貝伐珠單抗腹腔熱灌注聯(lián)合化療對(duì)晚期卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

肖春暉，邱梅英，李靜文，盧辛辛

贛州市婦幼保健院，江西 贛州 341000

卵巢癌作為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病隱匿，多數(shù)卵巢癌患者確診時(shí)已處于晚期，預(yù)后不佳。手術(shù)為主、輔以術(shù)后化療為治療卵巢癌的常用方法，但晚期卵巢癌患者病灶明顯轉(zhuǎn)移，腫瘤灶難以通過(guò)手術(shù)徹底切除。目前化療已成為晚期卵巢癌治療的重要手段，常見(jiàn)的化療方案為紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）化療方案，能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)［1］。近年來(lái)分子靶向治療作為一種新的生物治療模式，以貝伐珠單抗（BEV）為代表的抗腫瘤血管生成靶向治療已成為卵巢癌的主要方式［2］。BEV 屬于重組人源化單克隆抗體，可與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行抑制并殺死［3］。鑒于此，本研究將探討B(tài)EV 腹腔熱灌注聯(lián)合TP 化療方案治療對(duì)晚期卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，并與單純TP 化療方案治療進(jìn)行比較，以為晚期卵巢癌的治療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020 年1 月至2021 年12 月于贛州市婦幼保健院治療的86 例卵巢癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組，各43 例。本研究獲贛州市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。觀察組：年齡范圍33～78 歲，年齡（59.72±4.16）歲；國(guó)際婦產(chǎn)聯(lián)盟（FIGO）分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有20 例、23 例；病理類型：黏液型、漿液型、混合型各有15 例、23 例、5 例。對(duì)照組：年齡范圍35～77 歲，年齡（60.23±4.04）歲；FIGO分期：Ⅲ期、Ⅳ期各有18 例、25 例；病理類型：黏液型、漿液型、混合型各有14 例、23 例、6 例。兩組一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者簽署知情同意書；②卵巢癌患者均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)；③FIGO分期：Ⅲ～Ⅳ期；④具有可測(cè)量的實(shí)體病灶；⑤預(yù)計(jì)生存期≥6 個(gè)月。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法耐受BEV、化療治療者；②合并其他部位惡性腫瘤；③合并急、慢性感染者；④精神行為異常，依從性較低者；⑤合并臟器嚴(yán)重疾病者。

1.3 方法

對(duì)照組采用TP 化療方案治療，第1 天，靜滴120 mg/m2紫杉醇注射液（北京協(xié)和藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083786，規(guī)格：10 mL∶60 mg）；第2 天，靜滴60 mg/m2注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）；21 d為1 個(gè)周期，治療2 個(gè)周期。于對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組采用貝伐珠單抗注射液（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190040，規(guī)格：100 mg∶4 mL）腹腔熱灌注治療，患者取仰臥位，局部麻醉后，于超聲引導(dǎo)下行腹腔穿刺置管術(shù)，通過(guò)熱灌注治療機(jī)將5 mg/kg BEV+3 000 mL生理鹽水灌注到腹腔內(nèi)，灌注量為3 000～4 000 mL，灌注液溫度43～45 ℃，灌注結(jié)束后引流灌洗液，1 次/周，持續(xù)治療6 次。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物、生存質(zhì)量及不良反應(yīng)。臨床療效：治療2 個(gè)周期后依據(jù)RECIST 實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［4］評(píng)估，病灶完全消失且持續(xù)≥1 個(gè)月為完全緩解；病灶體積縮小≥50%為部分緩解；病灶體積縮小＜50%、增加＜25%為穩(wěn)定；出現(xiàn)新病灶，或病灶體積增大≥25%為進(jìn)展。疾病控制率（DCR）依據(jù)穩(wěn)定、部分緩解、完全緩解病例計(jì)算。血清腫瘤標(biāo)志物：治療前、治療2 個(gè)周期后采集兩組空腹靜脈血，3 000 r/min 離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定癌抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平。生存質(zhì)量：治療前、治療2 個(gè)周期后采用KPS 評(píng)分評(píng)估，評(píng)分范圍0～100 分，評(píng)分越高則生存質(zhì)量越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，用t檢驗(yàn)；以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

觀察組治療后DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.2 CA125、CEA、VEGF 水平及KPS 評(píng)分比較

治療前兩組CA125、CEA、VEGF 水平及KPS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組CA125、CEA、VEGF 水平低于對(duì)照組，KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組CA125、CEA、VEGF水平及KPS評(píng)分比較（）

表2 兩組CA125、CEA、VEGF水平及KPS評(píng)分比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05。

2.3 不良反應(yīng)比較

兩組惡心/嘔吐、骨髓抑制、腹痛腹瀉、肝腎功能損害、白細(xì)胞下降發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

多數(shù)晚期卵巢癌患者已出現(xiàn)胸部及腹腔積水、病灶轉(zhuǎn)移，采用手術(shù)治療難以將癌細(xì)胞徹底清除，故晚期卵巢癌患者往往通過(guò)非手術(shù)治療以緩解臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存期。目前臨床上主要采用多種化療藥物治療卵巢癌，如TP 化療方案（順鉑與紫杉醇聯(lián)合使用），順鉑可對(duì)DNA 復(fù)制進(jìn)行干擾，抑制癌細(xì)胞擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移［5］；紫杉醇主要通過(guò)加速微管蛋白聚集，促使微管穩(wěn)定性得以提高，對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂進(jìn)行抑制，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)［6］。

腫瘤的形成、增殖及發(fā)展是多基因參與、多因素作用的病理過(guò)程，新生血管的生成參與了腫瘤的生長(zhǎng)［7］。VEGF 是卵巢癌病理過(guò)程中重要的調(diào)控因子，VEGF 可在誘導(dǎo)卵巢內(nèi)膜生長(zhǎng)、抑制卵巢內(nèi)膜上皮細(xì)胞凋亡及增強(qiáng)卵巢內(nèi)膜血管通透性等方面發(fā)揮作用［8］。CA125 屬于常用的血清腫瘤標(biāo)志物，多來(lái)源于卵巢癌上皮組織，由腫瘤分泌于血清中，卵巢癌患者血清中CA125 水平較高。CEA 屬于結(jié)構(gòu)復(fù)雜的可溶性糖蛋白，在多種癌組織中水平均升高［9］。本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療DCR 高于對(duì)照組，治療后CA125、CEA、VEGF 水平低于對(duì)照組，KPS 評(píng)分高于對(duì)照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較相近。鄧曉燕等［10］研究中得出，BEV 腹腔熱灌注、靜脈化療聯(lián)合治療晚期卵巢癌效果優(yōu)于單純靜脈化療，可降低血清VEGF、MIF、HE4、CA125水平，與本次研究結(jié)果較為相似。提示出BEV 腹腔熱灌注、TP 化療聯(lián)合治療晚期卵巢癌抗腫瘤效果優(yōu)于單純TP 化療治療，有利于提高DCR，降低CA125、CEA、VEGF 水平，提高患者生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)并未增加，臨床應(yīng)用安全可靠。BEV 是一種重組人源化單克隆抗體，可選擇性與內(nèi)源性VEGF 結(jié)合，阻礙VEGF 與位于卵巢癌血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF 受體結(jié)合，可對(duì)卵巢癌細(xì)胞分化、增殖進(jìn)行抑制，抑制卵巢癌血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)［11］。卵巢位于盆腔深部，采用常規(guī)方法治療晚期卵巢癌患者時(shí)，藥物可能無(wú)法穿透腹膜達(dá)到盆腔，而B(niǎo)EV腹腔熱灌注治療可直接作用于病灶處，藥物濃度高，有利于增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用［12］。同時(shí)BEV腹腔熱灌注治療中溫?zé)嵝?yīng)與藥物可發(fā)揮協(xié)同作用，利用熱效應(yīng)機(jī)制，能夠增加血供，促進(jìn)血液循環(huán)，加速藥物運(yùn)動(dòng)，增加藥物的滲透性，經(jīng)加熱后的癌細(xì)胞會(huì)合成熱休克蛋白，使機(jī)體對(duì)癌灶產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，有利于殺滅腫瘤細(xì)胞。針對(duì)卵巢癌患者，采用BEV 腹腔熱灌注、TP 化療聯(lián)合治療可維持較高的血藥濃度，可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生持續(xù)殺傷作用，控制腫瘤生長(zhǎng)。

綜上所述，BEV 腹腔熱灌注聯(lián)合TP 化療治療晚期卵巢癌有利于降低CA125、CEA、VEGF 水平，提高患者生存質(zhì)量，增強(qiáng)卵巢癌治療效果，且不良反應(yīng)并未增加。