常規(guī)磁共振影像組學診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的價值

宋永康，陳基明，李培，劉晨，李勇

(皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院影像中心，安徽 蕪湖 241001)

骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是最常見的關節(jié)退行性疾病，是老年人殘疾的主要原因[1]。膝關節(jié)是最常受到影響的關節(jié)之一。膝骨關節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)特征性的表現(xiàn)包括軟骨退變、軟骨下骨重塑、骨贅形成和滑膜炎癥[2]。由于軟骨缺乏再生能力，軟骨損傷無法逆轉，因此，診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷非常重要，可以及早進行治療并延緩膝關節(jié)退變的過程[3-4]。影像組學分析基于醫(yī)學影像圖像上像素信號強度分布和相鄰像素的值之間的關系來量化圖像的紋理，提取定量或定性的紋理特征，可以發(fā)現(xiàn)早期肉眼觀察不到的組織外觀的細微變化，反映組織的潛在病理及生理學特征[5-6]。本研究目的是探討常規(guī)磁共振影像組學診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，收集2021年3月至2022年6月因膝關節(jié)不適等癥狀于皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院就診，最終經膝關節(jié)鏡檢查診斷為早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的50例患者為觀察組。男性25例，女性25例，平均年齡(50.88±9.02)歲。納入標準：①經膝關節(jié)鏡檢查診斷為outerbridge分級一級(20例)和二級(30例)軟骨損傷[7]；②膝關節(jié)鏡檢查前均行膝關節(jié)MRI平掃檢查，影像檢查與膝關節(jié)鏡檢查間隔時間≤2周；③臨床資料及影像資料完整。排除標準：①患者有膝關節(jié)外傷、腫瘤、結核、感染性病變、手術等病史；②患者有檢查禁忌證或MRI圖像質量差。另收集性別、年齡匹配的健康志愿者30例為對照組，男性15例，女性15例，平均年齡(46.50±4.62)歲。納入標準：①無膝關節(jié)不適等癥狀；②無體育相關職業(yè)史。排除標準：①有MRI檢查禁忌證；②有骨腫瘤、骨髓炎或結核等疾病史；③MRI圖像質量差。將所有患者按照7∶3的比例完全隨機地分為訓練集56例(觀察組35例、對照組21例)和驗證集24例(觀察組15例、對照組9例)。本研究經皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院倫理審查委員會批準。

1.2 儀器和方法 采用SIEMENS MAGNETON Avanto 1.5T MR掃描儀，選擇膝關節(jié)專用8通道線圈，受試者取仰臥位、足先進方式進行掃描。掃描序列包括：①矢狀位TSE序列T1WI：TR400 ms，TE11 ms，層厚4.0 mm，層間距0，矩陣179×256，F(xiàn)OV160 mm×160 mm；②矢狀位TSE序列脂肪抑制PDWI：TR3000 ms，TE69 ms，層厚4.0 mm，層間距0，矩陣256×256，F(xiàn)OV160 mm×160 mm；③冠狀位TSE序列脂肪抑制PDWI：TR2700 ms，TE36 ms，層厚4.0 mm，層間距0，矩陣235×256，F(xiàn)OV160 mm×160 mm；④軸位TSE序列脂肪抑制PDWI：TR2500 ms，TE32 ms，層厚4.5 mm，層間距0，矩陣256×230，F(xiàn)OV160 mm×160 mm。

1.3 特征提取及建立影像組學標簽 將所有患者的的矢狀位T1WI和矢狀位脂肪抑制PDWI圖像從PACS系統(tǒng)導入ITK-SNAP 3.6.0軟件，由2名經驗豐富且對臨床信息不知情的放射科醫(yī)師分別在矢狀位T1WI、矢狀位脂肪抑制PDWI圖像的所有層面沿關節(jié)軟骨邊緣勾畫ROI，生成關節(jié)軟骨的三維ROI(見圖1)。

1a：矢狀位脂肪抑制PDWI圖像，在所有層面沿關節(jié)軟骨 邊緣勾畫ROI；1b：所有層面ROI融合生成三維ROI。圖1 獲取膝關節(jié)軟骨三維ROI的示意圖

將圖像和ROI導入AK(GE healthcare analysis kit，3.2.0)提取紋理特征，特征類型為一階特征、形態(tài)特征、灰度共生矩陣特征、灰度連通區(qū)域矩陣特征、灰度行程矩陣特征、鄰域灰度差分矩陣特征、灰度相關矩陣特征，變換類型為高斯拉普拉斯、小波、局部二值模式。使用組內相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)來評價2名醫(yī)師提取圖像特征的一致性，保留ICC>0.80的特征。利用最大相關最小冗余(maximum relevance minimum redundancy，mRMR)和最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)懲罰邏輯回歸分析對矢狀位T1WI、矢狀位脂肪抑制PDWI和聯(lián)合序列(矢狀位T1WI+矢狀位脂肪抑制PDWI)的紋理特征降維，進一步篩選出最優(yōu)紋理特征，構建各序列的影像組學標簽，根據(jù)特征權重計算標簽得分(rad-score)。

2 結果

2.1 臨床特征 在訓練集中，對照組與觀察組患者間年齡及身體質量指數(shù)(body mass index，BMI)差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，性別、血壓、血糖、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。經共線性檢查，將訓練集P<0.05的變量納入多因素Logistic回歸建立常規(guī)模型，得到BMI是診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的獨立因子(OR=1.338，95%CI：1.055～1.696，P=0.016)，見表2。常規(guī)模型在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.78和0.76，見表3。

表1 訓練集和驗證集中觀察組和對照組患者臨床特征的比較

表1(續(xù)) 訓練集和驗證集中觀察組和對照組患者臨床特征的比較

表2 多因素Logistic分析結果

表3 不同模型診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的ROC曲線分析結果

2.2 紋理特征提取及影像組學標簽建立 2名醫(yī)師提取紋理特征的組間ICC為0.834，95%CI為0.655～0.918，P=0.001。AK軟件從矢狀位T1WI、矢狀位脂肪抑制PDWI圖像上各提取1 316個紋理特征，2個序列聯(lián)合提取2 632個紋理特征，通過mRMR去除冗余特征和LASSO懲罰邏輯回歸降維(見圖2A、圖2B、圖2C)，最終在矢狀位T1WI、矢狀位脂肪抑制PDWI及聯(lián)合序列中各得到10、9、10個較有價值的紋理特征，分別建立影像組學模型，并根據(jù)特征權重計算rad-score(見表4)。ROC曲線分析顯示聯(lián)合序列影像組學模型在訓練集和驗證集中診斷效能相對較好，AUC分別為0.86和0.91(見表3)。經DeLong檢驗，聯(lián)合序列影像組學模型與常規(guī)模型的AUC差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.149，P=0.250)。

注：A、B為聯(lián)合序列紋理特征采用LASSO懲罰邏輯回歸降維。A為采用LASSO回歸對聯(lián)合序列紋理特征降維，繪制二項式偏差和最優(yōu)超參數(shù)log(λ)。B為不同紋理特征的LASSO收斂圖，圖中顯示篩選出10個非零系數(shù)的紋理特征。 C為訓練集聯(lián)合序列最終得到的較有價值的紋理特征及其權重。

表4 訓練集和驗證集中對照組和觀察組患者rad-score值

2.3 建立綜合診斷模型 將臨床特征及聯(lián)合序列影像組學標簽納入多因素Logistic回歸建立綜合診斷模型，得到聯(lián)合序列影像組學標簽(OR=2.275，95%CI：1.350～3.834，P=0.002)是診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的獨立因子，見表5。綜合診斷模型在訓練集和驗證集中的AUC分別為0.90、0.91(見表3、圖3A、圖3B)。經DeLong檢驗，綜合診斷模型與聯(lián)合序列影像組學模型AUC比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=1.133，P=0.257)，與常規(guī)模型之間的AUC差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.668，P=0.008)。訓練集和驗證集的綜合診斷模型校準曲線見圖3C、圖3D，Hosmer-Lemeshow檢驗顯示模型的擬合優(yōu)度較好(訓練集χ2=7.109，P=0.525；驗證集χ2=4.224，P=0.836)。

注：A、B為不同模型診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的ROC曲線，其中A為訓練集，B為驗證集。 C、D為綜合診斷模型的校準曲線，其中C為訓練集，D為驗證集。圖3 ROC曲線及校準曲線

表5 多因素Logistic分析綜合診斷模型結果

3 討論

本研究通過納入臨床資料及紋理特征等多個變量，嘗試從不同層面建立早期膝關節(jié)退變軟骨損傷診斷模型，結果顯示在臨床有關變量中，年齡及BMI在訓練集差異中有統(tǒng)計學意義，其他變量均無診斷價值，BMI為獨立因子。本研究中，觀察組患者BMI高于對照組患者。膝關節(jié)為承重關節(jié)，因此肥胖可能會增加膝關節(jié)的負擔，加快膝關節(jié)軟骨的磨損。此外，有研究表明肥胖會觸發(fā)代謝性炎癥，其中脂肪組織釋放的各種脂肪因子在滑膜和軟骨細胞中誘導促炎細胞因子，最終導致軟骨基質損傷[8-9]。

目前已有多種定量、功能MRI探索有效診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷的方法[10-11]。本研究利用MRI影像組學診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷，結果顯示基于矢狀位T1WI、矢狀位脂肪抑制PDWI及聯(lián)合序列(矢狀位T1WI+矢狀位脂肪抑制PDWI)圖像建立的影像組學模型均具有較高的診斷效能，均優(yōu)于基于臨床資料的常規(guī)模型。聯(lián)合序列影像組學標簽的診斷效能在訓練集及驗證集均高于矢狀位T1WI、矢狀位脂肪抑制PDWI。聯(lián)合序列組學模型共篩選出10個經過變換的紋理特征，其中5個特征屬于一階特征，5個特征屬于灰度共生矩陣特征(gray level co-occurrence matrix，GLCM)。一階特征描述像素灰度值的分布，可以洞察病變的異質性，是目前應用最廣泛的紋理特征之一[12]。GLCM反映了相隔一定距離的兩個像素之間的灰度關系，表示圖像中灰度值的空間相關性[13-14]。本研究結果說明觀察組中關節(jié)軟骨的內部信息(包括軟骨細胞、蛋白多糖、水、電解質級Ⅱ型膠原纖維)較對照組發(fā)生了明顯的改變。10個紋理特征中，5個紋理特征是經局部二值模式(local binary pattern，LBP)變換所得，4個紋理特征是經小波變換(wavelet transform，WT)所得，1個紋理特征是經高斯拉普拉斯(laplacian of gaussian，LoG)變換所得，其中WT權重較高。LBP參數(shù)提供了紋理的高度局部化測量，并且對單調灰度變化不敏感。由于辨別力強大和計算簡單，LBP紋理算子已經被廣泛應用于醫(yī)學圖像的處理中[15-16]。WT克服了窗口大小不隨頻率變化的缺點，提供了一個時頻窗口，WT可以將有用信號分解到不同的尺度上，并對小波系數(shù)進行轉換，可以提供病變的邊緣輪廓信息[17]。由于早期膝關節(jié)退變軟骨損傷過程復雜，受生物力學和生物化學因素影響，本研究構建基于臨床資料及聯(lián)合序列影像組學標簽的綜合診斷模型，影像組學標簽為獨立因子，模型診斷效能明顯優(yōu)于常規(guī)模型，在訓練集和驗證集中AUC分別為0.90、0.91，準確度均為0.88。

本研究的局限性：①可能存在選擇偏倚；②樣本量較小且為單中心研究，尚需增加樣本量及進行多中心研究的外部驗證；③臨床資料有限，未能將更多可能與早期膝關節(jié)退變軟骨損傷有關的變量納入常規(guī)診斷模型；④手動勾畫ROI受個人主觀因素影響。

總之，基于臨床資料及紋理特征建立的綜合診斷模型對診斷早期膝關節(jié)退變軟骨損傷具有較高的價值。