早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良危險(xiǎn)因素的Meta分析

虞竹梅，劉安諾，肖娟，湯玉霞，宇麗，童歡歡

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，全球每年約有1 500萬嬰兒早產(chǎn)，早產(chǎn)并發(fā)癥是導(dǎo)致5歲以下兒童死亡的最主要原因［1］。支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥［2］，其發(fā)生是多種危險(xiǎn)因素綜合作用的結(jié)果。當(dāng)代圍生醫(yī)學(xué)及新生兒護(hù)理技術(shù)的快速發(fā)展明顯改善了早產(chǎn)兒特別是極早產(chǎn)兒和超早產(chǎn)兒的出生率及存活率，BPD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)也隨之逐年上升［3］。據(jù)報(bào)道，全球每年極早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率在10%～89%［4］。BPD不僅會增加早產(chǎn)兒的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率、藥物使用率以及再入院率，而且會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙等，嚴(yán)重影響其出生后數(shù)年的生活質(zhì)量同時(shí)增加家庭經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)［5］。目前對于BPD尚缺乏特效的治療手段［6］，因此，探究BPD的危險(xiǎn)因素，從根本上降低BPD的發(fā)生至關(guān)重要。此前關(guān)于BPD危險(xiǎn)因素的單中心研究較多，但考慮到多中心研究的病例范圍更廣，樣本更具代表性，研究結(jié)論的外推性更強(qiáng)，故而本研究通過收集國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于早產(chǎn)兒BPD危險(xiǎn)因素的多中心研究進(jìn)行Meta分析，以期為臨床預(yù)防和管理早產(chǎn)兒BPD提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library、PubMed、EmBase、Web of Science及 中 文 數(shù) 據(jù) 庫 中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普網(wǎng)（VIP）中關(guān)于BPD危險(xiǎn)因素的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫至2021年10月。檢索方式為主題詞與自由詞結(jié)合檢索。中文檢索詞為：“早產(chǎn)兒/未成熟兒/低出生體重兒/低出生體質(zhì)量兒”“支氣管肺發(fā)育不良/支氣管肺發(fā)育異常/圍產(chǎn)期支氣管肺的發(fā)育不良/新生兒慢性肺疾病”“危險(xiǎn)因素/高危因素/影響因素/相關(guān)因素/預(yù)測因素”；英文檢索詞為：“Infant，preterm OR preterm OR Preterm Infants OR Infant，Low Birth Weight OR low birth weight infants”AND“bronchopulmonary dysplasia OR BPD OR chronic lung disease”AND“risk factor OR dangerous factors OR influencing OR relevant factors OR predictive factor”。并對納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，查找符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對象：胎齡≤32周和/或出生體質(zhì)量≤1 500 g的早產(chǎn)兒；（2）研究類型：多中心觀察性研究，包括病例對照研究和隊(duì)列研究；（3）觀察指標(biāo)：早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素；（4）病例組為BPD早產(chǎn)兒，對照組為非BPD早產(chǎn)兒。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)獲取不全或經(jīng)向原作者聯(lián)系仍無法獲取原文的研究；（3）非中、英文文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對。如有異議，則通過討論或與第3名研究者協(xié)商決定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀標(biāo)題和摘要，以排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，再進(jìn)一步閱讀全文以確定是否最終納入。對于未報(bào)告但對本研究非常重要的信息，盡量聯(lián)系原始研究作者予以補(bǔ)充。對于符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)資料提取以下主要內(nèi)容：（1）納入研究的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國家/地區(qū)、中心數(shù)量；（2）研究對象的基線特征，包括研究類型、樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)及影響因素。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 由2名研究者獨(dú)立采用觀察性研究質(zhì)量評價(jià)工具紐卡斯?fàn)?渥太華量表［7］（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，則與第3名研究者協(xié)商解決。該量表包括人群的選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）、結(jié)局的測量（0～3分）3個(gè)條目，共8項(xiàng)內(nèi)容，滿分9分，7分及以上為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。采用比值比（odds ratio，OR）作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，并提供其95%CI。納入研究之間的異質(zhì)性采用I2表示，若P>0.1且I2<50%，提示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，同時(shí)進(jìn)行敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。采用Stata 15.1軟件繪制漏斗圖，并結(jié)合Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)對納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇的Meta分析結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索到9 948篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)3 501篇。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀標(biāo)題和摘要后去除6 329篇文獻(xiàn)，初篩剩余文獻(xiàn)閱讀全文后最終納入23篇文獻(xiàn)［8-30］，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flowchart of literature search

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果 本研究納入的23篇文獻(xiàn)均為多中心研究，包括隊(duì)列研究21項(xiàng)［8-16，18-25，27-30］，病例對照研究 2 項(xiàng)［17，26］。這些研究發(fā)表于1998—2021年，共篩查了106 557例早產(chǎn)兒，BPD病例累計(jì)33 508例。研究人群分別來自美洲（美國、阿根廷、智利、巴拉圭、秘魯、烏拉圭、哥倫比亞、智利）、歐洲（英國、德國、波蘭、荷蘭、法國、丹麥、比利時(shí)、瑞士、挪威、意大利、葡萄牙等）、亞洲（中國、韓國、以色列、日本）和大洋洲（澳大利亞、新西蘭），其中美洲共篩查了40 571例早產(chǎn)兒，BPD病例累計(jì)13 406例；歐洲共篩查了7 894例早產(chǎn)兒，BPD病例累計(jì)1 535例；亞洲共篩查了46 639例早產(chǎn)兒，BPD病例累計(jì)15 857例；大洋洲共篩查了11 453例早產(chǎn)兒，BPD病例累計(jì)2 710例。23篇文獻(xiàn)的NOS評分均≥7分，表明納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高。納入文獻(xiàn)［8-30］的基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表 1［31-33］。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價(jià)結(jié)果Table 1 Baseline characteristics of the included literature and the quality evaluation outcomes

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 產(chǎn)前因素 3篇文獻(xiàn)［8，27-28］對母親合并絨毛膜羊膜炎進(jìn)行了分析，共納入8 604例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=53%，P=0.12），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母親合并絨毛膜羊膜炎是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.46，95%CI（1.18，1.80），P=0.000 6〕，見圖2。

圖2 母親合并絨毛膜羊膜炎對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of maternal chorioamnionitis on BPD in preterm infants

3 篇文獻(xiàn)［15，19，21］、2 篇文獻(xiàn)［17，21］分別對母親合并妊娠期高血壓、胎膜早破進(jìn)行了分析，分別納入9 421例、7 145例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.41；I2=0，P=0.91），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母親合并妊娠期高血壓、胎膜早破是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.26，95%CI（1.15，1.37），P<0.000 01；OR=1.18，95%CI（1.10，1.26），P<0.000 01〕，見圖3～4。

圖3 母親合并妊娠期高血壓對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the effect of maternal gestational hypertension on BPD in preterm infants

圖4 母親合并胎膜早破對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 4 Forest plot of the effect of maternal preterm rupture of membranes on BPD in preterm infants

2 篇文獻(xiàn)［23，30］、2 篇文獻(xiàn)［18，22］、2 篇文獻(xiàn)［21-22］分別對母親產(chǎn)前使用類固醇、合并子癇前期、合并妊娠期糖尿病進(jìn)行了分析，分別納入2 761例、2 125例、7 200例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=99%，P<0.000 01；I2=90%，P=0.002；I2=83%，P=0.01），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，母親產(chǎn)前使用類固醇、合并子癇前期、合并妊娠期糖尿病不是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意 義〔OR=2.38，95%CI（0.15，37.76），P=0.54；OR=1.74，95%CI（0.31，9.82），P=0.53；OR=1.50，95%CI（0.35，6.44），P=0.58〕，見圖 5～7。

圖5 母親產(chǎn)前使用類固醇對早產(chǎn)兒BPD 影響的森林圖Figure 5 Forest plot of the effect of maternal antenatal steroid use on BPD in preterm infants

圖6 母親合并子癇前期對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 6 Forest plot of the effect of maternal preeclampsia on BPD in preterm infants

圖7 母親合并妊娠期糖尿病對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 7 Forest plot of the effect of maternal gestational diabetes mellitus on BPD in preterm infants

2.3.2 產(chǎn)時(shí)因素 4篇文獻(xiàn)［9-10，13，18］對早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量進(jìn)行了分析，共納入2 801例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.59），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護(hù)因素〔OR=0.79，95%CI（0.76，0.83），P<0.000 01〕，見圖8。

圖8 早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 8 Forest plot of the effect of birth weight on BPD in preterm infants

4 篇文獻(xiàn)［10，18，20，27］對早產(chǎn)兒胎齡進(jìn)行了分析，共納入6 319例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P<0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒胎齡高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護(hù)因素〔OR=0.80，95%CI（0.73，0.87），P<0.000 01〕，見圖9。

圖9 早產(chǎn)兒胎齡對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 9 Forest plot of the effect of gestational age on BPD in preterm infants

6篇文獻(xiàn)［15-16，19-20，27-28］，3篇文獻(xiàn)［19，23，30］，2篇文獻(xiàn)［15，21］分別對早產(chǎn)兒小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分進(jìn)行了分析，分別納入14 103例、4 424例、7 758例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P<0.000 01；I2=98%，P<0.000 01；I2=95%，P<0.000 01）， 均 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒SGA、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.64，95%CI（1.85，3.77），P<0.000 01；OR=2.50，95%CI（1.39，4.50），P=0.002；OR=2.47，95%CI（1.36，4.47），P=0.003〕，見圖10～12。

圖10 早產(chǎn)兒SGA對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 10 Forest plot of the effect of SGA on BPD in preterm infants

圖11 早產(chǎn)兒產(chǎn)房氣管插管對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 11 Forest plot of the effect of delivery room intubation on BPD in preterm infants

圖12 早產(chǎn)兒5 min Apgar評分<7分對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 12 Forest plot of the effect of 5 min Apgar score<7 points on BPD in preterm infants

11 篇文獻(xiàn)［12，15-16，18-19，21，23-25，27，30］對男性早產(chǎn)兒進(jìn)行了分析，共納入了20 580例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.93），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，男性是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.49，95%CI（1.43，1.55），P<0.000 01〕，見圖13。

圖13 男性早產(chǎn)兒對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 13 Forest plot of the effect of male on BPD in preterm infants

2.3.3 產(chǎn)后因素 7篇文獻(xiàn)［8-9，11，17，20，22，26］、3 篇文獻(xiàn)［16，23，30］分別對早產(chǎn)兒機(jī)械通氣、機(jī)械通氣>7 d進(jìn)行了分析，分別納入4 103例、2 957例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=95%，P<0.000 1；I2=83%，P=0.003），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒機(jī)械通氣、機(jī)械通氣>7 d是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.59，95%CI（1.28，1.96），P<0.000 1；OR=7.99，95%CI（4.47，14.29），P<0.000 01〕，見圖14～15。

圖14 早產(chǎn)兒機(jī)械通氣對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 14 Forest plot of the effect of mechanical ventilation on BPD in preterm infants

圖15 早產(chǎn)兒機(jī)械通氣>7 d對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 15 Forest plot of the effect of mechanical ventilation>7 days on BPD in preterm infants

6 篇文獻(xiàn)［8-9，11，14，23，29］對早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)進(jìn)行了分析，共納入3 760例BPD早產(chǎn)兒。6篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P<0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.46，95%CI（1.96，6.11），P<0.000 1〕，見圖16。

圖16 早產(chǎn)兒使用肺表面活性物質(zhì)對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 16 Forest plot of the effect of pulmonary surfactant use on BPD in preterm infants

3篇文獻(xiàn)［8，14，25］對早產(chǎn)兒使用類固醇進(jìn)行了分析，共納入1 188例BPD早產(chǎn)兒。3篇文獻(xiàn)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=16%，P=0.30），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒使用類固醇是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=2.42，95%CI（1.93，3.03），P<0.000 01〕，見圖17。

圖17 早產(chǎn)兒使用類固醇對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 17 Forest plot of the effect of steroids use on BPD in preterm infants

7 篇 文 獻(xiàn)［8，13，18，23-24，26-27］、10 篇 文 獻(xiàn)［10-11，14，17-18，23，27-29］、10 篇 文 獻(xiàn)［8，10-11，13，16-18，23，25-26］、2 篇文獻(xiàn)［11，23］分別對早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）、 動 脈 導(dǎo) 管 未 閉（patent ductus arteriosus，PDA）、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）進(jìn)行了分析，分別納入7 528例、14 652例、6 918例、3 026例BPD早產(chǎn)兒。各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P<0.000 01；I2=98%，P<0.000 01；I2=94%，P<0.000 01；I2=85%，P=0.010），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒合并RDS、PDA、敗血癥、NEC是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.40，95%CI（2.01，5.75），P<0.000 01；OR=1.96，95%CI（1.38，2.79），P=0.000 2；OR=1.82，95%CI（1.36，2.44），P<0.000 1；OR=1.62，95%CI（1.18，2.22），P=0.003〕，見圖18～21。

圖18 早產(chǎn)兒RDS對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 18 Forest plot of the effect of RDS on BPD in preterm infants

圖19 早產(chǎn)兒PDA對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 19 Forest plot of the effect of PDA on BPD in preterm infants

圖20 早產(chǎn)兒敗血癥對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 20 Forest plot of the effect of sepsis on BPD in preterm infants

圖21 早產(chǎn)兒NEC對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 21 Forest plot of the effect of NEC on BPD in preterm infants

2篇文獻(xiàn)［13，25］對早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）進(jìn)行了分析，共納入849例BPD早產(chǎn)兒。2篇文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=53%，P=0.14），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒ROP不是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.83，95%CI（0.80，4.14），P=0.15〕，見圖22。

圖22 早產(chǎn)兒ROP對早產(chǎn)兒BPD影響的森林圖Figure 22 Forest plot of the effect of ROP on BPD in preterm infants

2.4 敏感性分析 分別對每個(gè)影響因素采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果顯示，所有危險(xiǎn)因素改變模型前后的合并結(jié)果沒有實(shí)質(zhì)性變化，說明各項(xiàng)影響因素在兩種模型下的合并結(jié)果具有較高的穩(wěn)定性和可信性。詳見表2。

表2 敏感性分析結(jié)果Table 2 Sensitivity analysis results

2.5 偏倚評估 采用漏斗圖結(jié)合Begg's檢驗(yàn)和Egger's檢驗(yàn)對納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇的Meta分析結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，結(jié)果顯示，漏斗圖中男性早產(chǎn)兒、早產(chǎn)兒PDA、早產(chǎn)兒敗血癥左右分布基本對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖23～25。Begg's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，男性早產(chǎn)兒（Z=0.16，P=0.876），早產(chǎn)兒PDA（Z=1.79，P=0.074），早產(chǎn)兒敗血癥（Z=1.79，P=0.074）無發(fā)表偏倚；Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，男性早產(chǎn)兒（t=-0.25，P=0.806），早產(chǎn)兒PDA（t=0.15，P=0.882），早產(chǎn)兒敗血癥（t=0.10，P=0.922）無發(fā)表偏倚。

圖23 報(bào)道早產(chǎn)兒PDA對早產(chǎn)兒BPD影響的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 23 Funnel plot of publication bias of literature reporting the effect of PDA on BPD in preterm infants

圖24 報(bào)道男性早產(chǎn)兒對早產(chǎn)兒BPD影響的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 24 Funnel plot of publication bias of literature reporting the effect of male on BPD in preterm infants

圖25 報(bào)道早產(chǎn)兒敗血癥對早產(chǎn)兒BPD影響的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖Figure 25 Funnel plot of publication bias of literature reporting the effect of sepsis on BPD in preterm infants

3 討論

本研究僅納入國內(nèi)外的多中心病例對照研究或隊(duì)列研究，在一定程度上降低了單中心研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，提高了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。本Meta分析結(jié)果顯示，母親產(chǎn)前因素、早產(chǎn)兒產(chǎn)時(shí)因素以及產(chǎn)后因素（包括早產(chǎn)兒治療因素和合并癥）均可促進(jìn)早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生發(fā)展。

3.1 產(chǎn)前因素 本研究共納入6項(xiàng)產(chǎn)前危險(xiǎn)因素，其中母親合并絨毛膜羊膜炎、妊娠期高血壓以及胎膜早破是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入158項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示［34］，母親合并絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒BPD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，本研究結(jié)果與之一致?？赡艿臋C(jī)制是暴露于絨毛膜羊膜炎可加速功能性肺成熟，但同時(shí)也增加了早產(chǎn)兒肺對出生后損傷的敏感性［35］。研究發(fā)現(xiàn)，胎盤炎性反應(yīng)與血管病理及BPD發(fā)病機(jī)制之間存在相互作用［36］。宮內(nèi)炎癥影響胎兒肺發(fā)育，炎癥介導(dǎo)的胎兒肺血管重塑影響肺收縮功能，使肺血流阻力增加，最終導(dǎo)致BPD［37］。有證據(jù)表明，肺血管的生成可促進(jìn)肺泡生長，并有助于維持出生后的肺泡結(jié)構(gòu)，破壞或阻礙血管生成的母體因素可能導(dǎo)致胎兒肺血管發(fā)育受阻和肺泡化障礙，從而增加早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率［38］，而母親妊娠期合并高血壓有較低的血管生長因子水平［39］，這可能解釋了妊娠期高血壓與BPD之間的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生與母親合并胎膜早破相關(guān)，考慮胎膜早破后羊水減少、感染增加、炎性反應(yīng)等因素導(dǎo)致肺發(fā)育成熟障礙，增加BPD的發(fā)生率。

3.2 產(chǎn)時(shí)因素 本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量高、胎齡高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護(hù)因素，而早產(chǎn)兒SGA、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分、男性早產(chǎn)兒是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，在患有BPD的嬰兒中，近95%為極低出生體質(zhì)量兒（very low birth weight infant，VLBW），近80%胎齡在22～24周［5］。當(dāng)早產(chǎn)兒的肺發(fā)育處于小管期（胎齡17～27周）或囊泡期（胚胎28～35周）時(shí)容易受到氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等損傷，導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)發(fā)育受阻和關(guān)鍵階段的修復(fù)中斷，肺發(fā)育不成熟是早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的關(guān)鍵因素［40］。因此，加強(qiáng)圍生期保健管理，盡可能延長孕周對極早產(chǎn)兒和VLBW的短期結(jié)局和長期預(yù)后具有重要意義。早產(chǎn)兒SGA可能通過抑制肺生長對BPD產(chǎn)生影響，可能涉及肺血管生成的改變［41］。ROCHA等［42］在葡萄牙11家三級新生兒中心對胎齡在24～30周的早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，經(jīng)調(diào)整BPD其他危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)SGA與BPD之間存在顯著相關(guān)性〔OR=5.20，95%CI（1.46，18.58），P<0.01〕，本研究結(jié)果與之一致。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒產(chǎn)房氣管插管與BPD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。復(fù)蘇過程中存在肺損傷的可能性，在出生后關(guān)鍵的最初幾分鐘內(nèi)，早產(chǎn)兒接受面罩正壓通氣不足可能導(dǎo)致持續(xù)缺氧和心動過緩，需要緊急插管。有研究表明，產(chǎn)房氣管插管率高的中心往往有較高的通氣率和BPD發(fā)生率［16］。因此，加強(qiáng)產(chǎn)房復(fù)蘇策略，減少產(chǎn)房氣管插管率十分必要［43］。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒5 min Apgar評分<7分是早產(chǎn)兒BPD的危險(xiǎn)因素，考慮低Apgar評分嬰兒伴有出生窒息、全身臟器灌注不足，可導(dǎo)致肺循環(huán)阻力增加、血流減少，從而造成肺血管重構(gòu)、肺發(fā)育阻滯［44］。本研究發(fā)現(xiàn)，男性與早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生密切相關(guān)。極早產(chǎn)兒的肺發(fā)育存在性別差異，肺處于小管期時(shí)女性胎肺發(fā)育更快，因此，男性早產(chǎn)兒患BPD的風(fēng)險(xiǎn)更高［45］。小鼠實(shí)驗(yàn)表明，與雌性相比，雄性小鼠的肺泡化和肺血管生成更容易停滯，炎性反應(yīng)也更多［46］。

3.3 產(chǎn)后因素 本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒的產(chǎn)后治療措施（包括機(jī)械通氣、機(jī)械通氣>7 d、使用肺表面活性物質(zhì)、使用類固醇）以及合并癥（包括RDS、PDA、敗血癥、NEC）是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒機(jī)械通氣是早產(chǎn)兒BPD的主要危險(xiǎn)因素，具有明顯的劑量-反應(yīng)效應(yīng)，且機(jī)械通氣>7 d與早產(chǎn)兒BPD之間關(guān)聯(lián)性更加顯著〔OR=7.99，95%CI（4.47，14.29），P<0.000 01〕。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，機(jī)械通氣誘導(dǎo)的氣壓性創(chuàng)傷和容積性創(chuàng)傷與動物肺中模擬人類BPD的病理結(jié)構(gòu)和炎性反應(yīng)變化之間存在明顯聯(lián)系［47］。持續(xù)機(jī)械通氣不僅干擾肺發(fā)育、引起肺泡發(fā)育停滯，還可介導(dǎo)肺部的炎性損傷、導(dǎo)致肺部感染、延長通氣時(shí)間并進(jìn)一步加重BPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，形成惡性循環(huán)。因此，積極預(yù)防和控制肺部感染、減少機(jī)械通氣、縮短機(jī)械通氣時(shí)間至關(guān)重要。肺表面活性物質(zhì)是磷脂和表面活性物質(zhì)蛋白形成的復(fù)雜混合物，其脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的合成取決于肺泡2型細(xì)胞（AT2）的分化，而這種分化通常發(fā)生在妊娠晚期，因此，由于早產(chǎn)兒AT2細(xì)胞分化不完全，導(dǎo)致表面活性物質(zhì)缺乏，從而導(dǎo)致早產(chǎn)兒出現(xiàn)RDS［48］。外源性表面活性物質(zhì)的應(yīng)用有效降低了RDS的嚴(yán)重程度和致死率，但無法治療極早產(chǎn)兒肺結(jié)構(gòu)發(fā)育不成熟，因此極早產(chǎn)兒存活率的提高可能會增加患慢性肺部疾病早產(chǎn)兒的總體比例。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒使用類固醇治療增加了BPD的發(fā)生，考慮其原因?yàn)轭惞檀贾委熗ǔ?yīng)用于病情最嚴(yán)重的早產(chǎn)兒，類固醇在肺疾病早期可暫時(shí)改善肺功能，但長期應(yīng)用可能影響肺預(yù)后，但因納入文獻(xiàn)較少，該結(jié)果解讀尚不嚴(yán)謹(jǐn)。“經(jīng)典BPD”多發(fā)生于RDS患兒，主要由于表面活性物質(zhì)的缺乏，未成熟肺早期需要機(jī)械通氣或者氧療，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷、肺血管重塑和肺纖維化，最終進(jìn)展成BPD。早產(chǎn)兒娩出后氧氣誘導(dǎo)動脈導(dǎo)管收縮機(jī)制不成熟，導(dǎo)管持續(xù)開放與BPD的發(fā)生密切相關(guān)，PDA持續(xù)開放時(shí)間越長則BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大［49］。敗血癥引起的全身炎性反應(yīng)與肺發(fā)育相互作用，導(dǎo)致肺泡發(fā)育不全和肺血管畸形，是BPD的組織學(xué)特征，兩者之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)被證實(shí)［50］。感染控制策略不僅可以預(yù)防敗血癥，還可以預(yù)防早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生。LAPCHAROENSAP 等［51］研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院感染的減少對降低早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生有積極影響。因此，控制感染是預(yù)防BPD的要素，醫(yī)護(hù)人員平時(shí)需注重手衛(wèi)生，強(qiáng)化無菌操作。本研究結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒NEC可能增加BPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，考慮因腸道缺血壞死引發(fā)的后續(xù)炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致肺損傷，但因納入文獻(xiàn)較少，還需更多大樣本研究驗(yàn)證此結(jié)論。

本Meta分析結(jié)果顯示：母親產(chǎn)前因素如母親合并絨毛膜羊膜炎、妊娠期高血壓、胎膜早破，早產(chǎn)兒產(chǎn)時(shí)因素如SGA、產(chǎn)房氣管插管、5 min Apgar評分<7分、男性，早產(chǎn)兒產(chǎn)后因素如機(jī)械通氣、機(jī)械通氣>7 d、使用肺表面活性物質(zhì)、使用類固醇、RDS、PDA、敗血癥、NEC是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的主要危險(xiǎn)因素；高出生體質(zhì)量、高胎齡是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD的保護(hù)因素。BPD是多種因素共同作用下的早產(chǎn)兒慢性肺部疾病，在VLBW中易造成嚴(yán)重的近期、遠(yuǎn)期后遺癥且病死率極高，醫(yī)護(hù)人員在臨床工作中應(yīng)注意識別高?；純?，針對高危因素進(jìn)行早期預(yù)防和控制，可減少早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生，改善其預(yù)后結(jié)局。

本研究的局限性：（1）本研究納入的文獻(xiàn)樣本量差異較大，各結(jié)局指標(biāo)定義標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，存在一定的異質(zhì)性；（2）由于單中心研究低泛化性和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故本研究僅納入多中心研究，使得研究結(jié)果不夠全面；（3）部分觀察指標(biāo)進(jìn)行分析時(shí)納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，分析結(jié)果在一定程度上存在局限性。因此，今后仍需采取多中心研究，以進(jìn)一步明確各種危險(xiǎn)因素與早產(chǎn)兒BPD的關(guān)系。

作者貢獻(xiàn)：虞竹梅負(fù)責(zé)論文撰寫、成文并對文章負(fù)責(zé)；肖娟、童歡歡負(fù)責(zé)收集資料、提取及分析數(shù)據(jù)、質(zhì)量評價(jià)；湯玉霞、宇麗負(fù)責(zé)論文的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析、論文的修訂；劉安諾進(jìn)行審校及總體質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。