中樞性性早熟女童的診斷模型建立與驗(yàn)證

[摘" "要]" "目的：綜合多項(xiàng)對(duì)中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）女童具有診斷價(jià)值的臨床指標(biāo)，建立CPP女童診斷模型并進(jìn)行驗(yàn)證，以減少促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激發(fā)試驗(yàn)，提高CPP診斷陽性率。方法：收集在江蘇省6家醫(yī)院兒科就診的性早熟女童1 337例的臨床資料，其中CPP女童529例（39.6%），周圍性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）女童808例（60.4%）。年齡＜8歲性早熟女童646例，其中CPP女童137例（21.2%）設(shè)為CPP組，PPP女童509例（78.8%）設(shè)為PPP組。年齡≥8歲性早熟女童691例，其中CPP女童392例（56.7%）設(shè)為CPP組，PPP女童299例（43.3%）設(shè)為PPP組。分別比較兩個(gè)年齡段CPP與PPP女童體質(zhì)量、身高、身高生長曲線偏離標(biāo)準(zhǔn)差比值（standard deviation score，SDS）（ΔZ身高）、骨齡超前數(shù)、血清黃體生成素（luteinizing hormone，LH）基礎(chǔ)值、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）基礎(chǔ)值、LH/FSH基礎(chǔ)值、雌二醇（estradiol，E2）、子宮容積、卵巢體積等臨床特征。采用二元Logistic回歸分析兩個(gè)年齡段女童罹患CPP的危險(xiǎn)因素，分別建立CPP診斷模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析診斷模型及單一指標(biāo)對(duì)CPP的診斷價(jià)值。以GnRH激發(fā)試驗(yàn)確診為CPP的115例及PPP的162例為研究對(duì)象，驗(yàn)證兩個(gè)年齡段CPP診斷模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：年齡＜8歲的CPP女童身高、體質(zhì)量、ΔZ身高、骨齡超前數(shù)、E2、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH/FSH基礎(chǔ)值、子宮容積、卵巢體積大于PPP女童（均P＜0.05）；年齡≥8歲的CPP女童身高、體質(zhì)量、ΔZ身高、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、骨齡超前數(shù)、E2、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH/FSH基礎(chǔ)值、子宮容積、卵巢體積大于PPP女童（均P＜0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，ΔZ身高、體質(zhì)量、骨齡超前數(shù)、LH基礎(chǔ)值及子宮容積是年齡＜8歲女童罹患CPP的危險(xiǎn)因素；ΔZ身高、體質(zhì)量、骨齡超前數(shù)、LH基礎(chǔ)值、雌二醇及子宮容積是年齡≥8歲女童罹患CPP的危險(xiǎn)因素。建立兩個(gè)年齡段診斷CPP模型，Y（＜8歲）=-3.221+1.285×ΔZ身高-0.108×體質(zhì)量（kg）+0.127×骨齡超前數(shù)（月）+0.809×LH基礎(chǔ)值（IU/L）+0.647×子宮容積（mL）。Y（≥8歲）=-1.713+1.241×ΔZ身高-0.07×體質(zhì)量（kg）+0.082×骨齡超前數(shù)（月）+0.761×LH基礎(chǔ)值（IU/L）+0.005×雌二醇（pmol/L）+0.161×子宮容積（mL）。ROC曲線分析顯示，與單一指標(biāo)相比，診斷模型Y（＜8歲）（AUC為0.907）和診斷模型Y（≥8歲）（AUC為0.897）較單一危險(xiǎn)因素有更高的診斷價(jià)值。驗(yàn)證研究顯示，模型Y（＜8歲）預(yù)測(cè)CPP診斷的靈敏度為75.9%，特異度為77.3%，漏診率為24.1%；模型Y（≥8歲）預(yù)測(cè)CPP診斷的靈敏度為79.1%，特異度為84.6%，漏診率為20.9%。結(jié)論：本研究建立的兩個(gè)年齡段CPP診斷模型均具有較好的靈敏度和特異度，可用于CPP的預(yù)測(cè)診斷。

[關(guān)鍵詞]" "女童；中樞性性早熟；診斷模型；臨床驗(yàn)證

[中圖分類號(hào)]" "R725.8 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]" "B [DOI]" "10.19767/j.cnki.32-1412.2024.05.14

中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）和周圍性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）的主要區(qū)別在于下丘腦-垂體-性腺軸是否提前啟動(dòng)[1]，促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激發(fā)試驗(yàn)是鑒別兩者的重要手段[2]。但GnRH激發(fā)試驗(yàn)需多次采血，程序繁雜、花費(fèi)高，患兒依從性低，且重復(fù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)存在點(diǎn)火效應(yīng)，可誘發(fā)CPP。近年來國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，女童基礎(chǔ)血清促性腺激素水平、骨齡、婦科盆腔超聲等檢查對(duì)臨床診斷CPP有一定價(jià)值，但憑單項(xiàng)指標(biāo)不能完全確定或排除CPP，且各指標(biāo)對(duì)CPP診斷的權(quán)重尚不明確[3-5]。本文在綜合臨床多項(xiàng)常見指標(biāo)的基礎(chǔ)上，建立女童中樞性性早熟的診斷模型，評(píng)估是否需要進(jìn)一步作GnRH激發(fā)試驗(yàn)，以提高激發(fā)試驗(yàn)的陽性率，節(jié)約醫(yī)療資源。

1" "資料與方法

1.1" "一般資料" "回顧性分析2015年6月—2021年12月在蘇北人民醫(yī)院、揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院、江都人民醫(yī)院、揚(yáng)州婦幼保健院、靖江市人民醫(yī)院及儀征醫(yī)院兒科就診的1 614例性早熟女童的臨床資料，其中前5年1 337例（CPP 529例，PPP 808例）用于建立診斷模型，另277例（CPP 115例，PPP 162例）用于驗(yàn)證模型的診斷價(jià)值。CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）8歲前出現(xiàn)乳房發(fā)育；（2）血清促性腺激素及性激素升高達(dá)青春期水平；（3）身高呈線性生長加速；（4）骨齡超前1年及1年以上；（5）性腺開始發(fā)育，子宮及卵巢容積增大；（6）GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值/FSH峰值≥0.6，同時(shí)LH峰值≥5.0 IU/L。不符合以上CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)且除外以下排除標(biāo)準(zhǔn)的性早熟女童診斷為PPP。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜4歲出現(xiàn)乳房發(fā)育者；（2）甲狀腺、腎上腺疾病及其他腫瘤性疾??；（3）部分性性早熟患兒。

記錄患兒父親身高、母親身高、遺傳標(biāo)準(zhǔn)身高、實(shí)際年齡、身高、身高生長曲線偏離標(biāo)準(zhǔn)差比值（standard deviation score，SDS）（ΔZ身高）、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)是否來潮、骨齡、骨齡超前數(shù)、子宮內(nèi)容積、卵巢體積。（1）遺傳標(biāo)準(zhǔn)身高=（父親身高+母親身高-13）/2。（2）ΔZ身高=［（女童身高實(shí)測(cè)值-同年齡女童身高平均值）/同年齡女童身高標(biāo)準(zhǔn)差］-［（女童遺傳靶身高-社會(huì)女童18歲成年對(duì)應(yīng)身高的平均值）/社會(huì)女童18歲對(duì)應(yīng)身高的標(biāo)準(zhǔn)差］[6]。（3）骨齡：攝患兒左手X線正位片，統(tǒng)一上傳至揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院，根據(jù)腕骨齡圖譜讀片記錄骨齡。（4）骨齡超前數(shù)=骨齡-實(shí)際年齡（月）。（5）子宮及卵巢容積=長×寬×厚×0.5233。

1.2" "血清黃體生成素、卵泡刺激素及雌二醇水平檢測(cè)" "采集患兒晨起空腹靜脈血2～3 mL，離心取上清，采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清中黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）及雌二醇（estradiol，E2）水平。

1.3" "GnRH激發(fā)試驗(yàn)" "患兒空腹8小時(shí)以上，于早晨8～9點(diǎn)安靜臥床狀態(tài)下皮下注射戈那瑞林2.5 μg/kg（最大劑量100 μg），給藥后15、30、60、90分鐘采血，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定LH及FSH。

1.4" "統(tǒng)計(jì)學(xué)處理" "應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；分類資料以頻數(shù)和百分率表示。采用二元Logistic回歸分析進(jìn)行CPP危險(xiǎn)因素篩檢，并建立模型。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC），評(píng)估各因素的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" "結(jié)" " " 果

2.1" "年齡＜8歲的CPP與PPP女童臨床特征比較" "年齡＜8歲的性早熟女童646例，其中CPP 137例（21.2%），PPP 509例（78.8%）。CPP組身高、體質(zhì)量、ΔZ身高、骨齡超前數(shù)、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH/FSH基礎(chǔ)值、E2、子宮容積、卵巢體積均大于PPP組（P＜0.05）。見表1。

2.2" "年齡≥8歲的CPP與PPP女童臨床特征比較" "年齡≥8歲的性早熟女童691例，其中CPP 392例（56.7%），PPP 299例（43.3%）。CPP組身高、體質(zhì)量、ΔZ身高、BMI、骨齡超前數(shù)、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值、LH/FSH基礎(chǔ)值、E2、子宮容積、卵巢體積大于PPP組（P＜0.05）。見表2。

2.3" "二元Logistic回歸分析罹患CPP的危險(xiǎn)因素" "將年齡、體質(zhì)量、身高、ΔZ身高、BMI、骨齡超前數(shù)、E2、LH基礎(chǔ)值、FSH基礎(chǔ)值及LH/FSH基礎(chǔ)值、子宮容積、卵巢體積納入二元Logistic回歸分析，篩選罹患CPP的危險(xiǎn)因素，建立診斷預(yù)測(cè)模型。

2.3.1" "年齡＜8歲女童診斷預(yù)測(cè)CPP模型：二元Logistic回歸分析顯示，ΔZ身高、體質(zhì)量、骨齡超前數(shù)、LH基礎(chǔ)值、子宮容積是年齡＜8歲女童罹患CPP的危險(xiǎn)因素。見表3。

預(yù)測(cè)模型：Y（＜8歲）=-3.221+1.285×ΔZ身高-0.108×體質(zhì)量（kg）+0.127×骨齡超前數(shù)（月）+0.809×LH基礎(chǔ)值（IU/L）+0.647×子宮容積（mL）。繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，與單一指標(biāo)相比，診斷模型Y（＜8歲）的AUC最大，為0.907，表明診斷模型較單一危險(xiǎn)因素有更高的診斷價(jià)值。見表4，圖1。將約登指數(shù)最大（0.701）時(shí)所對(duì)應(yīng)的Y值-1.47作為診斷CPP的臨界值，其敏感度為87.6%，特異度為82.5%。當(dāng)Y（＜8歲）值≥-1.47時(shí)，診斷為CPP的可能性更大，需進(jìn)一步作GnRH激發(fā)試驗(yàn)明確診斷。

2.3.2" "年齡≥8歲女童診斷預(yù)測(cè)CPP模型：二元Logistic回歸分析顯示，ΔZ身高、體質(zhì)量、骨齡超前數(shù)、LH基礎(chǔ)值、E2、子宮容積是年齡≥8歲女童罹患CPP的危險(xiǎn)因素。見表5。

預(yù)測(cè)模型：Y（≥8歲）=-1.713+1.241×ΔZ身高-0.07×體質(zhì)量（kg）+0.082×骨齡超前數(shù)（月）+0.761×LH基礎(chǔ)值（IU/L）+0.005×E2（pmol/L）+0.161×子宮容積（mL）。繪制ROC曲線顯示，與單一指標(biāo)相比，診斷模型Y（≥8歲）的AUC最大，為0.897，表明診斷模型較單一危險(xiǎn)因素有更高的診斷價(jià)值，見表6、圖2。將約登指數(shù)最大（0.638）時(shí)所對(duì)應(yīng)的Y值（0.35）作為診斷CPP的臨界值，其靈敏度為76.5%，特異度為87.3%。當(dāng)Y（≥8歲）值≥0.35時(shí)，診斷為CPP的可能性更大，需進(jìn)一步作GnRH激發(fā)試驗(yàn)明確診斷。

2.4" "驗(yàn)證診斷模型對(duì)CPP女童的診斷價(jià)值" "驗(yàn)證性早熟女童277例，其中＜8歲126例（CPP 29例，PPP 97例），≥8歲151例（CPP 86例，PPP 65例）。將所有患兒模型預(yù)測(cè)診斷結(jié)果與GnRH激發(fā)試驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示模型Y（＜8歲）的敏感度為75.9%，特異度為77.3%，漏診率為24.1%。而模型Y（≥8歲）的敏感度為79.1%，特異度為84.6%，漏診率為20.9%。見表7、表8。

3" "討" " " 論

CPP女童由于下丘腦-垂體-性腺軸提前激活，導(dǎo)致生長加速、骨齡提前發(fā)育、子宮及卵巢體積增大、血清LH、FSH、E2水平增高等。受到遺傳、營養(yǎng)、環(huán)境和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素的影響，CPP發(fā)病率逐年上升[7]。GnRH激發(fā)試驗(yàn)需反復(fù)抽血，操作繁瑣，不利于CPP早期診斷。多年來眾多學(xué)者致力于優(yōu)化CPP女童的診斷，但大多為單一指標(biāo)的研究[3-5]，亦有少數(shù)研究基于多項(xiàng)指標(biāo)建立診斷模型。YUAN等[8]通過性腺超聲及性激素水平建立CPP診斷模型，但性腺易受外源性激素影響，無法區(qū)分是下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng)還是外周因素導(dǎo)致的提前發(fā)育，影響了模型的診斷價(jià)值。許媛媛等[9]將女童晨尿LH、血清LH、子宮容積作為CPP初篩指標(biāo)，雖然晨尿采集便捷，但尿LH濃度受尿量影響，且對(duì)于尿液標(biāo)本的留取時(shí)間存在爭(zhēng)議[10]。湯陳璐等[11]結(jié)合激素、營養(yǎng)類食品攝入、性腺超聲、血清促性腺激素水平建立CPP診斷預(yù)測(cè)模型，但激素、營養(yǎng)食品攝入指標(biāo)評(píng)價(jià)的主觀性過大，且未將年齡、生長速度等與CPP高相關(guān)性指標(biāo)納入研究，臨床應(yīng)用價(jià)值不確定。同時(shí)，上述均為單中心、小樣本研究。吳文涌等[12]收集來自福建兒童醫(yī)院的1 000余例性早熟女童的臨床資料，綜合年齡、病程、BMI、乳房Tanner分期、血清促性腺激素水平、骨齡、性腺超聲等多項(xiàng)指標(biāo)建立診斷模型，同時(shí)設(shè)置多個(gè)預(yù)測(cè)截點(diǎn)用于臨床診斷，相較于單個(gè)預(yù)測(cè)因素，該模型的預(yù)測(cè)能力更好，預(yù)測(cè)范圍更廣。但其為單中心研究，危險(xiǎn)因素中乳房分期及子宮容積可能受外源性激素影響，病程評(píng)估亦受患兒及家長主觀因素左右，未將生長速度納入模型，且未能單獨(dú)收集病例用于驗(yàn)證模型的診斷價(jià)值。

本研究從江蘇省內(nèi)多家醫(yī)院收集大量樣本，其中1 337例用于建立模型，另277例用于驗(yàn)證模型的診斷價(jià)值?？紤]到生長速度數(shù)據(jù)采集困難，需要多次監(jiān)測(cè)身高才能獲取，而且研究對(duì)象存在年齡和所在地區(qū)間的差異，生長速度并無統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因而采用ΔZ身高來衡量女童身高生長趨勢(shì)。ΔZ身高可間接反映年生長速度，ΔZ身高越大，說明女童身高生長趨勢(shì)偏離遺傳靶身高生長曲線的程度就越大，存在生長速度加快或減慢[13-14]。本研究建立的兩個(gè)模型中，ΔZ身高常數(shù)項(xiàng)數(shù)值最大，表明在＜8歲和≥8歲兩個(gè)年齡段中線性生長加速與CPP的診斷相關(guān)性最高，其次為LH基礎(chǔ)值、子宮容積、骨齡超前數(shù)，而FSH基礎(chǔ)值及卵巢容積未被納入模型，表明LH基礎(chǔ)值、子宮容積對(duì)CPP的診斷預(yù)測(cè)價(jià)值更高，與有關(guān)診斷模型結(jié)果一致[8，12]。本研究收集性早熟女童277例用于模型驗(yàn)證，結(jié)果顯示兩個(gè)模型均具有較高的敏感度及特異度，漏診率較低，診斷效能較高。

綜上所述，診斷模型Y（＜8歲）和診斷模型Y（≥8歲）均具有較高的靈敏度和特異度，診斷價(jià)值較高，可應(yīng)用于CPP的預(yù)測(cè)診斷。本研究仍存在一定局限性，所納入的女童絕大多數(shù)來自江蘇省內(nèi)，對(duì)其他地區(qū)CPP的診斷效果有待驗(yàn)證；再者，骨齡最佳的診斷方法是使用統(tǒng)一的軟件，人工判讀存在人為誤差。今后將選取多個(gè)分布范圍較廣、差異較大的地區(qū)，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步修正模型和驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)效能。

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[收稿日期] 2024-07-13

（本文編輯" "趙喜）