基于溫病理論辨治血栓性微血管病

劉晨璇，宣銘楊，饒向榮，李金璞

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053

血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）是以微血管性溶血性貧血、血小板減少及微血管內(nèi)血栓形成而致器官損傷為特征的一組急性臨床綜合征。其病因眾多，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病理上均可引起內(nèi)皮細(xì)胞及血管壁異常，進(jìn)而誘發(fā)微血管血栓形成。內(nèi)皮細(xì)胞損傷及微血管閉塞常導(dǎo)致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），故TMA多見于腎病科。經(jīng)典的TMA分類據(jù)臨床表現(xiàn)不同主要為血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）和溶血性尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）兩大類。TMA既可散發(fā)于許多內(nèi)科疾病的嚴(yán)重階段，如IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及惡性高血壓等[1-2]，又可見于許多流行性疾病的重癥，如感染產(chǎn)志賀毒素的大 腸 桿 菌 （shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC）、新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2） 等患者[3-4]。臨床常致患者出現(xiàn)營血分證而見紫癜及出血等，甚則邪氣內(nèi)陷，引起譫妄等神志異常，因此在某種意義上，TMA具有溫病一些特點。目前中醫(yī)有關(guān)TMA僅有零星的經(jīng)驗總結(jié)或個案報道[5-6]，缺少系統(tǒng)性論述。正確認(rèn)識TMA病因病機(jī)及證候特點對指導(dǎo)臨床診治與改善疾病預(yù)后有重要的現(xiàn)實意義。為此，筆者基于溫病理論對TMA的中醫(yī)辨治進(jìn)行系統(tǒng)探討，茲闡述如下。

1 病因

1.1 稟賦不足

《外科證治全書·發(fā)無定處證》謂小兒遺毒者“乃兒在胞胎稟受父母精血遺毒”，稟賦源于父母，胎毒可在出生后即發(fā)，亦能伏匿多年而發(fā)?；颊呦忍煸獨獠蛔悖訇幠I虛，故感邪后易發(fā)為少陰腎??；而脾虛濕盛之人，感暑夏之氣或久居濕地，內(nèi)外相召，易生濕熱之病?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，遺傳性TMA與血管性血友病因子裂解酶13（ADAMST13）活性降低及補(bǔ)體旁路途徑異常等有關(guān)，多由基因突變導(dǎo)致，呈家族聚集性[3]。提示TMA與遺傳因素密切相關(guān)。

1.2 感受外邪

“然六淫，天之常氣，冒之則先自經(jīng)絡(luò)流入，內(nèi)合于臟腑，為外所因”（《三因極一病證方論·三因論》）?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，STEC[3]、蟲媒病毒[7]、人體免疫缺陷病毒[8]、SARS-CoV-2[4]等通過直接造成內(nèi)皮損傷或引起血小板聚集，形成微血管血栓，最終損傷臟器。上述病原體與中醫(yī)“外邪”近似，可根據(jù)致病過程及病程演變分為溫?zé)犷惡蜐駸犷愋皻?，引起大流行者，可歸屬中醫(yī)學(xué)“疫病”范疇。目前中醫(yī)研究較多的當(dāng)屬曾在不同國家間造成大流行的STEC，大抵屬濕熱之邪。近年來，由于SARS-CoV-2感染流行，亦有關(guān)于感染后所致TMA的病例報道[4，9]，但對SARS-CoV-2感染究竟屬何病邪，認(rèn)識并不統(tǒng)一。

1.3 藥毒

《素問·五常政大論篇》有“能毒者以厚藥，不勝毒者以薄藥”，藥物具有效、毒二重性?，F(xiàn)已有證據(jù)支持與TMA有關(guān)的22種藥物[10]，如可因接觸奎寧等產(chǎn)生自身抗體，或接觸環(huán)孢素、他克莫司等因直接毒素作用造成內(nèi)皮功能障礙，發(fā)生不同程度的腎功能下降。此外，也有注射流感病毒疫苗后引發(fā)TMA的報道[11]，尤其近年SARS-CoV-2疫苗接種所致TMA引起廣泛關(guān)注[12]。

1.4 他病相傳

TMA可由其他疾病引起，如單克隆丙種球蛋白病、IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及抗磷脂綜合征等，而在某些特殊生理病理狀態(tài)下，如妊娠、器官移植等，亦可誘發(fā)TMA，如溶血-肝酶升高-血小板減少綜合征即是與妊娠相關(guān)的TMA。中醫(yī)認(rèn)為，在這些疾病狀態(tài)下，機(jī)體正氣不足，相關(guān)臟腑功能失調(diào)，致濕熱或熱毒之邪內(nèi)伏，偶遇勞累、外感等可誘發(fā)TMA。

2 病機(jī)

一般而言，TMA見于感染性疾病，結(jié)合病因及臨床表現(xiàn)，濕熱類病邪發(fā)病具有三焦傳變的特點，溫?zé)犷惣膊∮兄l(wèi)氣營血傳變的特點。無論感受溫?zé)峄驖駸?，毒傷血脈是TMA的核心病機(jī)——邪氣蘊毒，損及血脈，傷及臟腑。病位在血脈，常累及腎、腦、脾胃等。因其病變范圍廣，臟腑受累程度輕重不一，致病機(jī)不盡相同。

2.1 起病方式

根據(jù)臨床發(fā)病速度及首發(fā)癥狀，TMA可大致分為“伏而后發(fā)”和“感而即發(fā)”兩大類?！案辛患床?，過后方發(fā)者，總謂之伏邪”（《伏邪新書·伏邪病名解》），TTP和部分不典型溶血性尿毒綜合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUS），患者素體稟賦不足，腎精既虧，一旦遇到勞累、外感等觸發(fā)因素，病自里發(fā)，傳變迅速，病起即出現(xiàn)紫癜、尿血、煩熱等重癥，甚至神志改變，屬營血分證，具有明顯的熱病特點。因其感而不發(fā)，邪氣伏藏體內(nèi)，過時而發(fā)，當(dāng)屬伏氣溫病?！吨赜啅V溫?zé)嵴摗ふ摐責(zé)峒姹景Y療法》云：“有不因冬傷寒而病溫者……此新感之溫病也。”多數(shù)因飲食不潔而感染STEC O157:H7、O111:H8、O103:H2等導(dǎo)致腹瀉相關(guān)溶血性尿毒綜合征（D+hemolytic uremic syndrome，D+HUS），因具有傳染性、流行性，感而即發(fā)，出現(xiàn)腹瀉、斑疹伴發(fā)熱等，可歸屬新感溫病。此外，部分病因明確的aHUS也可納入新感溫病范疇。

2.2 病邪性質(zhì)

臨床上，TMA根據(jù)病因和癥狀不同而分別表現(xiàn)出溫?zé)犷惣膊』驖駸犷惣膊〉奶攸c。

2.2.1 表現(xiàn)為溫?zé)犷惣膊√攸c

多以營血分證候為首發(fā)癥狀。如部分TMA患者或因素體稟賦不足，陰精虧虛，熱毒之邪久伏于內(nèi)，“凡伏氣溫?zé)峤允欠稹保ā吨赜啅V溫?zé)嵴摗責(zé)峥傉摗罚?，每遇新感引動，動則外發(fā)，伏邪伺機(jī)而起，傳變迅速，熱擾血行，血溢脈外，大多初期即現(xiàn)紫癜、尿血、譫妄等營血分證候；疾病后期，熱盛成毒，損及血脈，傷及臟腑。邪自內(nèi)發(fā)且發(fā)自氣分者，初起也可兼見發(fā)熱、口干等氣分熱象而飲水未增。

此外，HUS無腹瀉表現(xiàn)者被定義為aHUS，其中40%因感染產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶的肺炎鏈球菌引起[13]，此病究竟屬何邪所染，學(xué)界尚無共識。鑒于臨床最常見表現(xiàn)為肺炎，筆者認(rèn)為將其納入風(fēng)溫范疇較為合適。因小兒臟腑嬌嫩，形氣未充，故本病好發(fā)于2歲以下兒童，多見于冬春時節(jié)，與STEC引起的D+HUS常見于長夏截然不同，可出現(xiàn)由表入里，損及血脈和臟腑的衛(wèi)氣營血傳變。

2.2.2 表現(xiàn)為濕熱類疾病特點

多于病發(fā)時首現(xiàn)濕困脾胃證候。常見于感染STEC者，多發(fā)病于潮濕高溫的5-9月[14]，有飲食生冷或不潔史。起病常表現(xiàn)為腹瀉、便膿血等，舌苔厚膩，脈滑數(shù)或濡滑。病初衛(wèi)氣同病，羈留氣分日久，熱勢偏盛；其久則濕毒之邪竄入血分，流注全身，損及血脈。其傳變迅速，上蒙清竅，下注傷腎，患者常表現(xiàn)為發(fā)熱、紫癜、少尿或無尿、昏蒙困重等重癥。

2.3 病位

2.3.1 主犯腎臟

濕性具有重著、趨下等特點，“上中不治，其勢必流于下焦”（《溫病條辨·下焦篇·寒濕》），下注傷腎，常進(jìn)展至AKI，即出現(xiàn)關(guān)格、癃閉等危重癥。若屬溫?zé)嵴?，伏熱與陰血勾結(jié)，耗傷精血，五臟六腑無血以濡之，臟腑功能紊亂，濕、瘀、毒膠結(jié)，漸成溺毒?！澳I者水臟，主津液”（《素問·逆調(diào)論篇》），腎氣受伐，氣化失常，故見水腫、尿少、尿血，甚者尿閉。

2.3.2 波及脾胃、肺

“濕土之氣，同類相召，故濕熱之邪，始雖外受，終歸脾胃也”（《溫?zé)峤?jīng)緯·濕熱病篇》），濕熱侵襲，首犯中焦，可見納差、嘔吐、腹痛、腹瀉等，大多數(shù)D+HUS可出現(xiàn)類似胃腸炎的前驅(qū)癥狀；繼而濕熱下注，蘊結(jié)肝膽，少陽樞機(jī)不利，易出現(xiàn)口苦、惡心、腹脹、黃疸等。“溫邪上受，首先犯肺”（《溫?zé)嵴摗責(zé)岽缶V》），溫?zé)岢醴?，肺衛(wèi)失宣，故見發(fā)熱、咳嗽等；邪熱郁肺，煉液為痰，痰熱與瘀血互結(jié)，釀為癰膿。

2.3.3 累及心、腦

劉完素認(rèn)為“六氣皆從火化”，邪氣郁久可化熱，若遇體質(zhì)內(nèi)熱之人更易化火?！爸T躁狂越，皆屬于火”（《素問·至真要大論篇》），屬溫?zé)嵴咭谉崛胄臓I，“心者，君主之官，神明出焉”（《素問·靈蘭秘典論篇》），可見頭痛、譫語、神昏、頸項強(qiáng)直等，甚者大汗、鼻煽，預(yù)后不佳。

3 新型冠狀病毒與血栓性微血管病

目前已有研究發(fā)現(xiàn)重癥新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）患者常發(fā)生動、靜脈血栓事件[15]，其實驗室檢查多存在與死亡相關(guān)的高凝、高炎狀態(tài)，并認(rèn)為內(nèi)皮損傷可能是COVID-19患者血栓及炎癥狀態(tài)的潛在機(jī)制[16]，這與TMA病理機(jī)制一致。目前學(xué)界對SARS-CoV-2究竟屬何種疫邪看法不一[17-19]，結(jié)合臨床感染SARS-CoV-2而致TMA患者出現(xiàn)紫癜、尿血、神昏等一派營血分證，筆者認(rèn)為，SARS-CoV-2感染后，患者體內(nèi)可出現(xiàn)TMA相關(guān)的病機(jī)轉(zhuǎn)變，即外感疫毒之邪深入營血，毒傷血脈，破血、耗血，終累及肺、腎、脾胃等，在病機(jī)轉(zhuǎn)變過程中，亦可兼瘀、濕、痰等。

4 治療

TMA屬急性臨床綜合征，病情急驟，一旦失治、誤治，預(yù)后極差。目前西醫(yī)治療以血漿療法、免疫抑制等主，必要時進(jìn)行血漿置換，甚至靶向補(bǔ)體治療，如依庫珠單抗等，但因病死率高，合理的中醫(yī)辨治有益于減輕患者重癥階段的臨床癥狀，并可力求改善疾病轉(zhuǎn)歸。

4.1 溫?zé)犷?/h3>

治以清熱解毒、涼血散瘀。若氣血同病者，方用清瘟敗毒飲加減化裁；深入營血者，治以犀角地黃湯為主。若三焦氣化不利，氣血津液運行障礙，表現(xiàn)為尿少、嘔惡、煩躁不安、發(fā)熱口渴、目眩、耳聾、口干口苦、紫癜、舌色鮮紅起刺、脈弦數(shù)，此所謂“發(fā)自少陽膽經(jīng)者，必相火熾而營分大熱”（《重訂廣溫?zé)嵴摗ふ撛锘鹬Y治》），當(dāng)清熱涼營，佐以和解少陽，方用犀地桑丹湯合小柴胡湯。

4.2 濕熱類

治以清熱利濕、解毒涼血?！捌⑽讣葹殛幓鹚?，谷氣閉塞而下流，即清陽不升，九竅為之不利”（《脾胃論·脾胃虛則九竅不通論》），治應(yīng)注重調(diào)暢中焦氣機(jī)，氣機(jī)通暢則邪自有出路。若病屬前驅(qū)期，出現(xiàn)腹瀉、發(fā)熱等，方用葛根芩連湯合小柴胡湯；若濕毒彌漫三焦，可用甘露消毒丹合半夏瀉心湯。值得注意的是，此時不可拘泥“濕病禁下”，辨證用大黃取其“走而不守”之性，既達(dá)重證攻急之用，又可逐邪外出。

4.3 腎臟損傷

AKI常為TMA突出臨床表現(xiàn)，治當(dāng)調(diào)暢氣、血、津液運行為要，如和解少陽、通利三焦、活血利水、通腑降濁等。若屬IgA腎病合并的TMA，其發(fā)熱和營血分證候表現(xiàn)不明顯，而以小便不利、尿血為著，可用桃仁承氣湯合小柴胡湯，以驅(qū)逐下焦瘀血并調(diào)暢氣機(jī)；另外，對于惡性高血壓并發(fā)的TMA，可參照運用益氣養(yǎng)陰、和解樞機(jī)法[20]。在本病慢性階段，若遺留腎功能損傷而見乏力、氣短等氣血虧虛者，濕瘀互阻，可用益腎緩衰方加減：若伴泡沫尿，加金銀花、蛇莓、白花蛇舌草以減少蛋白丟失；伴水腫者加漢防己、大腹皮以利濕泄?jié)?，此乃蒲輔周常用“調(diào)暢氣血，平其復(fù)遺”之意[21]；若口干甚者，可加生地黃、黃精、麥冬以養(yǎng)陰；陰虛火旺而見心煩、盜汗、耳鳴者，合參芪地黃湯、麥味地黃湯等。

5 典型病例

患者，男，74歲，2012年5月2日就診。2個月前因瘙癢抓撓致皮膚破潰，并持續(xù)低熱，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院開具抗生素，服用后熱退?，F(xiàn)肉眼血尿伴皮膚散在紅斑1周。刻下：頭暈頭痛，神智恍惚，鼻出血，口干，惡心，左側(cè)面部及四肢散在多發(fā)紅斑，腰背部及雙下肢水腫，身痛、腰尤甚，尿色鮮紅、無血塊、量少，大便黑、一日二行，舌質(zhì)紫黯，苔薄黃，脈沉細(xì)數(shù)。查：體溫37.8 ℃，紅細(xì)胞3.38×1012/L，血紅蛋白92 g/L，血清乳酸脫氫酶390 U/L。尿常規(guī)示：蛋白+，紅細(xì)胞+++，24 h尿蛋白定量0.76 g。外周血涂片可見破碎紅細(xì)胞（＞2%）。血常規(guī)示：血小板27.4×109/L，白細(xì)胞15.3×109/L，中性粒細(xì)胞89.8%。生化檢查示：血肌酐317 μmol/L，尿素氮27.48 mmol/L，白蛋白29.1 g/L。凝血檢查示：D-二聚體2.50 mg/L，血漿纖維蛋白原降解產(chǎn)物7.4 mg/L。骨髓象提示：增生性貧血，免疫系統(tǒng)疾病伴感染性骨髓象。西醫(yī)診斷：血栓性血小板減少性紫癜。中醫(yī)診斷：血證（熱毒傷脈、濁瘀互阻）。治以涼血散瘀、利濕泄?jié)?。方用犀角地黃湯加減：羚羊角粉（沖服）1.2 g，生地黃30 g，知母15 g，牡丹皮15 g，桃仁30 g，赤芍20 g，桂枝6 g，柴胡10 g，法半夏9 g，黃芩15 g，金銀花15 g，連翹10 g，白花蛇舌草30 g，茯苓15 g，澤瀉12 g，車前草20 g，大黃（后下）6 g。每日1劑，水煎，早晚分服。服藥14 d后，血肌酐逐步降至110 μmol/L，血小板回升至正常，未訴明顯不適。囑配合血漿療法及糖皮質(zhì)激素免疫調(diào)節(jié)，并以抗感染等對癥處理。隨訪2年，血肌酐波動在89～100 μmol/L，血小板計數(shù)和血紅蛋白正常。

按：本案患者癥見發(fā)熱、紫癜、神志恍惚等，伴嚴(yán)重血小板減少和AKI表現(xiàn)。結(jié)合其病史、臨床癥狀及實驗室檢查，考慮為TTP。既往感邪，伏邪盤踞體內(nèi)，而復(fù)外感，內(nèi)外相引，百癥遂生。本案乃氣血同病，既存在發(fā)熱、口干等氣分熱象，又可見明顯的營分證候，如紫癜、尿血等，兼見頭痛、神志恍惚等熱入心營證。伏熱蘊毒，灼傷血脈，瘀血內(nèi)生；臟腑功能失調(diào)，水濕停滯，濕、毒、瘀交織，下注傷腎。結(jié)合舌脈，本案證屬熱毒傷脈、濁瘀互阻，故治以涼血散瘀、利濕泄?jié)?。方以犀角地黃湯涼血散瘀，所謂“入血則恐耗血動血，直須涼血散血”（《溫?zé)嵴摗ばl(wèi)氣營血看法》）；桃仁助化瘀；茯苓、澤瀉、車前草、大黃利濕泄?jié)?，尤以大黃起蕩滌濁毒、逐邪外出之功；知母、金銀花、連翹清熱解毒、透營轉(zhuǎn)氣，給邪以出路；柴胡、法半夏、黃芩調(diào)暢樞機(jī)。諸藥合用，共奏涼血化瘀、利濕泄?jié)幔媲鍩?、調(diào)暢氣機(jī)之功。

6 結(jié)語

臨床上，TMA表現(xiàn)多樣，可見于各科，易出現(xiàn)漏診、誤診，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其發(fā)病機(jī)制仍在探索，中醫(yī)學(xué)界對此探討甚少。基于溫病理論并結(jié)合臨床實踐，筆者認(rèn)為，TMA可按起病方式分為伏氣溫病和新感溫病，按病邪性質(zhì)分為溫?zé)犷悳夭『蜐駸犷悳夭。扔兄谥笇?dǎo)臨床治療，還能豐富溫病理論，拓寬視野。