg/(kg?d)、RFDHg=0.000 3 mg/(kg?d)、RFDPb=0.001 5 mg/(kg?d)。若THQ<1,則代表人體攝入的重金屬元素量不會對其健康產(chǎn)生明顯影響[18]。

    2.6.3 樣品重金屬元素風(fēng)險評估

    成年人服用還少膠囊后5種重金屬元素的EDI和THQ計算結(jié)果見表4。11批還少膠囊樣品中5種重金屬元素的EDI均低于PTDI,且Cu>Pb>As>Hg>Cd,以此為評估指標(biāo),可以認(rèn)為成年人在服用還少膠囊后重金屬元素負(fù)荷量對其健康無明顯影響;若以THQ為評估指標(biāo),11批還少膠囊樣品中5種重金屬元素的THQ和總THQ均小于1,且As>Pb>Cu>Hg>Cd,表明利用該健康風(fēng)險評估模型進(jìn)行評估,本試驗所有采樣批次還少膠囊中重金屬元素對暴露人群的健康均不會產(chǎn)生明顯影響。

    表4 還少膠囊樣品重金屬EDI和THQ

    2.7 相關(guān)性分析

    采用SPSS22.0軟件對11批還少膠囊樣品Cu、As、Cd、Hg、Pb含量進(jìn)行相關(guān)性分析,結(jié)果見表5。可以看出,Cu和Pb元素含量呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.403,P<0.05),其余元素之間不存在顯著相關(guān)性。

    表5 還少膠囊中5種元素含量相關(guān)性分析

    2.8 主成分分析

    采用SPSS22.0軟件對11批還少膠囊5種元素含量進(jìn)行主成分分析,結(jié)果見表6、表7。5種元素中提取出3個主成分(特征值>1),累計貢獻(xiàn)率達(dá)83.13%。第1主成分主要表示Cd、Pb的含量信息,方差貢獻(xiàn)率為36.05%;第2主成分主要表示Hg、Pb的含量信息,方差貢獻(xiàn)率為26.75%;第3主成分主要表示As的含量信息,方差貢獻(xiàn)率為20.33%。

    表6 還少膠囊5種元素含量主成分特征值及貢獻(xiàn)率

    表7 還少膠囊5種元素含量主成分載荷

    3 討論

    中藥材重金屬元素含量超標(biāo)現(xiàn)象普遍存在,影響了中藥材市場的發(fā)展,同時也限制了中藥的國際應(yīng)用[19-20]。2020年版《中華人民共和國藥典》僅對山茱萸的重金屬及有害元素做出規(guī)定(通則2321原子吸收分光光度法或電感耦合等離子體質(zhì)譜法)[21]:Pb不得過5 mg/kg,Cd不得過l mg/kg,As不得過2 mg/kg,Hg不得過0.2 mg/kg,Cu不得過20 mg/kg。本研究測定11批還少膠囊樣品發(fā)現(xiàn),5種重金屬元素含量有明顯差異,其中Cu和Pb含量相對較高,As、Cd和Hg含量較低。結(jié)合還少膠囊生產(chǎn)處方1 000 g制劑的原料量(0.42 g/粒,原料0.64 g;0.38 g/粒,原料1.100 3 g),參考《藥用植物及制劑外經(jīng)貿(mào)綠色行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》(WM/T2-2004)和2020年版《中華人民共和國藥典》限量規(guī)定,11批還少膠囊樣品5種元素含量均未超標(biāo)。本研究通過比較EDI和PTDI,建立THQ健康風(fēng)險評估模型對不同批次還少膠囊中5種重金屬進(jìn)行了風(fēng)險評估,結(jié)果顯示,按照建議攝入量,所有采樣批次還少膠囊中5種重金屬均不會對成年人身體健康造成明顯不良影響。

    綜上,本研究為還少膠囊的安全性評價提供了研究思路,可為還少膠囊特定受用人群的安全用藥提供數(shù)據(jù)支撐,并為進(jìn)一步完善不同類型中成藥的安全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提高中成藥使用安全性提供一定基礎(chǔ)。

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