少腹逐瘀湯治療寒凝血瘀型不孕癥研究進(jìn)展

張靜，馬瑞紅，夏天

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300300

目前人口生育率處于持續(xù)低迷狀態(tài)，甚至已形成人口風(fēng)險[1]，因此提高生育率是我國亟需努力的方向。不孕癥是有生育意愿人群面臨的極大挑戰(zhàn)，也是生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題?，F(xiàn)代生殖醫(yī)學(xué)雖發(fā)展迅速，但存在妊娠率低等缺陷[2]。中醫(yī)辨治不孕有悠久歷史和寶貴經(jīng)驗，臨床具有滿意的有效性和安全性[3-4]。在眾多治療不孕癥的經(jīng)典方劑中，少腹逐瘀湯有“調(diào)經(jīng)種子第一方”之稱，延用至今，并廣泛用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、盆腔炎性疾病等婦科疾病。茲就其治療寒凝血瘀型不孕癥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床進(jìn)一步應(yīng)用及相關(guān)研究提供參考。

1 少腹逐瘀湯方解

《素問·上古天真論篇》記載“二七，而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下”，男子“二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和”，男女便可媾成胎孕。而“七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也”，最早闡述了不孕癥的病因病機(jī)；《針灸甲乙經(jīng)·婦人雜病》“女子絕子，衃血在內(nèi)不下，關(guān)元主之”，提出瘀血導(dǎo)致不孕的病機(jī)；《諸病源候論·無子候》“血結(jié)子臟，陰陽之氣不能施化，所以無子也”，將“血結(jié)積無子”列為不孕癥主要病機(jī)之一。其后，《張氏醫(yī)通·子嗣門》《醫(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門》等均認(rèn)為，宿血積于胞中，新血不生，難以受孕，是不孕的主要病因之一。臨床上，不孕癥主要與腎氣不足、沖任氣血失調(diào)有關(guān)，病機(jī)常分為腎虛、血瘀、肝郁、痰濕，其中血瘀是主要證型，且常與其他證型兼夾，因此化瘀之法應(yīng)貫穿治療始終[5]。總之，瘀血阻滯，沖任失調(diào)，胞宮失養(yǎng)，則難以種子，治當(dāng)活血化瘀、溫通經(jīng)絡(luò)。

《醫(yī)林改錯》少腹逐瘀湯是治療寒凝血瘀型不孕癥的代表方劑，“主治少腹積塊疼痛，或有積塊不疼痛，或疼痛而無積塊，或少腹脹滿，或經(jīng)血見時，先腰酸而少腹脹……更生奇者，此方種子如神”，且“祛瘀、種子、安胎，盡善盡美”。該方由溫經(jīng)湯合失笑散化裁而來，有溫胞化瘀之效，用于治療一切寒凝少腹之證，伴或不伴少腹痛。全方由“小茴香（炒）7粒、干姜（炒）二分、元胡一錢、沒藥（研）二錢、當(dāng)歸三錢、川芎二錢、官桂一錢、赤芍二錢、蒲黃（生）三錢、靈脂（炒）二錢”組成。方中當(dāng)歸養(yǎng)血活血、祛瘀生新；川芎乃血中氣藥，合赤芍行氣解滯、理血調(diào)經(jīng)。三者共為君藥。肉桂、干姜、小茴香溫陽散寒、理氣止痛，并引藥直達(dá)少腹；蒲黃、五靈脂、延胡索通利血脈、散瘀止痛；蒲黃生用，取其活血祛瘀力強(qiáng)，五靈脂炒用，重在止痛而不傷胃氣，二藥合用活血祛瘀、散結(jié)止痛。諸藥合用，共奏溫胞散寒、調(diào)經(jīng)止痛之效。

2 特殊服法

2.1 調(diào)經(jīng)種子

用少腹逐瘀湯“調(diào)經(jīng)種子”，服法亦有講究?！杜普凇V嗣總論》有“男精壯而女經(jīng)調(diào)，有子之道也”，突出了調(diào)經(jīng)在助孕過程中的重要性。但調(diào)經(jīng)之法需順應(yīng)月經(jīng)周期規(guī)律，因時施治。現(xiàn)代醫(yī)家將月經(jīng)周期分為行經(jīng)期、經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期，每個時期有其各自的生理特點，其中行經(jīng)期是舊周期結(jié)束，也是新周期伊始，舊周期蓄積的陳舊性物質(zhì)需排凈，方能適合新陰生長，若留得一分瘀濁，便影響一分生新，久之便影響子宮功能?！夺t(yī)林改錯·少腹逐瘀湯》謂：“更出奇者，此方種子如神，每經(jīng)初見之日吃起，一連吃五劑，不過四月必成胎?！薄夺t(yī)學(xué)衷中參西錄·水蛭解》記載：“《本經(jīng)》謂主婦人多無子，因無子者多系沖任瘀血，瘀血去自能有子也?！毙薪?jīng)期血室正開，值胞宮之血更新時，子宮的生理特點是“瀉而不藏”，應(yīng)順勢而為，宜通宜順。若因寒凝、氣滯、氣虛等使經(jīng)血排出不暢，致瘀血不去，新血不生，日久堵塞胞宮，影響攝精受孕。故此時服用少腹逐瘀湯可通之順之，滌舊更新，為新的周期做好準(zhǔn)備。有報道，從經(jīng)前2～3 d開始服用少腹逐瘀湯，連續(xù)使用7 d停藥，一般治療3個月經(jīng)周期，效果最好[6]。

2.2 安胎

《醫(yī)林改錯》專門記載少腹逐瘀湯治療墮胎的2種特殊服法。“三月前后，無故小產(chǎn)，常有連傷數(shù)胎者……不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地，胎至三月再長，其內(nèi)無容身之地”，闡述了瘀血型墮胎的癥狀及病因。若此前有墮胎病史，再次妊娠時可在既往流產(chǎn)的月份之前服用少腹逐瘀湯，服用方法是“今又懷胎，至兩個月前后，將此方服三、五付，或七、八付，將子宮內(nèi)瘀血化凈，小兒身長有容身之地”。另一種情況是，患者因再次流產(chǎn)來診，服法則是“將此方服三、五付，以后成胎，可保無事”。

3 現(xiàn)代機(jī)制

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯的有效成分，可能通過多條通路對機(jī)體的炎癥狀態(tài)、激素分泌、凝血功能、免疫反應(yīng)等起到調(diào)控作用[7]。

3.1 抗炎

少腹逐瘀湯有明顯的抗炎作用，不僅能促進(jìn)炎性滲出物吸收，抑制非特異性炎癥反應(yīng)，對慢性增生性炎癥也有顯著抑制作用[8]。另外，少腹逐瘀湯對脂質(zhì)代謝相關(guān)基因及炎癥有調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠模型存在肝臟脂肪變性及肥胖誘導(dǎo)的炎癥，而在少腹逐瘀湯干預(yù)后，這些情況會得到顯著改善[9]。血瘀證患者的血管壓力大，子宮平滑肌收縮會加重血管壓力，子宮肌層和內(nèi)膜會發(fā)生短暫的缺血再灌注損傷。在這一過程中，子宮組織細(xì)胞會產(chǎn)生過量的活性氧（ROS），導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，酶失活及DNA斷裂，最后引起細(xì)胞損傷、凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯有良好的抗炎、抗氧化作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞抵抗氧化損傷[10]。過量的ROS影響子宮內(nèi)膜崩解[11]，而活血化瘀類中藥可通過對ROS的調(diào)控促進(jìn)內(nèi)膜崩解剝脫。

3.2 抗凝血

《素問·調(diào)經(jīng)論篇》有“寒則泣不能流，溫則消而去之”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血瘀證與微循環(huán)障礙、血流動力學(xué)改變等病理過程有關(guān)，溫陽活血類中藥能改善血液黏度，抑制血栓形成，使血管阻力降低。研究顯示，寒凝血瘀證大鼠模型存在血管內(nèi)皮損傷狀態(tài)，而少腹逐瘀湯可通過Nrf2/ARE抗氧化通路發(fā)揮作用，防止血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的炎癥反應(yīng)和血栓形成[12]。這對女性盆腔微循環(huán)而言，體現(xiàn)在卵巢和子宮的供血增強(qiáng)，促進(jìn)盆腔炎癥吸收和粘連松解，加速組織修復(fù)，更利于精卵結(jié)合及受精卵著床[13]。

3.3 解痙止痛

少腹逐瘀湯能夠提高疼痛閾值，尤其對子宮痙攣性疼痛有明顯緩解作用[14]。一項關(guān)于少腹逐瘀湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的隨機(jī)臨床試驗系統(tǒng)評價顯示，少腹逐瘀湯單獨使用或與常規(guī)藥物聯(lián)合使用比常規(guī)藥物更有優(yōu)勢[15]。一項隨機(jī)對照試驗比較少腹逐瘀湯與布洛芬治療寒凝血瘀證痛經(jīng)患者療效發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯的臨床療效優(yōu)于布洛芬，且具有良好的遠(yuǎn)期療效[16]。動物實驗結(jié)果顯示，少腹逐瘀湯可改善血瘀證痛經(jīng)模型大鼠的代謝譜，并可通過下調(diào)相應(yīng)蛋白表達(dá)，抑制炎癥因子分泌，其主要作用成分為芍藥苷[17]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究顯示，少腹逐瘀湯中的木蠟酸、異丁香酚、異鼠李素等成分通過作用于雌激素受體（ESR1）、大麻素受體（CNR1）、鈣調(diào)蛋白1（CALM1）、核因子-κB（NF-κB）等靶標(biāo)參與五羥色胺受體、多巴胺受體、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長因子受體2介導(dǎo)的血管通透性等途徑發(fā)揮解痙止痛作用，從而治療痛經(jīng)[18]。

3.4 調(diào)節(jié)生殖激素

女性生殖激素水平呈周期性變化，并與諸多激素依賴性疾病密切相關(guān)，激素的變化直接影響這類疾病的進(jìn)展。叢笑等[19]對比少腹逐瘀湯與痛經(jīng)寶顆粒對原發(fā)性痛經(jīng)患者的影響發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯顯著降低疼痛積分，具有更好的臨床療效，且能降低月經(jīng)期雌激素水平，升高孕激素水平及前列腺素E2水平，而前列腺素E2可松弛非妊娠期子宮平滑肌。李國馨[20]研究少腹逐瘀湯對氣滯血瘀型卵巢囊腫患者的影響，對照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加少腹逐瘀湯，結(jié)果顯示，相較對照組，治療組的血流變學(xué)有更優(yōu)的變化，且促卵泡激素、促黃體素（LH）、孕酮、雌二醇（E2）等性激素指標(biāo)都有顯著改善。余聰慧等[21]發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯對多囊卵巢綜合征患者促黃體素水平及內(nèi)膜血流參數(shù)有顯著改善作用，且白細(xì)胞介素（IL）-2、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）等相關(guān)因子水平顯著低于對照組。

3.5 調(diào)節(jié)免疫

活血化瘀藥對體液、細(xì)胞免疫都有一定調(diào)節(jié)作用，對免疫功能呈雙向調(diào)節(jié)，既有免疫抑制作用，又有免疫增強(qiáng)作用。馬秀玲[22]用少腹逐瘀湯超聲離子導(dǎo)入法觀察對細(xì)胞炎癥免疫作用發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間黏附分子-1、單核細(xì)胞趨化因子-1水平顯著降低。張海燕[23]用少腹逐瘀湯配合桂枝茯苓湯治療慢性盆腔炎，結(jié)果治療組的免疫功能得到調(diào)節(jié)，且總有效率達(dá)97.68%，顯著高于對照組的76.75%。一項隨機(jī)對照試驗結(jié)果顯示，較單獨使用抗生素，少腹逐瘀湯聯(lián)合抗生素可有效降低慢性盆腔炎患者血清免疫球蛋白IgA、IgM和IgG水平，并改善臨床癥狀，縮短治療時間[24]。

4 少腹逐瘀湯治療不孕癥研究

4.1 子宮內(nèi)膜異位癥

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis，EMS）是女性生殖健康的一大危害，約40%～50%的患者合并不孕狀態(tài)[25]。中醫(yī)認(rèn)為，其病機(jī)乃瘀血停留，阻礙氣血運(yùn)行，導(dǎo)致不通則痛，或阻礙胞宮，影響受孕。故臨床上寒凝血瘀證占比也最高[26]。王清任謂少腹逐瘀湯可“將子宮內(nèi)瘀血化凈”，瘀血得化，氣血流暢，則種子有望。臨床研究發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯對寒凝血瘀型EMS患者的癥狀、體征及CA125等指標(biāo)有顯著改善作用，總有效率達(dá)81.4%[27]。一項Meta分析結(jié)果顯示，少腹逐瘀湯聯(lián)合西醫(yī)療法治療EMS，可有效提高總有效率，減輕痛經(jīng)癥狀，縮小盆腔包塊，降低LH、E2及血清CA125水平，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率[28]。動物實驗提示，少腹逐瘀湯可顯著縮小EMS模型大鼠的異位病灶，降低環(huán)氧合酶（COX）-2表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，推測可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[29]。另外，少腹逐瘀湯能明顯縮小EMS模型大鼠異位病灶大小，改善宮腔組織的炎癥狀態(tài)，降低宮腔內(nèi)TNF、IL-6等炎癥因子水平，減輕炎性疼痛[30]。有研究從細(xì)胞水平探索少腹逐瘀湯對EMS作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯能顯著抑制病灶細(xì)胞增殖，促進(jìn)增殖細(xì)胞凋亡，并可降低微血管密度[31]。

4.2 盆腔炎性疾病

盆腔炎性疾?。╬elvic inflammatory diseases，PID）是指女性上生殖道及其周圍組織的炎癥，范圍包括輸卵管炎、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜炎等，可分為急性炎癥與慢性后遺癥，均對受孕產(chǎn)生不利影響。急性PID患者癥狀明顯，且期間病灶會釋放大量炎癥因子，不利于受精及著床過程。馮錫[32]用少腹逐瘀湯聯(lián)合康婦消炎栓治療急性PID，與單純使用康婦消炎栓的對照組相比，總有效率有顯著優(yōu)勢，且IL-8、TNF-α等炎癥因子水平降低更明顯。慢性PID后遺癥常導(dǎo)致慢性盆腔痛、輸卵管性不孕等，其中輸卵管性不孕癥是指多種因素導(dǎo)致輸卵管管腔狹窄甚至阻塞，影響輸卵管拾卵、運(yùn)卵功能而引起的不孕，多與盆腔炎癥有關(guān)，西醫(yī)以口服抗生素及手術(shù)治療為主。中醫(yī)認(rèn)為，本病乃瘀阻胞脈，致經(jīng)絡(luò)閉塞，精卵難以交融，故治療重點在于活血化瘀、通暢胞脈。待寒邪得祛，瘀阻既除，胞宮胞脈恢復(fù)通暢，則易于受孕。黃海波教授治療輸卵管性不孕癥采用分期論治，經(jīng)期口服少腹逐瘀湯加路路通、穿山甲，以增強(qiáng)祛瘀通絡(luò)之力；非經(jīng)期結(jié)合灌腸、敷貼等理療方法，臨床效果明顯[33]。蘇小妹[34]將盆腔炎治療儀與少腹逐瘀湯聯(lián)用治療輸卵管因素不孕癥，取得滿意療效，為臨床保守治療輸卵管因素不孕癥提供了依據(jù)。輸卵管梗阻患者可采用宮腹腔鏡聯(lián)合輸卵管通液術(shù)，但手術(shù)本身會形成新的創(chuàng)面，增加再次粘連的概率。為促進(jìn)炎癥愈合，防治粘連復(fù)發(fā)，李素敏等[35]設(shè)計隨機(jī)對照試驗，治療組術(shù)后采用少腹逐瘀湯灌腸治療2個月，對照組不予干預(yù)，結(jié)果治療組療效顯著，提示少腹逐瘀湯可改善輸卵管蠕動及拾卵功能。

除輸卵管因素外，子宮內(nèi)膜炎癥狀態(tài)也直接影響胚胎著床環(huán)境，而少腹逐瘀湯對內(nèi)膜炎癥狀態(tài)有較好療效。研究顯示，少腹逐瘀湯有助于子宮內(nèi)膜周期性更新與炎癥消退，可促進(jìn)內(nèi)膜的剝脫與新生，改善著床環(huán)境，利于胚胎種植，并可有效預(yù)防子宮內(nèi)膜息肉復(fù)發(fā)[36-37]。

4.3 反復(fù)妊娠失敗

反復(fù)妊娠失敗（recurrent pregnancy loss，RPL）是指患者出現(xiàn)2次及以上的妊娠28周以內(nèi)的妊娠丟失。屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》所謂“有所墮墜，惡血留內(nèi)”，闡述瘀血內(nèi)停是臟腑病變的主要原因之一，孕而不保的患者若存在瘀血內(nèi)阻胞宮的病機(jī)，需在下次孕前祛其宿瘀，以容胚胎。動物實驗觀察發(fā)現(xiàn)，少腹逐瘀湯可改善寒凝血瘀證大鼠子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率，其作用機(jī)制可能與調(diào)控VEGF/KDR通路有關(guān)[38]。臨床研究結(jié)果顯示，用泰山磐石散、壽胎丸等補(bǔ)益劑治療滑胎療效不理想，而少腹逐瘀湯治療血瘀型滑胎效果理想[39]。《儒門事親》有“余雖用補(bǔ)，未嘗不以攻藥居其先，何以？蓋邪未去不可言補(bǔ)，補(bǔ)之則適足資寇”之論。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，血液高凝狀態(tài)是RPL明確的病因之一，故需抗凝治療，與中醫(yī)活血化瘀法安胎不謀而合。胎動不安者辨證為血瘀，在胎元正常前提下，可以治病與安胎并舉，用少腹逐瘀湯治療，恰好體現(xiàn)了“有故無殞，亦無殞也”（《素問·六元正紀(jì)大論篇》）思想?！督饏T要略·婦人雜病脈證并治》提到“曾經(jīng)半產(chǎn)，瘀血在少腹不去”，更佐證活血化瘀法安胎的重要性?，F(xiàn)代醫(yī)家臨床實踐也發(fā)現(xiàn)，即使是妊娠狀態(tài)，若確實存在血瘀證，采用活血化瘀法可改善異常的母胎界面血液循環(huán)狀態(tài)，但須遵循“衰其大半而止”原則[40]。

5 展望

少腹逐瘀湯因其配伍考究，配合周期調(diào)經(jīng)方法，可使不孕女子沖任調(diào)和，胞脈通暢，胚胎得育。有是證則用是藥，只要辨證為寒凝血瘀證，且病位居下腹，均屬其適用證。少腹逐瘀湯因有抗炎、抗凝血、調(diào)節(jié)激素及免疫等藥理作用，且對EMS、PID等所致不孕或RPL有明顯療效。但目前相關(guān)研究多屬經(jīng)驗總結(jié)類，缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，建議今后研究應(yīng)分別圍繞少腹逐瘀湯治療某類不孕癥開展嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖倦S機(jī)對照試驗，以證實少腹逐瘀湯作為“調(diào)經(jīng)種子第一方”的臨床作用。