高鉀血癥和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑治療與急性心力衰竭合并腎功能不全患者預后的相關性分析

駢溶亮，劉朝陽，仝國棟，譚磊

安陽市第五人民醫(yī)院，安陽 455000

心力衰竭（heart failure，HF）是由各種心臟結構或功能性疾病導致心室重構和（或）射血功能受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血、器官和組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。神經(jīng)體液調節(jié)機制[如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）激活]及利鈉肽、精氨酸升壓素等體液因子分泌增加是HF的重要病理生理機制。在歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）發(fā)布的《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》（2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure）[1]中，RAAS抑制劑包括血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體 阻 斷 劑（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB）、醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonists，MRA）， 在 HF的 治 療中仍占據(jù)重要地位。高鉀血癥是ACEI、ARB和MRA等藥物的常見不良反應之一，HF惡化導致的再入院常與導致低鉀血癥的利尿劑強化治療和RAAS抑制劑的劑量調整密切相關。有研究表明，高鉀血癥與HF患者預后較差相關，血鉀水平與死亡率之間呈 U 形關聯(lián)[2-4]。在慢性HF患者中，高鉀血癥與MRA或ACEI/ARB劑量過高有關[5-7]。然而，目前鮮有關于高鉀血癥和RAAS抑制劑治療與急性HF合并腎功能不全患者全因死亡率及獲益情況的證據(jù)，故本研究對此進行探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2017年1月～2021年8月本院收治的600例急性HF合并腎功能不全患者為研究對象，其中男性399例，女性201例。

納入標準：①符合《2021年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》[1]中急性HF的判定標準，且其藥物治療方案中包含RAAS抑制劑的患者。②符合輕中度腎功能不全的診斷標準[8]（肌酐清除率為20～80ml/min）者。③B型利鈉肽（B type natriuretic peptide，BNP）或N端B型利鈉肽（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-BNP）升高者[1]。④年齡>18歲者。排除標準：患有未控制的高血壓、未控制的糖尿病、急性冠脈綜合征、嚴重肝腎功能不全、嚴重感染、腫瘤等終末期疾病者、臨床資料不完整者等。

1.2 研究方法

通過查閱患者病歷，收集并記錄人口統(tǒng)計學特征、相關檢查和實驗室數(shù)據(jù)。人口統(tǒng)計學特征包括性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙、飲酒、入院時心率和潛在疾?。粚嶒炇覕?shù)據(jù)包括血鉀、血鈉、血氯、白細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、血脂、肝腎功能等。從入院（<24h）到出院或直到第5天，每天測量患者血鉀水平，根據(jù)血鉀水平[9]將患者分為高鉀血癥組（住院期間至少1次監(jiān)測血鉀水平>5.5mmol/L，n=205）、正常血鉀組（在院期間所測量的血鉀水平為3.5～5.5mmol/L，n=281）和低鉀血癥組（在院期間至少1次監(jiān)測血鉀水平<3.5mmol/L，n=100）。另有14例患者在住院期間因治療方案改變先后出現(xiàn)低鉀血癥和高鉀血癥，因此未納入分析?；颊叱鲈汉筮M行電話或門診隨訪180天，本研究的主要終點是全因死亡，次要終點是因HF再入院。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用IBM SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間分析采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間分析采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。在調整對終點事件有影響的混雜因素后，采用多因素Logistic回歸分析評估臨床指標與高鉀血癥的相關性，并分析RAAS抑制劑劑量變化對急性HF合并腎功能不全患者全因死亡和因HF再入院的影響。P<0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 基線資料

本研究中，100例患者發(fā)生低鉀血癥，205例患者發(fā)生高鉀血癥。在本研究中，高鉀血癥組患者的平均年齡略低于低鉀血癥組和正常血鉀組，且HF癥狀較輕，心率更快，血氯、尿素氮、總膽固醇、血小板計數(shù)等指標水平均較高，心房顫動發(fā)生率更低，住院前更常服用RAAS抑制劑，住院期間接受袢利尿劑的劑量較低（P<0.05），但3組患者腎功能水平比較無統(tǒng)計學差異（P>0.05），見表1。多因素Logistic回歸分析結果顯示，急性HF患者住院期間發(fā)生高鉀血癥的風險與是否使用MRA、袢利尿劑用藥劑量有關，而與使用ACEI/ARB無關，見表2。

表1 患者基線資料 ±s，n（%）

表1 患者基線資料 ±s，n（%）

項目 低鉀血癥組（n=100）正常血鉀組（n=281）高鉀血癥組（n=205） P值年齡（歲） 70.5±12.5 70.7±11.1 68.8±11.2 0.01男性（例） 62（62.0） 195（69.4） 134（65.4） 0.07女性（例） 38（38.0） 86（30.6） 71（34.6） 0.06 BMI（kg/m2） 28.6±6.4 29.1±6.3 28.3±5.6 0.07估計腎小球濾過率（ml/min·1.73m2） 48.4±18.8 49.1±18.6 47.9±20.4 0.53 NYHA心功能分級 0.17Ⅱ級 19（19.0） 47（16.7） 31（15.1）Ⅲ級 49（49.0） 145（51.6） 98（47.8）Ⅳ級 34（34.0） 87（31.0） 76（37.1）收縮壓（mmHg） 125.2±19.6 124.7±17.3 124.7±16.8 0.93心率（次/分） 80.1±16.2 79.7±15.2 81.9±15.6 0.03端坐呼吸 84（84.0） 246（87.5） 172（83.9） 0.1心絞痛 23（23.0） 59（20.1） 59（28.8） 0.001水腫或頸靜脈壓升高 37（37.0） 84（29.9） 56（27.3） 0.02既往因HF入院 52（52.0） 141（50.2） 103（50.2） 0.85心肌梗死 45（45.0） 142（50.5） 105（51.2） 0.28高血壓 75（75.0） 229（81.5） 163（79.5） 0.14高血脂 50（50.0） 147（52.3） 89（43.4） 0.01吸煙 19（19.0） 63（22.4） 36（17.6） 0.08慢性阻塞性肺疾病 19（19.0） 55（19.6） 40（19.5） 0.99糖尿病 44（44.0） 126（44.8） 96（46.8） 0.64

續(xù)表

表2 影響高鉀血癥的臨床指標

續(xù)表

2.2 高鉀血癥、RAAS抑制劑治療與隨訪終點的關系

在180天隨訪中，共有100例患者發(fā)生全因死亡，158例患者因HF再入院，但未觀察到低鉀血癥或高鉀血癥與主要終點或次要終點之間存在關聯(lián)（P>0.05）。與RAAS 抑制劑恒量或加量的患者相比，住院期間減量或停用 ACEI/ARB的患者發(fā)生全因死亡（OR=1.97，95% CI：1.40～2.75，P<0.001）和因HF再入院（OR=1.73，95% CI：1.15～2.61，P=0.008）的風險更高，見表3。

表3 RAAS抑制劑對急性HF合并腎功能不全患者全因死亡和HF再入院的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究結果表明，因急性HF住院的腎功能不全患者出現(xiàn)高鉀血癥的比例較高。出現(xiàn)高鉀血癥后，患者更有可能減少RAAS 抑制劑劑量或直接停藥。盡管根據(jù)目前研究結果，高鉀血癥與HF患者長期預后沒有直接關系，但高鉀血癥事件出現(xiàn)后可導致RAAS抑制劑使用劑量減少。如果RAAS 抑制劑劑量保持不變或增加，發(fā)生高鉀血癥患者的預后更佳。本研究中超過50%的患者在入院期間出現(xiàn)低鉀血癥或高鉀血癥，35%的患者至少發(fā)生過1次高鉀血癥，17%的患者在住院期間至少出現(xiàn)過1次低鉀血癥。

許多HF相關臨床試驗，尤其是涉及RAAS抑制劑的臨床試驗，為了降低發(fā)生嚴重高鉀血癥的風險，基本都未納入基線血鉀水平>5.0mmol/L的患者進行分析[10-11]。根據(jù)PROTECT試驗數(shù)據(jù)的相關分析，6%的急性HF患者在基線時有高鉀血癥[12]；根據(jù)EVEREST試驗數(shù)據(jù)的相關分析，14.6%的因HF惡化住院患者在出院時出現(xiàn)高鉀血癥[13]；另有前瞻性研究表明，對急性HF患者進行長期血鉀水平監(jiān)測，結果5.6%的患者在出院后出現(xiàn)高鉀血癥[14]。

本研究中，住院期間發(fā)生高鉀血癥患者大多在住院前接受了MRA治療，這提示接受MRA治療的患者在隨訪期間出現(xiàn)高鉀血癥的風險更高，這與RALES、EMPHASIS-HF試驗數(shù)據(jù)的研究結果一致[15]。有研究表明，糖尿病和腎功能不全的老年患者在接受RAAS抑制劑治療后更易發(fā)生高鉀血癥[16]。但本研究中并未在高鉀血癥患者中發(fā)現(xiàn)類似結果，這表明RAAS 抑制劑劑量的變化可能在急性HF患者住院期間具有重要作用。然而，在高鉀血癥組中，與用藥劑量恒定的患者相比，RAAS 抑制劑劑量降低的患者更容易合并糖尿病史且腎功能更差。

經(jīng)過180天的隨訪，患者全因死亡率為17%，但住院期間發(fā)生的高鉀血癥與死亡率或繼發(fā)性死亡無關，與已有研究結果相似[17]。對BIOSTATCHF試驗數(shù)據(jù)（包括慢性HF患者）的分析表明，高鉀血癥與RAAS 抑制劑療效不佳或劑量不足有關[5，7]。此外，SCREAM研究的數(shù)據(jù)分析表明，開始使用MRA后發(fā)生高鉀血癥的病例并不少見，而高鉀血癥常導致MRA治療的中斷，且這種現(xiàn)象在慢性腎功能不全的患者中更常見[6]。本研究結果表明，在高鉀血癥組中，增加或不改變RAAS 抑制劑劑量的患者預后更佳，這提示高鉀血癥可能不會削弱RAAS 抑制劑療效，這與已有研究結果一致[18]。

本研究尚存在一定的局限。首先，本研究樣本量較少，未來需大樣本量、前瞻性研究進一步證實研究結果；其次，住院期間可能有未監(jiān)測到的高鉀血癥或低鉀血癥，導致結果存在一定偏差。

綜上，急性HF合并腎功能不全患者住院期間發(fā)生高鉀血癥比例較高，但高鉀血癥與全因死亡無關，且盡管發(fā)生了高鉀血癥這一嚴重的不良反應，患者在不改變或增加RAAS抑制劑劑量的治療方案中仍可獲益。