丁苯酞與瑞舒伐他汀結(jié)合治療腦梗死后血管性癡呆療效及對患者腦血管功能、認(rèn)知狀態(tài)及血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平的調(diào)節(jié)作用

樊秀麗

周口市第一人民醫(yī)院，河南 周口 466700

血管性癡呆（vascular dementia，VD）為腦梗死等腦血管病變后常見并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為記憶、語言、認(rèn)知、判斷力、計算力等認(rèn)知功能障礙，且部分患者伴隨精神與情感異常［1-2］。目前，腦梗死后VD 一般采取西醫(yī)治療，瑞舒伐他汀屬新一代他汀類藥物，有研究報道，其可起到抗氧化、抗炎、降低血液黏度、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等作用，可促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)，改善學(xué)習(xí)與記憶能力［3］。丁苯酞屬新型抗腦血管缺血藥，可保護(hù)缺血神經(jīng)細(xì)胞，提升抗氧化酶活性度，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整性［4］。本研究旨在探討丁苯酞與瑞舒伐他汀結(jié)合治療腦梗死后VD 效果及對患者腦血管功能、認(rèn)知狀態(tài)及血清D-二聚體（D-D）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）、同型半胱氨酸（Hcy）水平的調(diào)節(jié)作用。

1 資料及方法

1.1 一般資料

選取80 例周口市第一人民醫(yī)院2021 年5 月至2022 年3 月就診的腦梗死后VD 患者，根據(jù)就診序號采用電腦隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組（研究組40 例、參照組40 例）。兩組基線資料［年齡、性別、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、受教育年限、合并癥、吸煙、飲酒史等］均衡可比（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)周口市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者知情本研究并簽署同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)《神經(jīng)病學(xué)》［5］中VD 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)確診；②通過頭顱CT、MRI 等檢查示存在腦梗死病灶；③簡易智能狀態(tài)檢測量表（MMSE）評分<20 分；④缺血指數(shù)量表評分≥7 分；⑤腦梗死前無認(rèn)知功能障礙；⑥小學(xué)及以上文化程度。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①由于神經(jīng)變性疾病、混合性癡呆或阿爾茨海默病造成的癡呆者；②失語、失聰或存在明顯語言表達(dá)障礙者；③肝腎心等臟器存在器質(zhì)性病變者；④合并嚴(yán)重胃腸道疾病、血液系統(tǒng)疾病者；⑤合并顱內(nèi)占位性病變、惡性腫瘤者；⑥既往存在顱腦外傷、嚴(yán)重癲癇、抑郁史者；⑦對丁苯酞、瑞舒伐他汀過敏者。

1.3 方法

兩組均予以降壓、降糖、抗血小板聚集、營養(yǎng)神經(jīng)、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂等常規(guī)治療。于此基礎(chǔ)上，參照組給予瑞舒伐他汀鈣片（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113265，規(guī)格：5 mg）睡前口服，5 mg/次，1 次/d；研究組在上述基礎(chǔ)上給予丁苯酞軟膠囊（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g）口服，0.2 g/次，3 次/d。兩組均治療2 個月。

1.4 療效評估

治療2 個月后進(jìn)行療效評價，經(jīng)治療MMSE 量表評分提高<12%為無效；提高12%～20%為有效；提高>20%為顯效，總有效率＝（有效＋顯效）/40×100%［6］。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）療效。（2）治療前、治療2 個月后癡呆程度、認(rèn)知功能、日常生活能力，采用MMSE 量表評估認(rèn)知功能，總分30 分，分值越低，表示認(rèn)知功能越差；癡呆程度以臨床癡呆程度評定量表（CDR）評價，結(jié)果以3、2、1、0.5、0 分表示，分值越低癡呆程度越低；日常生活能力以日常生活活動能力量表（BI）評價，分值越高日常生活能力越好。（3）治療前、治療2 個月后腦血管功能指標(biāo)［顱腦中動脈搏動指數(shù)（PI）、收縮期血流速度（Vs）、平均血流速度（Vm）］水平，以經(jīng)顱多普勒血流分析儀（以色列RIMED，Digi-Lite）、Digi-Lite IP 神經(jīng)超聲系統(tǒng)測定。（4）治療前、治療2 個月后血液指標(biāo)水平，上述時間點(diǎn)分別采集患者6 mL 清晨空腹靜脈血，取3 mL，離心取血漿，采用貝克曼 AU860型全自動生化分析儀對血脂指標(biāo)［低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）］水平進(jìn)行測定；另3 mL 離心取血清，以免疫比濁法檢測血清D-D水平，循環(huán)酶法測定血清Hcy 水平，貝克曼 AU860型全自動生化分析儀對血清sICAM-1 水平進(jìn)行測定。（5）不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS 21.0 軟件處理研究數(shù)據(jù)，MMSE、CDR 及BI 評分、腦血管功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)、血清D-D、sICAM-1、Hcy 等計量資料經(jīng)K-S 檢驗符合正態(tài)分布，以表示，行t檢驗；療效、不良反應(yīng)等計數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗；P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效

與參照組比較，治療2 個月后研究組總有效率較高（P<0.05）。見表2。

表2 兩組治療效果比較［例（%）］

2.2 MMSE、CDR 及BI 評分

兩組治療前CDR、MMSE、BI 評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組MMSE、BI 評分較高，CDR 評分較低（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MMSE、CDR及BI評分比較（） 分

表3 兩組治療前后MMSE、CDR及BI評分比較（） 分

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.3 腦血管功能指標(biāo)

兩組治療前顱腦中動脈PI、Vs、Vm 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組PI 水平較低，Vs、Vm 水平較高（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后腦血管功能指標(biāo)比較（）

表4 兩組治療前后腦血管功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.4 血脂指標(biāo)

兩組治療前LDL-C、TC、HDL-C、TG 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組HDL-C 水平較高，TC、LDL-C、TG 水平較低（P<0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后血脂水平比較（） mmol/L

表5 兩組治療前后血脂水平比較（） mmol/L

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.5 血清D-D、sICAM-1、Hcy

兩組治療前血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；與參照組比較，治療2 個月后研究組血清sICAM-1、D-D、Hcy 水平較低（P<0.05）。見表6。

表6 兩組治療前后血清D-D、sICAM-1、Hcy比較（）

表6 兩組治療前后血清D-D、sICAM-1、Hcy比較（）

注：與本組治療前相比，aP<0.05。

2.6 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較 ［例（%）］

3 討論

腦梗死后VD 發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，主要是因腦部血供匱乏導(dǎo)致神經(jīng)元損害所引發(fā)，腦組織長期處在低灌注狀態(tài)，致使腦室附近深部白質(zhì)區(qū)域由于缺血障礙造成其髓鞘脫失，大腦認(rèn)知功能相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)變性與壞死，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，逐漸產(chǎn)生癡呆癥狀［7-8］。瑞舒伐他汀為選擇性羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑，不僅能降低羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶活性度，起到明顯調(diào)脂效果，且可阻止血管平滑肌細(xì)胞異常增殖，有效改善血管內(nèi)皮功能，抑制血栓生成；同時，瑞舒伐他汀能阻止外周血巨噬細(xì)胞活化，抑制炎性細(xì)胞因子水平，穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進(jìn)展，改善腦循環(huán)與腦代謝，從而促進(jìn)患者神經(jīng)功能與認(rèn)知功能恢復(fù)［9-10］。

丁苯酞是脂溶性自由基清除劑，有研究報道，丁苯酞可調(diào)節(jié)核因子E2 相關(guān)因子2/沉默信息調(diào)節(jié)因子3 信號通路，阻止海馬區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞凋亡與自噬，改善由于反復(fù)缺血再灌注損傷導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙［11］。本研究顯示，研究組治療2 個月后總有效率、MMSE、BI 評分、Vs、Vm 水平高于參照組，CDR 評分與顱腦中動脈PI 水平低于參照組。表明應(yīng)用丁苯酞與瑞舒伐他汀結(jié)合治療可改善腦血管功能與認(rèn)知功能，減輕癡呆癥狀，提升療效。丁苯酞能抑制花生四烯酸與其代謝產(chǎn)物表達(dá)，進(jìn)而起到抑制血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能、腦局部血液循環(huán)與減輕微血管痙攣等作用；且其可保護(hù)線粒體，提升腦皮質(zhì)谷胱甘肽氧化物酶、超氧化物歧化酶等線粒體活性度，阻止低灌注區(qū)神經(jīng)元損傷，促進(jìn)缺血區(qū)血管重構(gòu)，緩解癡呆癥狀［12-13］；康麗娟等［14］研究也報道，丁苯酞注射液可促進(jìn)VD 大鼠神經(jīng)元恢復(fù)，增加神經(jīng)生長因子含量，加速神經(jīng)功能恢復(fù)，有效改善認(rèn)知功能。王麗平、張磊［15］研究證實，丁苯酞序貫治療急性腦梗死可促進(jìn)血脂水平改善。本研究顯示，研究組治療2 個月后血脂水平優(yōu)于參照組。也提示聯(lián)用丁苯酞可起到協(xié)同調(diào)脂作用，改善患者血脂水平，利于病情改善。

近期，有關(guān)研究報道，D-D、sICAM-1、Hcy 水平與腦血管疾病及VD 具有密切關(guān)系，其中D-D 可準(zhǔn)確反映血液高凝狀態(tài)與體內(nèi)溶解血纖維蛋白活性，高表達(dá)可導(dǎo)致血栓形成與斑塊破裂，與腦梗死及VD 發(fā)生、進(jìn)展有關(guān)［16-17］；Hcy 為機(jī)體含硫氨基酸生成的重要代謝產(chǎn)物，表達(dá)增高可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加速血管平滑肌增殖和血小板聚集，促使動脈粥樣硬化進(jìn)展，損害心腦血管及腦認(rèn)知功能，且可造成DNA 損傷致使細(xì)胞凋亡，促進(jìn)VD 發(fā)生、進(jìn)展［18-19］；sICAM-1 正常情況下，處于穩(wěn)定低表達(dá)狀態(tài)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，受炎癥反應(yīng)及活化血小板誘導(dǎo)，sICAM-1 在血液循環(huán)中表達(dá)可顯著增高，且高表達(dá)可能會降低斑塊穩(wěn)定性，加劇腦梗死病情，加重認(rèn)知功能損害［20］。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療2個月后血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平較低。說明應(yīng)用丁苯酞與瑞舒伐他汀結(jié)合治療可降低血清D-D、sICAM-1、Hcy 水平，有助于促進(jìn)患者恢復(fù)。分析原因為丁苯酞可起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能、改善局部血液循環(huán)、抗炎作用，改善腦梗死后VD 病情有關(guān)。另由本研究可知，聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞與瑞舒伐他汀治療安全性良好。

綜上，聯(lián)用丁苯酞與瑞舒伐他汀治療腦梗死后VD 可降低血清D-D、sICAM-1、Hcy 表達(dá)，改善腦血管功能與血脂水平，提升認(rèn)知功能，減輕癡呆癥狀，療效顯著，且具有安全性。