合并冠心病的老年射血分數保留心力衰竭患者營養(yǎng)狀態(tài)與預后的關系研究

陳瑩，鄭輝，何玉

全球人口老齡化加劇，我國人口老齡化進程也逐漸加快，預計到2050年，我國超60歲的老年人將增至4.78億（占總人口的35.10%）［1］。老年人冠心病多發(fā)，長期的心肌缺血、心肌梗死等可導致心肌纖維性重構，心腔擴大，心肌收縮力下降，射血功能受損，心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現肺循環(huán)和/或體循環(huán)淤血，表現為心力衰竭（HF）。HF也是各種心臟疾病的終末階段，其導致了心血管疾病相關患者的再住院率及死亡率居高不下，已成為全球性重大公共衛(wèi)生問題。隨著我國人口老齡化的加劇，合并冠心病的老年HF患者數量將進一步增加，嚴重影響我國中老年人的身心健康。營養(yǎng)狀況受多方面影響，營養(yǎng)狀態(tài)不佳會加重患者疾病的嚴重程度?！吨袊夏耆藸I養(yǎng)與健康報告》［2］指出，由于受生理功能減退、失能、病種復雜、病程長等多種因素影響，我國老年人群營養(yǎng)風險整體較高，且我國約有48.4%的老年人營養(yǎng)狀態(tài)不佳。數項評估患者營養(yǎng)狀態(tài)的研究表明，營養(yǎng)狀態(tài)不良的老年患者在感染發(fā)生率、病死率、住院時間及醫(yī)療費用方面均較營養(yǎng)狀態(tài)正常的老年患者高［3-4］。但是，上述研究多集中于伴糖尿病、肺部感染、腫瘤或處于圍術期的患者，缺乏對老年HF患者營養(yǎng)狀態(tài)的研究，本文便以此為切入點，嘗試分析營養(yǎng)狀態(tài)與老年HF患者預后的關系。

由于射血分數保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）比射血分數減低心 力 衰 竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）在臨床上要更為常見，因此，本文以合并冠心病的老年HFpEF患者為研究對象，以臨床常用于評估患者營養(yǎng)狀況的營養(yǎng)控制狀態(tài)（CONUT）評分［5］將患者分組，并與老年人營養(yǎng)風險指數（GNRI）［6］和預后營養(yǎng)指數（PNI）［7］探討合并冠心病的老年HFpEF患者的營養(yǎng)狀態(tài)及其與預后的關系，以期為老年HFpEF患者營養(yǎng)狀態(tài)的評估及預后的改善提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性隊列研究，選取2017—2019年首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院西區(qū)老年醫(yī)學科收治的合并冠心病的老年HFpEFⅡ～Ⅳ級患者379例，其中男266例，女113例。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：（1）≥60歲；（2）根據紐約心臟協(xié)會心功能分級（NYHA分級）標準［8］，NYHA分級達Ⅱ～Ⅳ級；（3）符合冠心病診斷標準；（4）符合HFpEF診斷標準；（5）有心腦血管相關疾病住院史。排除標準：（1）慢性腎臟病透析、風濕性心臟病合并心功能不全、先天性心臟病合并心功能不全、腫瘤活動期；（2）住院期間進行手術或死亡；（3）失訪或臨床資料缺失。本研究經首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院倫理委員會審核批準（TRECKY2021-185）。

1.2.1 冠心病診斷標準 根據《歐洲心臟病學會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南（2019）》［9］，冠心病確診至少應滿足下列1項：（1）冠狀動脈造影或冠狀動脈CT檢查明確診斷（至少1支冠狀動脈或主要分支的血管內徑狹窄≥50%）；（2）既往有陳舊性心肌梗死病史，心電圖連續(xù)2個導聯顯示異常Q波和/或既往有心肌壞死生化標志物（肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白）升高，和/或之前行介入治療或外科冠狀動脈血運重建。

1.2.2 HFpEF診斷標準 根據《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［10］，HFpEF診斷標準如下：（1）呼吸困難、疲勞或活動耐力下降；（2）有液體潴留（肺淤血和外周水腫）體征；（3）超聲心動圖顯示左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%，并符合以下至少1條：①左心室肥厚和/或左心房擴大；②心臟舒張功能異常；（4）B型腦鈉肽（BNP）水平升高。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料 記錄納入本研究的患者的一般資料，包括年齡、高齡（>80歲）人數、性別、體質指數（BMI）［11］、臥床、住院時間、NYHA分級、合并疾病（高血壓、糖尿病、心房顫動、慢性腎臟病、陳舊性心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、腫瘤）、藥物應用情況及LVEF。

1.3.2 實驗室檢查 實驗室檢查并記錄患者生化指標，包括血紅蛋白、淋巴細胞、血鉀、血鈉、空腹血糖、尿素氮、肌酐、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、BNP。

1.3.3 電話隨訪 對已出院患者進行1次電話隨訪，隨訪終點事件為1年后或被隨訪患者死亡，本研究最后1次隨訪開始于2020-01-01，截止于2020-12-31。記錄患者出院1年內因HF再入院和全因死亡情況。

1.3.4 CONUT評分 作為客觀營養(yǎng)狀態(tài)評估工具之一［5］，CONUT評分由三個指標組成：（1）血清白蛋白水平：血清白蛋白≥35.0 g/L，計0分；30.0～34.9 g/L，計2分；25.0～29.9 g/L，計4分；<25.0 g/L，計6分。（2）淋巴細胞計數：淋巴細胞≥1.60×109/L，計0分；（1.20～1.59）×109/L，計1分；（0.80～1.19）×109/L，計2分；<0.80×109/L，計3分。（3）總膽固醇水平：總膽固醇≥180 mmol/L，計0分；140～179 mmol/L，計1分；100～139 mmol/L，計2分；<100 mmol/L，計3分。三項指標評分累加計分。CONUT評分分組標準：0～1分納入無營養(yǎng)不良風險組；2～4分納入低營養(yǎng)不良風險組；5～12分納入中高營養(yǎng)不良風險組。

1.4 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數據分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H 檢驗，組間兩兩比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素 Logistic回歸分析探討合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院和全因死亡的影響因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價CONUT評分、GNRI、PNI對評估合并冠心病的老年HFpEF患者預后ROC曲線下面積的靈敏度、特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床資料比較 三組年齡、高齡患者比例、性別、BMI、臥床、住院時間、NYHA分級、血紅蛋白、淋巴細胞、尿素氮、肌酐、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、BNP、1年內HF全因死亡比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其中無營養(yǎng)不良風險組、低營養(yǎng)不良風險組年齡、高齡患者比例、臥床、住院時間、NYHA分級、陳舊性心肌梗死、尿素氮、肌酐、BNP、1年內HF全因死亡均低于中高營養(yǎng)不良風險組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），BMI、血紅蛋白、淋巴細胞、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均高于中高營養(yǎng)不良風險組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。無營養(yǎng)不良風險組年齡、高齡患者比例、臥床、住院時間、NYHA分級、陳舊性心肌梗死、尿素氮、肌酐、BNP、1年內HF全因死亡均低于低營養(yǎng)不良風險組，BMI、血紅蛋白、淋巴細胞、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均高于低營養(yǎng)不良風險組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不同營養(yǎng)不良風險的老年HFpEF合并冠心病患者臨床資料Table 1 Demographic and clinical indicators among older patients with HFpEF and coronary heart diseases according to the CONUT score

2.2 合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院和全因死亡影響因素的Logistic回歸分析 以合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院（賦值：否=0，是=1）為因變量，根據臨床經驗以年齡（賦值：實測值）、臥床（賦值：否=0，是=1）、住院時間（賦值：實測值）、NYHA分級（賦值：Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3）、合并慢性腎臟?。ㄙx值：否=0，是=1）、血紅蛋白（賦值：實測值）、尿素氮（賦值：實測值）、肌酐（賦值：實測值）、血糖（賦值：實測值）、血清白蛋白（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、糖化血紅蛋白（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、LVEF（賦值：實測值）、GNRI（賦值：實測值）、CONUT評分（賦值：實測值）和PNI（賦值：實測值）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、臥床、住院時間、NYHA分級、合并慢性腎臟病、血紅蛋白、尿素氮、肌酐、血清白蛋白、三酰甘油、BNP、LVEF、CONUT評分、GNRI和PNI是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院的影響因素（P<0.05）。進一步進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示CONUT評分不是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院的影響因素（P>0.05），見表2。

表2 老年HFpEF合并冠心病患者1年內因HF再入院危險因素的Logistic回歸分析Table 2 Univariable and multivariable analyses of factors predicting HF-related readmission in elderly patients with HFpEF and coronary heart disease within 1 year after discharge

以老年HFpEF患者1年內HF全因死亡（賦值：否=0，是=1）為因變量，根據臨床經驗以年齡（賦值：實測值）、BMI（賦值：實測值）、臥床（賦值：否=0，是=1）、住院時間（賦值：實測值）、NYHA分級（賦值：Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3）、血紅蛋白（賦值：實測值）、淋巴細胞（賦值：實測值）、血鈉（賦值：實測值）、總蛋白（賦值：實測值）、血清白蛋白（賦值：實測值）、三酰甘油（賦值：實測值）、BNP（賦值：實測值）、LVEF（賦值：實測值）、GNRI（賦值：實測值）、CONUT評分（賦值：實測值）和PNI（賦值：實測值）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、BMI、臥床、住院時間、NYHA分級、血紅蛋白、淋巴細胞、血鈉、總蛋白、血清白蛋白、三酰甘油、BNP、LVEF、CONUT評分、GNRI和PNI是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內HF全因死亡的影響因素（P<0.05）。進一步進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示CONUT評分是合并冠心病的老年HFpEF患者1年內HF全因死亡的影響因素（P<0.05），見表3。

表3 老年HFpEF合并冠心病患者1年內HF全因死亡危險因素的Logistic回歸分析Table 3 Univariable and multivariable analyses of factors predicting allcause mortality in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

2.3 ROC曲線分析不同營養(yǎng)評估指標對合并冠心病的老年HFpEF患者預后的預測能力 ROC曲線分析結果顯示，CONUT評分、GNRI、PNI預測合并冠心病的老年HFpEF患者1年內因HF再入院的ROC曲線下面積分別為0.633〔95%CI（0.557，0.709），P<0.05〕、0.596〔95%CI（0.518，0.674），P<0.05〕、0.605〔95%CI（0.525，0.684），P<0.05〕；最佳截斷值分別為7.5分，87分，38分；靈敏度分別為0.333、0.514、0.375；特異度分別為0.814、0.486、0.625，見圖1。

圖1 CONUT、GNRI和PNI對老年HFpEF患者1年內因HF再入院預測價值的ROC曲線Figure 1 ROC curve analysis of the CONUT score，GNRI and PNI in predicting readmission for HF in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

CONUT、GNRI、PNI預測老年HFpEF患者1年內HF全因死亡的ROC曲線下面積分別為0.780〔95%CI（0.714，0.845），P<0.05〕、0.695〔95%CI（0.604，0.786），P<0.05〕、0.722〔95%CI（0.643，0.800），P<0.05〕；最佳截斷值分別為7.5分，89分，41分；靈敏度分別為0.723、0.532、0.723；特異度分別為0.722、0.833、0.654，見圖 2。

圖2 CONUT、GNRI和PNI對老年HFpEF患者1年內因HF全因死亡預測價值的ROC曲線Figure 2 ROC curve analysis of the CONUT score，GNRI and PNI in predicting all-cause mortality in elderly patients with HFpEF and coronary heart diseases within 1 year after discharge

3 討論

HF是各種心臟疾病的晚期階段或終末階段，再住院率和死亡率居高不下，已成為全球重大公共衛(wèi)生問題之一［12-13］。雖然我國醫(yī)療水平日漸提高，但人口老齡化問題也越發(fā)嚴重，老年HF患者數量進一步增加。臨床迫切需要對HF患者進行正確的預后評估，除如LVEF下降、BNP持續(xù)升高、NYHA心功能分級惡化、不能耐受常規(guī)治療等影響HF預后的因素外，營養(yǎng)狀態(tài)在HF預后評估中的作用越發(fā)受到關注，尤其在老年人群中值得深入研究［14-17］。

老年HF患者營養(yǎng)狀態(tài)差，這與增齡、心功能不全、胃腸道淤血所致營養(yǎng)吸收障礙、合并基礎疾病多及多重用藥等均有關，近年來更多研究顯示營養(yǎng)狀態(tài)與HF預后相關［18-19］。CONUT評分是基于血清白蛋白、總膽固醇及外周血淋巴細胞計數計算所得，其中血清白蛋白及膽固醇含量是衡量患者營養(yǎng)不良的主要指標，而淋巴細胞計數則在一定程度上反映了機體免疫功能［20］。近年來在HF患者中，CONUT評分對營養(yǎng)不良的預測效用受到廣泛的關注［21-22］。LI等［23］所做的薈萃分析系統(tǒng)地回顧和分析了CONUT評分評估營養(yǎng)不良風險與HF患者的全因死亡率兩者之間的關聯性，該薈萃分析表明，CONUT評分≥2分的營養(yǎng)不良與更高的全因死亡率相關，伴有營養(yǎng)不良的HF患者的全因死亡風險增加了1.92倍。此外，當CONUT評分作為一個連續(xù)變量的預測作用值時，CONUT評分每增加1分，就與16%的全因死亡風險相關，伴有營養(yǎng)不良的HF患者的全因死亡風險增加了1.92倍。此外，當CONUT作為一個連續(xù)變量的預測作用值時，CONUT每增加1分，就與16%的全因死亡風險相關。

GNRI是基于血清白蛋白和BMI為基礎的營養(yǎng)評估指數。BOWEN等［6］于2005年首次提出將GNRI用于預測營養(yǎng)不良相關并發(fā)癥（壓瘡和感染）和住院老年患者死亡率。MINAMISAWA等［24］將HFpEF患者依據GNRI分組，大約1/3的患者有營養(yǎng)不良的風險。在2.9年的隨訪中，與無營養(yǎng)不良風險的患者相比，中至重度營養(yǎng)不良風險與心血管死亡、HF住院和全因死亡風險增加，分別為〔HR=1.34，95%CI（1.02，1.76）〕、〔HR=2.06，95%CI（1.40，3.03）〕、〔HR=1.79，95%CI（1.33，2.42）〕。而本研究與上述研究結果不同，本研究未顯示GNRI對HF再入院或全因死亡風險的風險預測，其原因考慮為本研究納入的高齡患者比例達79.2%，另有69名老人為臥床狀態(tài)，占總納入患者的18.2%，因無法獲取準確的身高和體質量，BMI存在缺失；部分老人脊柱后凸，以及由于HF患者體內液體負荷較多，存在難以準確測量身高和干體質量的可能；部分老年患者腹型肥胖，BMI評估為超重甚至肥胖，但肥胖者也可能存在營養(yǎng)不良風險等［25］。故本研究認為，以BMI為基礎的GNRI不適用于高齡老年HF患者的營養(yǎng)評估。PNI 是基于血清白蛋白水平和血淋巴細胞計數的一項能同時反映營養(yǎng)狀態(tài)和免疫狀態(tài)的復合型指數［7］，多用于外科術后或腫瘤患者的預后，其不涉及人體測量參數，因而本研究也將其列入。

近年來研究者開發(fā)的營養(yǎng)篩查相關工具較多，如營養(yǎng)風險篩查2002（Nutrition Risk Screening 2002，NRS 2002）、 微型營養(yǎng)評定簡表（Mini Nutrition Assessment Short Form，MNA-SF）、主觀整體評估（Subjective Global As- sessment，SGA）等，上述量表在老年綜合評估中經常使用。但以量表形式收集的篩查工具條目較多，受患者主觀因素影響較大，同時也受認知障礙的影響。SZE等［26］對門診隨訪的HF患者同時應用了3個營養(yǎng)風險篩查工具（包括CONUT評分、GNRI和PNI），3個多維度營養(yǎng)評估工具〔包括營養(yǎng)不良通用篩選工具（Malnutritional Universal Screening Tools，MUST），MNA-SF，SGA〕和3項實驗室檢測指標（包括總膽固醇、血清白蛋白和總淋巴細胞計數），在研究了其與全因死亡的相關性后，指出血清白蛋白與上述營養(yǎng)不良篩查工具具有相似的預后價值。

本研究也通過ROC曲線分析評估了CONUT評分、GNRI和PNI的預測價值，CONUT評分預測全因死亡的ROC曲線下面積最大，在預測HF再入院方面，三者無明顯差異。HF患者營養(yǎng)不良的病理生理學尚不清楚，已經提出的理論，一種可能是液體潴留導致腸道水腫，出現惡心、厭食等癥狀，影響營養(yǎng)物質攝入和吸收。第二種可能是，腸道形態(tài)和功能的改變破壞了腸壁的免疫屏障，觸發(fā)促炎細胞因子的釋放。慢性炎癥和神經激素激活也可導致蛋白質和脂肪組織降解，從而導致體質量減輕和惡病質。CONUT評分中數個指標包含對蛋白質儲備消耗、熱量消耗和免疫防御受損的狀態(tài)評估，炎癥與營養(yǎng)狀態(tài)的結合可協(xié)同提高預測意義，這很有可能是CONUT評分的預測價值優(yōu)于其他營養(yǎng)不良篩查指標的原因。

本研究存在以下局限性：（1）本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，一定程度上受制于患者臨床資料，資料缺失、記述不準確等均會對結果造成干擾；（2）本研究樣本量有限，且隨訪時間相對較短，可能對研究結果造成一定偏倚。 在今后的研究中，需要更多前瞻性、設計良好、大樣本量、具有干預策略、長期隨訪的研究來證明目前的結論。

綜上所述，我國老年人（尤其是高齡老人）比例隨全球老齡化趨勢加速而逐年增加，老年人群營養(yǎng)風險整體較高。HF加重了老年患者對營養(yǎng)物質的吸收，破壞了腸黏膜免疫屏障，但既往有關營養(yǎng)狀態(tài)對合并冠心病的老年HFpEF患者預后影響的研究相對較少，因此本研究選取了三種客觀性營養(yǎng)風險評估工具，以期尋找對老年HFpEF患者預后有預測價值、簡便易行的營養(yǎng)評估指標。本研究發(fā)現在患者1年內因HF全因死亡風險的預測方面，CONUT評分優(yōu)于GNRI、PNI，CONUT評分，可以作為老年合并冠心病人群死亡風險評估的首選營養(yǎng)評估工具，相信未來營養(yǎng)狀況有可能成為降低合并冠心病的老年HFpEF患者死亡率的治療靶點之一。

作者貢獻：陳瑩進行文章的構思與設計、研究實施與可行性分析、結果分析與解釋、撰寫論文，對文章質量控制及審校、監(jiān)督管理并對文章整體負責；鄭輝進行數據收集、患者隨訪和文章的修訂；何玉進行數據整理、患者隨訪和統(tǒng)計學處理。

本文無利益沖突。