新型冠狀病毒肺炎對腦卒中患者病死率影響的Meta分析

皇甫曉娟 ，李小娟 ，陳敏 ，劉吉紅 ，翟蕊 ，蔡志鵬 ，李俐濤

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）嚴重影響人類健康和生活。2020年3月上旬，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）宣布COVID-19為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件［1］。腦卒中是全球重大公共衛(wèi)生問題，在世界范圍內(nèi)腦卒中是第二位死亡疾病和第三位致殘疾病，給社會和個人造成極大負擔(dān)。在我國腦卒中已超過心血管疾病成為發(fā)病率、病死率和致殘率最高的疾病。COVID-19不僅使肺部受累，還可能累及多器官、多系統(tǒng)［2］，部分文獻報道COVID-19影響神經(jīng)系統(tǒng)，甚至可以引起腦血管疾?。?-4］。大多數(shù)關(guān)于COVID-19與腦卒中相關(guān)的報道集中在如何護理此類患者［5］、護理系統(tǒng)發(fā)生了怎樣的變化［6］或有限的病例系列報告［7-8］。面對新的疾病，臨床對疾病間的相互影響知之甚少。臨床關(guān)注的科學(xué)問題是：COVID-19對腦卒中預(yù)后是否有影響？兩者之間有何種相互作用機制目前尚不明確。有部分學(xué)者認為COVID-19合并腦卒中的病因可能是血液的高凝狀態(tài)［9］、繼發(fā)于顱內(nèi)細胞因子風(fēng)暴的血管炎［10］和病毒本身的感染［11］等?；诖?，本研究旨在對這一全球關(guān)注問題進行Meta分析，通過分析COVID-19與腦卒中的關(guān)系，進一步評估COVID-19對腦卒中患者病死率的影響，并對其可能機制進行探討，從而為COVID-19合并腦卒中患者的科學(xué)防治提供可靠的臨床理論依據(jù)。

1 材料與方法

本Meta分析涉及的方法學(xué)均依據(jù)首選報告項目PRISMA 聲明完成［12］。

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 研究類型 評價COVID-19對腦卒中患者病死率影響的隊列研究或病例對照研究。

1.1.2 研究對象 病例根據(jù)WHO利用鼻咽拭子樣品的逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)建立的標準［13］行新型冠狀病毒檢測；根據(jù)2018版中國急性缺血性腦卒中診治指南［14］診斷為腦卒中；患者需完成入院時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評估及住院期間的實驗室檢查，有完整轉(zhuǎn)歸記錄。

1.1.3 干預(yù)措施 病例組為合并COVID-19的腦卒中患者；對照組為未合并COVID-19的腦卒中患者。

1.1.4 結(jié)局指標 文獻中可以獲得或推算出腦卒中病死率。

1.1.5 排除標準 （1）數(shù)據(jù)不完整或統(tǒng)計分析不充分；（2）評論和信件；（3）缺乏COVID-19和腦卒中診斷標準；（4）重復(fù)發(fā)表文獻或基于相同人口數(shù)據(jù)的多次調(diào)查（僅將最新的研究或信息全面的文章納入）；（5）病例報告和病例系列、基礎(chǔ)研究或?qū)嶒炇已芯康确桥R床研究。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、EmBase、Web of Science、Cochrane Library、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于COVID-19對腦卒中患者病死率影響的隊列研究或病例對照研究，檢索時間為2019年12月至2022年1月。檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文檢索詞為“COVID-19；腦卒中；新型冠狀病毒；腦血管??；死亡率；病死率”，英文檢索 詞 為“Coronavirus Disease 2019 Virus；Stroke；novel coronavirus；Cerebrovascular disease；Mortality”。同時手動檢索納入文獻的參考文獻，以盡可能全面地納入相關(guān)研究。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價

1.3.1 文獻篩選 2名評價員通過篩選標題、摘要和全文評估所有確定的文章，并以協(xié)商一致的方式解決分歧。全文評估是在摘要沒有提供足夠的信息來評估的情況下進行的。如果信息不完整或存在任何不明確之處，則聯(lián)系相關(guān)文章的作者。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、平均年齡、樣本量、研究國家、研究類型、住院病死率、NIHSS評分、實驗室檢查指標。同時采用紐卡斯爾-渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）對納入文獻的質(zhì)量進行評估［15］，包括8個條目，總分9分，主要包括研究人群的選擇（0～4分）、組間可比性（0～2分）、暴露因素測量（0～3分），總分7～9分為高質(zhì)量，5～6分為中等質(zhì)量，0～4分為低質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，異質(zhì)性分析采用I2檢驗，若I2≤50%，說明文獻間的異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若I2>50%則使用隨機效應(yīng)模型。如果異質(zhì)性較高，則可以通過敏感性分析技術(shù)尋找異質(zhì)性原因。計數(shù)資料總有效率采用相對危險度（relative risk，RR）表示，計量資料采用平均差（mean difference，MD）表示并計算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。繪制漏斗圖分析報告發(fā)表偏倚的可信度，并分析檢驗結(jié)果的敏感性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 本研究共檢索出2 805篇文獻，利用EndNote篩選，最終納入18篇文獻［16-33］，均為英文文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 質(zhì)量評估結(jié)果 12 篇文獻［16，20-23，25-28，30-31，33］質(zhì)量為高質(zhì)量，6 篇文獻［17-19，24，29，32］質(zhì)量為中等質(zhì)量，見表2、3。

表2 納入隊列研究的NOS評分情況（分）Table 2 Quality of cohort studies assessed using the Newcastle-Ottawa Scale

表3 納入病例對照研究的NOS評分情況（分）Table 3 Quality of case-control studies assessed using the Newcastle-Ottawa Scale

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 COVID-19對腦卒中病死率的影響 16篇文獻［16-26，28-32］對合并COVID-19的腦卒中患者住院期間（<15 d）病死率進行報告，共4 791例患者。異質(zhì)性結(jié)果顯示，I2=83%，P<0.000 01，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者的病死率高于未合并COVID-19的腦卒中患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔RR=4.16，95%CI（2.82，6.13），P<0.000 01〕，見圖2。敏感性分析結(jié)果顯示，經(jīng)逐篇剔除文獻，結(jié)果未發(fā)生顯著變化。

圖2 合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者病死率比較的森林圖Figure 2 Forest plot comparing the mortality of stroke patients with and without COVID-19

2.3.2 COVID-19對腦卒中患者凝血酶原時間（PT）的影響 4 篇文獻［16，25，31，33］對合并 COVID-19 的腦卒中患者入院時的PT進行報告，共889例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=50%，P=0.11，各研究間存在較小異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者的PT長于未合并COVID-19的腦卒中患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=0.78，95%CI（0.35，1.20），P=0.000 3〕，見圖3。敏感性分析結(jié)果顯示，經(jīng)逐篇剔除文獻，結(jié)果未發(fā)生顯著變化。

圖3 合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者PT比較的森林圖Figure 3 Forest plot comparing prothrombin time in stroke patients with and without COVID-19

2.3.3 COVID-19對腦卒中患者活化部分凝血活酶時間（APTT）的影響 4 篇文獻［16，25-26，28］對合并COVID-19的腦卒中患者入院時的APTT進行報告，共968例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=83%，P=0.000 4，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者APTT比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=2.51，95%CI（-2.69，7.71），P=0.34〕，見圖4。

圖4 合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者APTT比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparing activated partial thromboplastin time in stroke patients with and without COVID-19

2.3.4 COVID-19對腦卒中患者D-二聚體的影響 6篇文獻［16，20，23，26-27，31］對 合 并 COVID-19的腦卒中患者入院時的D-二聚體進行報告，共2 042例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=54%，P=0.06，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者的D-二聚體高于未合并COVID-19的腦卒中患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=1.34，95%CI（0.83，1.84），P<0.000 01〕，見圖5。敏感性分析結(jié)果顯示，經(jīng)逐篇剔除文獻，結(jié)果未發(fā)生顯著變化。

圖5 合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者D-二聚體比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparing D-dimer level in stroke patients with and without COVID-19

2.3.5 COVID-19對腦卒中患者NIHSS評分的影響5 篇文獻［16，22，25-26，28］對合并 COVID-19 的腦卒中患者入院時的NIHSS評分進行報告，共1 141例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=59%，P=0.04，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者NIHSS評分高于未合并COVID-19的腦卒中患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=6.66，95%CI（4.54，8.79），P<0.000 01〕，見圖6。敏感性分析結(jié)果顯示，經(jīng)逐篇剔除文獻，結(jié)果未發(fā)生顯著變化。2.3.6 COVID-19對腦卒中患者年齡的影響 9篇文獻［16-17，19，21-23，25，28］對合并 COVID-19 的腦卒中患者的年齡進行報告，共2 259例患者。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，I2=47%，P=0.07，各研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者年齡低于未合并COVID-19的腦卒中患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔MD=-2.04，95%CI（-3.48，-0.61），P=0.005〕，見圖7。敏感性分析結(jié)果顯示，經(jīng)逐篇剔除文獻，結(jié)果未發(fā)生顯著變化。

圖6 合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者NIHSS評分比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparing NIHSS score between stroke patients with and without COVID-19

圖7 合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者年齡比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparing age between stroke patients with and without COVID-19

2.4 偏倚分析 本研究主要以腦卒中患者病死率改變繪制漏斗圖來評價發(fā)表偏倚，由漏斗圖可以看出，納入的研究在軸線兩側(cè)基本對稱分布（圖8），不存在發(fā)表偏倚，實驗結(jié)果可信度較高。

圖8 COVID-19對腦卒中患者病死率影響的漏斗圖Figure 8 Funnel plot assessing the potential publication bias in included studies on the impact of COVID-19 on stroke mortality

3 討論

COVID-19可累及多個系統(tǒng)，在腦卒中的發(fā)病中也扮演著重要角色［34］。許多病例報告研究表明，COVID-19可導(dǎo)致血栓性疾病，而腦卒中與血栓事件密切相關(guān)，COVID-19對腦卒中的預(yù)后是否有影響？兩者之間有何種相互作用機制目前尚不明確。

在COVID-19流行期間，許多國家報告腦卒中患者入院人數(shù)急劇減少，這表明癥狀輕微的腦卒中患者未入院或者由于擔(dān)心COVID-19而減少就診，這與YANG等［35］報道的各個地區(qū)腦卒中住院率減少相符。與2019年同期相比，2020年腦卒中入院率下降45%以下，患者均合并COVID-19，這種腦卒中患者入院率降低可能與疫情期間更側(cè)重于COVID-19患者的轉(zhuǎn)移相關(guān)，從而無法得出腦卒中發(fā)病增加或減少與COVID-19之間的明確關(guān)系［35］。本Meta分析發(fā)現(xiàn)，在腦卒中患者中，COVID-19患者較未合并COVID-19患者的病死率升高，與一項薈萃分析結(jié)果相一致［36］。與未合并COVID-19患者相比，COVID-19導(dǎo)致腦卒中的死亡風(fēng)險增加3倍。KATSANOS等［37］研究表明既往的腦血管疾病與COVID-19患者預(yù)后不良風(fēng)險增加相關(guān)，可能是由于嚴重的潛在感染以及隨之而來的全身和代謝功能障礙所致。

本研究發(fā)現(xiàn)在腦卒中患者中，合并COVID-19與非感染COVID-19的腦卒中患者相比凝血指標異常率更高，與 GARCíA-AZORíN等［38］報道結(jié)果一致，其研究結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者比未合并COVID-19患者的D-二聚體水平更高，淋巴細胞計數(shù)更高，表明COVID-19會引起免疫功能下降。來自中國的一項報告描述了合并腦卒中的COVID-19患者抗磷脂抗體和D-二聚體異常率更高［39］。D-二聚體是血栓形成后纖維蛋白溶解系統(tǒng)將纖維蛋白網(wǎng)分解，由纖維蛋白的兩個D段組成的一個聚合體［40］，其水平升高代表纖維蛋白溶解系統(tǒng)的激活。也有研究表明，D-二聚體和纖維蛋白原水平的增加與疾病的嚴重程度和病死率增加有關(guān)［41］。此外，還發(fā)現(xiàn)APTT在COVID-19患者和未合并COVID-19患者中無明顯差異。PT是反映外源性凝血途徑的指標，參考范圍是11～13 s，改變3 s以上有臨床意義，PT縮短，說明機體存在著高凝狀態(tài)，容易發(fā)生血栓性疾病，如冠心病、心肌梗死、深靜脈血栓。APTT是反映內(nèi)源性凝血途徑的指標，本Meta分析結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者和未合并COVID-19的腦卒中患者APTT比較無差異。

部分文獻報道了合并COVID-19的腦卒中患者的NIHSS評分及年齡等，其中調(diào)整相關(guān)變量后發(fā)現(xiàn)NIHSS評分、年齡與患者病死率相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，合并COVID-19的腦卒中患者平均年齡較低、NIHSS評分較高。本研究的一個主要發(fā)現(xiàn)是，腦卒中的嚴重程度也受COVID-19影響，與未合并COVID-19的腦卒中患者相比，合并COVID-19的患者腦卒中嚴重程度更重，且病死率較高。

然而COVID-19患者發(fā)生腦卒中的機制仍有待確定，目前有幾個合理的假設(shè)：血管壁侵入、凝血障礙、繼發(fā)于心肌損傷的腦栓塞或現(xiàn)有動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定。新型冠狀病毒能夠侵入血管壁，因為內(nèi)皮細胞表達血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體［42］，病毒利用該受體進入細胞，通過破壞血管壁或誘導(dǎo)抗磷脂抗體促進血栓形成［43］，也可通過激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致血栓形成［44］，從而影響凝血、血小板活化和內(nèi)皮功能并導(dǎo)致機體處于高凝狀態(tài)。另一種潛在機制是干擾凝血［45］，COVID-19一方面引起內(nèi)皮細胞損傷從而激活組織因子——Ⅶa因子啟動凝血，并在病變區(qū)域募集血小板和白細胞，加重局部炎癥并進一步促進凝血系統(tǒng)的激活。一些病毒還可以同時在某些COVID-19患者中，引起一般炎癥狀態(tài)或“細胞因子風(fēng)暴”，影響機體凝血功能［46］。合并COVID-19的腦卒中病死率增加可能是全身性高凝的表現(xiàn)，其打破了體內(nèi)凝血和抗凝系統(tǒng)的平衡，增加了腦卒中的風(fēng)險［47］。有一些報道發(fā)現(xiàn)對COVID-19患者預(yù)防性抗凝治療可以明顯降低全身血栓事件的發(fā)生率［48］，也有一些報道稱抗凝治療會降低腦卒中患者死亡風(fēng)險［32］。

本研究系統(tǒng)分析了目前已有的小樣本回顧性研究，與未合并COVID-19患者相比，合并COVID-19的腦卒中患者與更高的病死率相關(guān)。預(yù)后與實驗室指標如凝血指標（D-二聚體、PT）明顯相關(guān)，也與腦卒中的嚴重程度及年齡相關(guān)，這為合并COVID-19的腦卒中患者早期識別及治療開辟了新的思路，并提供了循證依據(jù)。本次Meta分析存在一定局限性，如納入的患者樣本量偏??；納入文獻未提及盲法的使用及分配隱藏，易發(fā)生選擇性偏倚；納入文獻關(guān)于正念干預(yù)的方法不夠詳細系統(tǒng)；COVID-19在腦卒中患者中的發(fā)病率仍需要高質(zhì)量的研究證實。

作者貢獻：皇甫曉娟負責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫；皇甫曉娟、李小娟、陳敏、劉吉紅、翟蕊、蔡志鵬負責(zé)數(shù)據(jù)收集與整理、統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋；李俐濤負責(zé)論文的修訂、文章質(zhì)量控制與審校。

本文無利益沖突。