沙庫巴曲纈沙坦對老年慢性心力衰竭患者 心室重構(gòu)與心功能的影響

吳漢奇，羅坤祿，陳慶研

（1.汕尾市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科；2.汕尾市人民醫(yī)院重癥監(jiān)護室，廣東 汕尾 516600）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是臨床常見病癥，該病是各種心臟疾病進展的終末階段，也是心血管疾病患者死亡的主要因素。近年來，隨著我國人口老齡化的不斷加重，CHF患病率也呈逐漸上升趨勢，已成為威脅國人身心健康的公共健康問題[1]。目前臨床多采用螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、降壓等常規(guī)治療來改善CHF患者的臨床癥狀，其中螺內(nèi)酯是一種醛固酮受體拮抗劑，能夠?qū)寡芫o張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑產(chǎn)生的“醛固酮逃逸”現(xiàn)象，進而產(chǎn)生抑制心室重構(gòu)的作用；同時其可競爭性抑制醛固醇，激活交感神經(jīng)，減少鉀離子、鎂離子排泄，以達到利尿效果，從而減輕患者心臟負擔，緩解下肢水腫[2]。沙庫巴曲纈沙坦中包括了沙庫巴曲與纈沙坦兩種成分，其是一種血管緊張素受體阻滯劑與腦鈉肽酶抑制劑的復合物，同時也屬于血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）的一種，可對血管緊張素Ⅱ的形成起到抑制作用。也有研究報道，其與螺內(nèi)酯聯(lián)用，可起到協(xié)同作用，達到降壓、利尿、抑制心室重構(gòu)的效果[3]。本研究旨在探討沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療對老年CHF患者心室重構(gòu)及心功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以隨機數(shù)字表法將汕尾市人民醫(yī)院2020年6月至2022年2月收治的老年CHF患者150例分為兩組，每組75例。對照組中男、女患者分別為46、29例；年齡60～85歲，平均（71.25±5.32）歲。研究組中男、女患者分別為45、30例；年齡60～85歲，平均（72.15±5.16）歲。對比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可行組間對比。納入標準：符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中的診斷標準者；合并陣發(fā)性夜間呼吸困難或端坐呼吸，頸靜脈波動增強，左室順應性減低或心臟擴大，心尖部聞及第三心音奔馬律及尿量減少、雙下肢水腫等臨床表現(xiàn)者；經(jīng)心電圖、頸胸超聲心動圖等檢查確診者；左室射血分數(shù)（LVEF） ＜ 40%者等。排除標準：心源性休克者；因酗酒或全身性疾病所致的繼發(fā)性心力衰竭者；合并惡性腫瘤、血液性疾病者；對螺內(nèi)酯、沙庫巴曲纈沙坦等藥物過敏者等。院內(nèi)醫(yī)學倫理委員會已批準本研究，所有患者均對本研究的實施方法、義務與權(quán)利、收益及風險已有詳細了解，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 均給予所有患者控制原發(fā)疾病、β受體阻滯劑、強心等常規(guī)對癥治療。同時予以對照組患者口服20 mg的螺內(nèi)酯片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020070，規(guī)格：20 mg/片）治療，1次/d。研究組患者口服50 mg的沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，注冊證號J20171054，規(guī)格：100 mg/片）治療，2次/d，后依據(jù)患者實際情況對藥物劑量進行調(diào)整，直至200 mg/次，2次/d的劑量維持。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。其中顯效：治療后，臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）明顯改善，美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級[5]改善2級及以上；有效：臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）有所減輕，且NYHA心功能分級改善1級；無效：臨床癥狀（呼吸困難、雙下肢水腫等）及NYHA心功能分級與治療前比無變化；惡化：上述臨床癥狀較治療前加重，NYHA心功能分級下降1級及以上[4]?？傆行?顯效率+有效率。②心功能分級。均于治療前后采用NYHA心功能分級評估，其中Ⅰ級：日?；顒硬皇芟?，一般體力活動不引發(fā)心悸、疲乏、呼吸困難等心功能不全癥狀；Ⅱ級：日?；顒虞p度受限，一般活動可引發(fā)乏力、心悸等表現(xiàn)；Ⅲ級：日?；顒邮芟廾黠@，輕微活動即可出現(xiàn)乏力、呼吸困難等表現(xiàn)；Ⅳ級：在不活動、休息的情況下也可出現(xiàn)胸悶、乏力、呼吸困難等表現(xiàn)，患者不能從事任何體力活動。③心功能指標。采用超聲心動圖檢測患者治療前后LVEF、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），并記錄患者治療前后的6 min步行實驗（6 MWT），囑患者在平面路盡量快步行走，記錄其6 min內(nèi)步行距離。④血清學指標。分別于治療前后，采集患者空腹靜脈血（5 mL）并進行離心（2 500 r/min，10 min）分離后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測N- 末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、超敏 -C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、Ⅲ型前膠原氨基端肽（P ⅢNP）水平。⑤不良反應。統(tǒng)計治療期間患者所出現(xiàn)的不良 反應。

1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料（總有效率、NYHA心功能分級，頭暈、低血壓、咳嗽等不良反應總發(fā)生率）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（LVEF、LVESD、LVEDD、6 MWT、 NT-proBNP、cTnT、hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平）均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者NYHA心功能分級比較 治療后兩組NYHA心功能Ⅰ級與研究組NYHA心功能Ⅱ級的患者占比均較治療前顯著升高，且研究組顯著高于對照組，治療后研究組NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級的患者占比均較治療前顯著降低，且均顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者NYHA心功能分級比較[ 例(%)]

2.3 兩組患者心功能指標比較 治療后兩組患者LVEF均較治療前顯著升高，LVESD、LVEDD均較治療前顯著縮小，6 MWT均較治療前顯著延長，且較對照組，研究組患者LVEF升高，LVESD、LVEDD減小，6 MWT延長，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心功能指標比較( ±s)

表3 兩組患者心功能指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。LVEF：左室射血分數(shù)；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；6 MWT：6 min步行實驗。

組別 例數(shù)LVEF(%) LVESD(mm) LVEDD(mm) 6 MWT(m)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 75 33.25±5.24 45.17±5.36* 48.57±3.52 45.51±1.26* 61.52±5.34 56.35±4.15*181.24±21.32 295.63±15.43*研究組 75 33.51±5.48 51.24±3.25* 47.99±3.48 39.62±0.29* 61.83±5.41 50.11±0.21*183.24±21.11 361.24±14.28*t值 0.297 8.386 1.015 39.452 0.353 13.005 0.577 27.026 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者血清學指標比較 與治療前比，治療后兩組患者各項血清學指標水平均顯著降低，且研究組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清學指標比較( ±s)

表4 兩組患者血清學指標比較( ±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。NT-proBNP：N- 末端B型利鈉肽原；cTnT：心肌肌鈣蛋白T；hs-CRP：超敏 -C反應蛋白；TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；P ⅢNP：Ⅲ型前膠原氨基端肽。

組別 例數(shù)NT-proBNP(pg/mL) cTnT(μg/L) hs-CRP(mg/L) TNF-α(ng/L) P ⅢNP(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組75 4 015.32±812.51 2 654.12±121.34*0.20±0.03 0.14±0.05*13.62±2.15 8.62±1.02*30.25±4.14 19.62±3.21*10.21±3.26 8.96±0.47*研究組75 3 999.15±812.14 2 014.31±65.24*0.19±0.04 0.12±0.02*13.25±2.16 4.12±0.62*29.68±4.57 11.24±2.16*10.41±3.17 6.01±0.04*t值 0.121 40.220 1.732 3.216 1.051 32.649 0.801 18.757 0.381 54.161 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，對照組患者出現(xiàn)3例頭暈，1例低血壓，1例咳嗽，不良反應總發(fā)生率為6.67%（5/75）；研究組患者出現(xiàn)2例頭暈，1例低血壓，不良反應總發(fā)生率為4.00%（3/75）。兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2= 0.132，P＞0.05）。

3 討論

CHF是多種心血管疾病終末期表現(xiàn)，呼吸困難、乏力等均是該病患者的主要臨床表現(xiàn)，病程較長，且多累及臟器受損，病死率高，預后差[6]。故針對老年CHF患者需盡早采取有效的治療措施，以促進患者預后恢復。螺內(nèi)酯具有競爭性拮抗醛固酮的作用，可與醛固酮在遠曲小管遠端及集合管處競爭受體，以此來阻斷醛固酮與受體結(jié)合，從而減少遠曲小管對鈉的重吸收，達到保鉀排鈉的目的[7]。但研究表明，對于CHF的治療，不能僅以改善其臨床癥狀為目標，更應重視對腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮與交感神經(jīng)系統(tǒng)的拮抗，通過對神經(jīng)內(nèi)分泌激素的拮抗，來抑制其被激活，進而達到逆轉(zhuǎn)或延緩心室重構(gòu)的目的[8]。

沙庫巴曲纈沙坦可同時對神經(jīng)和內(nèi)分泌兩個系統(tǒng)發(fā)揮作用，由于其是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑兩部分組成，因此，相較于單獨的腦鈉肽酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）類藥物，沙庫巴曲纈沙坦更能減輕患者心肌纖維化與心肌肥厚[9]。劉艷梅等[10]的研究中，通過對比觀察螺內(nèi)酯聯(lián)合纈沙坦與螺內(nèi)酯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦的療效發(fā)現(xiàn)，后者聯(lián)合治療總有效率可達85.37%，表明螺內(nèi)酯聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可加強對CHF患者心室重構(gòu)的抑制，起到改善心功能的作用。同時，本研究中，采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療的研究組患者治療后的總有效率顯著高于對照組，且研究組NYHA心功能Ⅰ、Ⅱ級的患者占比及LVEF水平均顯著高于對照組，NYHA心功能Ⅲ、Ⅳ級的患者占比均顯著低于對照組，LVESD、LVEDD均顯著小于對照組，6 MWT長于對照組。究其原因可能是，沙庫巴曲纈沙坦可通過抑制腦啡肽酶活性，減少利鈉肽降解，起到擴張血管、降低血壓、抑制心肌肥厚的作用，繼而降低心臟前后負荷，抑制心室重構(gòu)，達到改善心功能的目的。

NT-proBNP是由心室肌細胞分泌，在CHF中，受心臟容量負荷與壓力負荷的增加，導致心肌細胞受到牽引，進而導致NT-proBNP相應升高；cTnT是心肌細胞損傷的特異性標志物，可反映CHF的嚴重程度[11]。沙庫巴曲纈沙坦與螺內(nèi)酯聯(lián)合使用，可起到協(xié)同作用，加強拮抗垂體后葉加壓素與交感神經(jīng)的保鈉、保水、升壓作用，從而使心臟前負荷壓力降低，使腎臟血流動力學恢復平衡，抑制心肌間質(zhì)纖維化，發(fā)揮更為持久的保護心功能作用[12]。本研究中，治療后研究組患者NT-proBNP、cTnT水平均較對照組顯著降低。CHF患者多存在明顯的心肌細胞壞死，血管內(nèi)皮損傷等病理改變，從而可增加促炎因子的分泌，提高hs-CRP、TNF-α等炎癥因子的表達，進而加速心室重構(gòu)，促進疾病進展；且P ⅢNP可造成心肌細胞凋亡與心肌纖維化，導致心肌舒張收縮功能異常[13]。而沙庫巴曲纈沙坦同時是一種雙靶點的抗心衰藥物，可以對血管緊張素Ⅱ的釋放產(chǎn)生抑制，進而影響醛固酮、兒茶酚胺等的釋放，起到調(diào)節(jié)氧自由基、內(nèi)皮素、收縮血管的作用；同時其與螺內(nèi)酯合用，可顯著改善心肌細胞能量代謝，減輕缺血再灌注損傷，進而抑制血清炎癥因子與纖維化標志物的表達，具有抗炎與抗纖維化作用[14]。本研究中，治療后研究組患者血清hs-CRP、TNF-α、P ⅢNP水平均較對照組顯著降低，進而證實了采用沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療老年CHF患者，可有效減輕其機體炎癥反應，抑制心肌纖維化。同時本研究中還觀察了兩組間用藥的安全性，經(jīng)對比發(fā)現(xiàn)，組間藥物不良反應總發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，進一步證實沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯具有協(xié)同作用，可在提升治療效果的基礎上，不增加不良反應的發(fā)生，具有一定的安全性。

綜上，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合螺內(nèi)酯治療老年CHF，可有效減輕患者機體炎癥反應，抑制心肌纖維化及其心室重構(gòu)，進一步改善心功能，且安全性良好，值得臨床借鑒。