耳聾基因及聽力聯(lián)合篩查對大前庭水管綜合征早期診斷率的影響

胡艷玲 夏忠芳 魏翠芬 姚聰

大前庭導水管綜合征是一種常見的先天內耳畸形（large vestibular aqueduct syndrome，LVAS），與SLC26A4基因突變有關，發(fā)病率占兒童感音神經性聾的1%～12%[1]。臨床特點為波動性和進行性感音神經性聽力損失，出生時聽力可能正?；蚪咏?，多數(shù)在受到外傷、感冒等誘發(fā)因素下導致聽力下降[2]，因此，該病的早期診斷有早期預防和干預的意義。目前新生兒聽力篩查普遍開展、影像學檢查在聽力障礙患者中也逐漸被重視，以往有研究其聽力特點對早期確診的價值[3]，但大多研究顯示就診年齡主要在幼兒期及學齡前期[3，4]，臨床工作中常發(fā)現(xiàn)本病不能早期就診。本研究回顧本院首診的276例LVAS患兒資料，分析患兒首次診斷的基本特征和延遲就診的影響因素，探討通過SLC26A4基因篩查提高本病的早期就診率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2014年1月～2021年6月在本院首診的276例確診LVAS患兒為研究對象，首次聽力診斷年齡2月齡～12歲，年齡中位數(shù)分布為24[12，60]月，其中男142例，女134例。排除中耳炎及外中耳畸形等傳導性耳聾、顱腦疾病等其他并發(fā)癥狀者。

1.2 研究方法

記錄276例患兒首次診斷的基本特征，包括首診年齡、主訴、聽力損失程度，家族遺傳史，以及出生聽力篩查和耳聾基因篩查史等。根據就診的基本情況，對未能在嬰兒期及時就診的原因進行單因素分析。分析SLC26A4耳聾基因和聽力聯(lián)合篩查患兒的未通過分布情況，比較兩者未通過率的差異。

1.3 檢查方法

1.3.1 聽力檢查 所有患兒均行聲導抗（1歲以下226 Hz及1 kHz，1歲以上226 Hz）、畸變產物耳聲發(fā)射（DPOAE）、聽性腦干反應（ABR）、多頻穩(wěn)態(tài)（ASSR）、行為測聽、純音測聽（6歲以上）。以較好耳500、1000、2000、4000 Hz平均聽閾判斷聽力損失程度，根據WHO標準對患兒聽力損失程度進行分級。ABR反應閾按照2002年美國嬰幼兒聽力聯(lián)合委員會所定標準判定[5]。

1.3.2 耳聾基因篩查在各自出生醫(yī)院，出生后3天內采集4個8 mm足底血斑樣本制作血片，送耳聾基因檢測實驗室檢測。SLC26A4基因常見篩查位點為IVS7 2A＞G、2168A＞G、1229C＞T、281C＞T、589G＞A、1174A＞T、1226G＞A、1975G＞C、2027T＞A、 2162C＞T、IVS15+5G＞A，其中最常見的篩查位點是IVS7 2A＞G，其他位點的選擇因篩查機構不同有差異，對有突變位點者判斷為篩查結果陽性。本研究未對其他篩查基因進行分析。

1.3.3 影像學檢查 患兒均在適宜年齡進行CT高分辨率薄層掃描，120 Kv，300 mAs，層厚2 mm，螺距0.85，骨算法重建，掃描范圍外耳道下緣至顳骨巖部上緣。診斷依據為軸位CT掃描顯示患者前庭總腳至前庭水管外口之間中點的最大管徑寬度＞1.5 mm[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用頻數(shù)及百分比描述LVAS患兒基本情況及聽力與基因篩查分布情況，使用行*列卡方檢驗對患兒在聽力篩查、首診原因、聽力損失程度、聯(lián)合篩查等分布上差異進行比較。各組間差異有統(tǒng)計學意義時進行兩兩比較。應用graphpad prism 8.0進行頻數(shù)分布表制作，所有分析均在SPSS 22.0中實現(xiàn)，以P＜0.05有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 276例LVAS患兒首診基本情況

患兒首次就診年齡及比例為嬰兒期（0～1歲）82例（29.71%），幼兒期（＞1～3歲）65例（23.55%），學齡前（＞3～6歲）73例（26.45%），學齡期（＞6～12歲）56例（20.29%）。首診主訴為出生篩查未通過（耳聾基因篩查或聽力篩查）76例（27.54%），聽力下降69例（25%），聽力反應差56例（20.29%），語言落后或吐詞不清75例（27.17%）。聽力損失程度分布為輕度15例（5.43%），中度111例(40.22%)，重度123例(44.57%)，極重度27例(9.78%)。出生聽力篩查通過39例（14.13%），單耳未通過68例（24.64%），雙耳未通過94例（34.06%），未篩查或篩查史不詳75例（27.17%）。

完善耳聾基因及聽力聯(lián)合篩查51例，篩查結果陰性10例，單雜合突變7例（c.919-2A＞G雜合5例，2168A＞G雜合1例，1229C＞T雜合1例），純合或復雜雜合突變34例（其中最多見的為c.919-2A＞G純合突變11例，c.919-2A＞G/1229C＞T復合雜合3例，c.919-2A＞G /2168A＞G復合雜合3例，c.919-2A＞G其他復合雜合共9例，2168A＞G/1229C＞T復合雜合2例，其他復合雜合共6例）。有家族遺傳史16例，遺傳史不明確260例，見圖1。

圖1 276例LVAS患兒首診基本情況的例數(shù)分布（n,%）

2.2 未能在嬰兒期及時就診的因素分析

就診延遲的原因主要與出生聽力篩查通過或單耳通過，聽力篩查未做或篩查史不詳，聽力損失程度不重，嬰兒在學齡期才就診。而其聽力篩查情況顯示出生聽力篩查未通過者共占58.7%（其中單耳24.64%，雙耳34.06%），說明有一半左右的聽力篩查未通過者未進行早期診斷。篩查未通過者的復診率低，是聽力篩查工作一直存在的問題，特別是單耳聽力異?；蜉p中度聽力損失不易引起家長重視，復診率低[7，8]。本研究也發(fā)現(xiàn)，聽力篩查單耳通過、聽力損失為輕中度影響早期診斷。

LVAS的特點為出生時聽力可能正?；蚪咏?，因此本研究存在單耳通過者，甚至還有14.13%通過新生兒聽力篩查，而39.36%未及早診斷的雙耳未通過者大多也早期表現(xiàn)為聽力損失不重，這些患兒不容易引起家長的重視，但最終出現(xiàn)癥狀而就診，這與聽力水平可能呈波動性進行性下降有關，有報道LVAS患者聽力波動性下降約30%～50%[9，10]。Lin CY等[11]對16例LVAS患者的隨訪報告指出，出現(xiàn)聽力下降后及時給予糖皮質激素治療，85%治療效果顯著，LVAS早期診斷和及時治療對于保護殘余聽力，防止聽力下降極為重要；除了控制病情的發(fā)展，還能早期干預，避免產生語言等其他行為特征發(fā)育落后后果[12]。本研究有75例（27.17%）以語言發(fā)育落后和吐詞不清為主訴的就診者，而且以聽力差或下降為主訴者大多也存在吐詞發(fā)音不清，若能早期診斷，則可減小對語言發(fā)育的影響。

雖然本研究中有一半左右的聽力篩查未通過者未進行早期診斷，但在嬰兒期的診斷者中，篩查未通過仍是主要原因，約占92.68%（76/82），與嬰兒的聽力異常不易被發(fā)現(xiàn)有關，說明新生兒期篩查對該病早診斷的重要性。本研究顯示，未篩查或篩查史不詳有75例（27.17%），而此類患兒在嬰兒期的診斷率僅有6例（8%），且均為極重度患兒。因此，新生兒聽力篩查仍然在該病的診斷中起重要作用，一方面要加強新生兒聽力篩查工作的全覆蓋，另一方面要加強篩查未通過者的解釋和隨訪[13]。針對單耳及輕中度耳聾易被家長忽略的特點，篩查通過者也有發(fā)生遲發(fā)性耳聾的可能，做好宣教工作，加強患兒家長對篩查結果的重視，提高診斷率和復診率。

本研究發(fā)現(xiàn)有家族遺傳史、耳聾基因及聽力聯(lián)合篩查者早期就診率高，說明早期診斷與家長對疾病的了解和重視程度有關。聽力篩查結合基因篩查，從病因上解釋了聽力篩查未通過的原因，彌補了單純行聽力篩查但病因不清的不足，加強了家長主動觀察的意愿[14]，更能引起家長的重視[15]，本研究中耳聾基因及聽力聯(lián)合篩查兒期家長對患兒聽力異常的判斷不足有關；嬰兒期就診主訴以出生篩查未通過為主，而有家族遺傳史、行耳聾基因及聽力聯(lián)合篩查者早期就診率更高，見表1。

表1 LVAS患兒就診延遲的單因素分析[n（%）]

2.3 51例LVAS患兒耳聾基因及聽力篩查結果分析

耳聾基因及聽力聯(lián)合篩查的51患兒中，有6例聽力篩查通過而基因篩查未通過，有8例基因篩查通過而聽力篩查未通過，均未通過35例（其中單耳未通過8例），聽力篩查未通過率為84.31%，基因篩查未通過率為80.39%，而總未通過率較高為96.08%，差異有統(tǒng)計學意義，見圖2，表2。

圖2 51例LVAS患兒耳聾基因及聽力篩查結果分布（n,%）

表2 51例LVAS患兒耳聾基因及聽力篩查結果比較

3 討論

隨著新生兒聽力篩查的普遍開展，越來越多的先天性耳聾被早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期干預，但臨床工作中仍有很多先天性耳聾未及時診斷和干預，特別是LVAS患兒多在幼兒期或學齡前期就診[3，4]。本研究276例LVAS患兒在嬰兒期的就診率僅為29.71%（82/276），幼兒期與學齡前期的總就診人數(shù)約占50%，甚至還有20.29%的患者早期就診率更高證實這一點。特別是LVAS患兒臨床特征的特殊性，出生時患兒聽力可能正常，LVAS的發(fā)生與SLC26A4基因突變密切相關[16]，聯(lián)合SLC26A4基因篩查可彌補新生兒期聽力篩查可能未檢出的不足，本研究中51例聯(lián)合篩查患兒中有1例聽力篩查通過，3例單耳通過，因基因篩查發(fā)現(xiàn)致病突變得到了及早診斷。基因篩查除了能提高早期就診率，SLC26A4基因突變特別是致病性突變，還能早于CT確診，避免LVAS患兒在嬰兒期過早行CT檢查[17]。

LVAS的發(fā)生雖然與SLC26A4基因突變密切相關，但研究報道，大前庭導水管耳聾患者中SLC26A4雙等位基因突變占74.04%，單等位基因占7.41%[18]。18.52%的患者未檢測到SLC26A4基因突變，而且耳聾基因篩查中只是對SLC26A4基因進行常見的熱點突變篩查，更有可能出現(xiàn)未檢出或漏診的情況；SLC26A4基因中單等位基因突變也存在致病或不致病[18]，所以SLC26A4基因篩查也無法取代聽力篩查。本研究中，分別有患兒有SLC26A4基因通過而聽力篩查未通過、聽力篩查通過而SLC26A4基因未通過的情況，聽力篩查和基因篩查的未通過率分別為84.31%和80.39%，基因篩查的未通過率并不高于聽力篩查，而聯(lián)合篩查的未通過率（96.08%）則顯著高于兩種篩查單一的未通過率。因此，SLC26A4基因篩查一定要聯(lián)合新生兒聽力篩查，而且其中任何一種篩查未通過都要引起重視。

不論基因及聽力的聯(lián)合篩查是否通過，患兒的長期隨訪很重要[13]。本研究中51例聯(lián)合篩查患兒中有1例均未通過者也未引起家長重視，至5歲才因聽力突然下降就診，檢查發(fā)現(xiàn)患兒吐詞不清；還有2例通過了聯(lián)合篩查，后期出現(xiàn)聽力異常被發(fā)現(xiàn)，基因測序僅檢出并不常見位點的雜合突變。目前，越來越多的遲發(fā)性耳聾被發(fā)現(xiàn)[19]，不僅要重視篩查未通過者，對新生兒期聽力篩查，甚至聯(lián)合篩查通過者也要隨訪和復查，讓遲發(fā)性耳聾能盡早診斷。

總之，新生兒聽力篩查對LVAS的早期診斷有重要作用，但其臨床特點的特殊性，單純行聽力篩查的轉診率仍較低，而僅行SLC26A4基因篩查，未通過率并不高于聽力篩查，如果聽力篩查聯(lián)合SLC26A4基因篩查，可提高該病的早期就診和診斷率。