β2-腎上腺素受體激動劑在神經(jīng)退行性病變相關(guān)認知障礙中的作用

王子佳，郭衛(wèi)娜，郭巧珍，王 碩，王天俊

1華北理工大學(xué)研究生院，河北唐山 063210 2河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，石家莊 050051 3保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北保定 071000 4青島濱海學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東青島 266000

認知障礙是指記憶、語言、視空間、執(zhí)行、計算和理解判斷等認知功能中的一項或多項受損，當認知域有兩項或兩項以上受累，并影響個體的日?；蛏鐣芰r，可考慮為癡呆。β-腎上腺素受體(β-adrenergic receptor，β-AR)是一種G蛋白偶聯(lián)受體，包括β1、β2和β3 3種亞型，其中，β2-AR廣泛分布于大腦不同區(qū)域，參與執(zhí)行工作、記憶等高級皮層功能[1]。研究表明，β2-AR激動劑參與長時程記憶增強作用(longterm potentiation，LTP)、記憶鞏固、突觸可塑性調(diào)節(jié)和海馬的學(xué)習(xí)、記憶等功能[2]。本文主要從β2-AR激動劑在神經(jīng)退行性病變相關(guān)認知障礙治療中的藥理作用靶點及與疾病關(guān)系方面闡述其研究進展。

神經(jīng)退行性病變相關(guān)認知障礙的病理特征

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是造成癡呆的首要原因，其主要病理特征包括神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、膽堿能神經(jīng)元丟失及線粒體功能障礙等[3]。血管性癡呆為第2位常見的癡呆癥類型疾病，患病人數(shù)約占癡呆患者總數(shù)的15%～20%，發(fā)病原因包括腦卒中、白質(zhì)疏松、慢性腦缺血及膽堿能神經(jīng)元丟失等，病理示β-淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)普遍存在于患者腦組織中[4]。帕金森病癡呆(Parkinson’s disease with dementia，PDD)是導(dǎo)致老年人癡呆的第3位常見病因，路易小體、Aβ和神經(jīng)原纖維纏結(jié)是PDD最常見的病理特征[5-6]。路易體癡呆(dementia with lewy bodies，DLB)病理特征則以路易小體為主。神經(jīng)炎癥在各種認知障礙中也發(fā)揮著重要作用，可導(dǎo)致突觸功能紊亂和神經(jīng)元死亡，內(nèi)皮細胞中的白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)以及環(huán)氧合酶-2等炎癥因子可使血腦屏障通透性增強致中性粒細胞進入大腦，此外，線粒體功能障礙、溶酶體酸化功能缺陷、突觸活性降低等也在各種認知障礙中發(fā)揮重要作用[7]。

β2-AR在神經(jīng)退行性病變相關(guān)認知障礙治療中的藥理作用靶點及與疾病關(guān)系

Aβ相關(guān)途徑及與疾病關(guān)系研究顯示，β2-AR可通過β抑制蛋白途徑減弱 Aβ生成及tau蛋白過度磷酸化過程[8]。γ分泌酶是Aβ生成最終環(huán)節(jié)的關(guān)鍵酶，對調(diào)節(jié)Aβ1-40/42的比例起關(guān)鍵作用。有研究發(fā)現(xiàn)，PDD患者腦脊液中可溶性Aβ1-42水平下降，與帕金森病(parkinson disease，PD)早期認知障礙相關(guān)[9-10]。而DLB患者腦脊液中Aβ1-40水平顯著增加，表明β2-AR的激活可通過γ分泌酶途徑下調(diào)Aβ1-40水平及上調(diào)Aβ1-42水平，進一步降低PDD及DLB中致病性Aβ水平[9]。β2-AR的激活也可促進各種形式的LTP，另有報告顯示β2-AR的激活可以降低Aβ對LTP的損害[11]。

藍斑是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的主要來源，與包括皮質(zhì)和海馬在內(nèi)的所有主要大腦區(qū)域均建立廣泛的神經(jīng)元投射網(wǎng)絡(luò)[12]。Shimohama等[13]發(fā)現(xiàn)AD患者在丘腦、小腦半球的β2-AR濃度較低，而在海馬和殼核的濃度較高。Branca等[14]發(fā)現(xiàn)β2-AR拮抗劑可加劇AD小鼠的認知缺陷；在神經(jīng)病理學(xué)上，β2-AR拮抗劑提高了神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)水平。Li等[15]研究顯示，β2-AR激動劑可有效降低大腦中高Aβ水平造成的負面效應(yīng)。一項實驗顯示，在雛雞腦內(nèi)注射Aβ可消除記憶后30 min的記憶鞏固，注射選擇性的β2-AR可挽救記憶鞏固并有助于將強化學(xué)習(xí)整合到LTP中[16]。β2-AR還可介導(dǎo)Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白病理過程，在具有早老素1(presenilin1，PS1)和淀粉樣前蛋白(amyloid precursor protein，APP)融合體(簡稱PS1/APP)人類家族突變基因的12月齡雙轉(zhuǎn)基因小鼠的前額葉皮層中，Aβ通過β2-AR-蛋白激酶A-應(yīng)激活化蛋白激酶途徑發(fā)出信號，使Ser-214、Ser-262和Thr-181位點處的tau蛋白磷酸化顯著增加；隨著β2-AR基因在PS1/APP雙轉(zhuǎn)基因小鼠中的缺失，這種磷酸化作用大大降低，病理效應(yīng)得到改善[17]。以上研究表明，β2-AR可能是AD的潛在治療靶點。

α-突觸核蛋白途徑及與疾病關(guān)系β2-AR激動劑如沙丁胺醇和克倫特羅可通過組蛋白-3賴氨酸-27去乙?；瘷C制下調(diào)α-突觸核蛋白(α-synuclein，SNCA)的表達水平[18]。PD首先影響黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，一項小鼠實驗中證實克倫特羅可透過血腦屏障，其腦/血漿比和藥物腦濃度隨著每千克體重藥物劑量的增加而增加，其濃度的增加與人神經(jīng)母細胞瘤細胞中SNCA mRNA和蛋白合成水平的降低相關(guān)；相反，β2-AR拮抗劑普萘洛爾可使人神經(jīng)母細胞瘤細胞中SNCA水平升高，且該作用可被克倫特羅所拮抗[19]。有研究對400萬挪威人進行了11年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)β2-AR激動劑沙丁胺醇可降低患PD的風(fēng)險，相反，β2-AR拮抗劑與患病風(fēng)險增加相關(guān)，其機制可能是β2-AR激動劑選擇性調(diào)節(jié)SNCA的表達，而對神經(jīng)元或管家基因表達無不利影響[20]。

神經(jīng)保護途徑及與疾病關(guān)系β2-AR可刺激鄰近的星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生生長因子(如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、腦多巴胺神經(jīng)營養(yǎng)因子或膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)，從而改善神經(jīng)營養(yǎng)環(huán)境，并可通過酪氨酸激酶途徑和G蛋白偶聯(lián)受體途徑增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達[21]。β2-AR在人神經(jīng)母細胞瘤細胞免受神經(jīng)損傷中起重要作用，且腎上腺素能系統(tǒng)過度激活可嚴重損害神經(jīng)系統(tǒng)[22]。一項藥物流行病學(xué)調(diào)查評估了以往暴露于β2-AR激動劑或拮抗劑的受試者的PD風(fēng)險，其中大多數(shù)研究認為β2-AR激動劑具有神經(jīng)保護作用[19]。NE能系統(tǒng)在學(xué)習(xí)和記憶中起重要作用，因為其通過刺激β2-AR的糖原分解和α2-AR的糖原合成而增加糖原合成星形膠質(zhì)細胞，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的神經(jīng)營養(yǎng)因子[16]。免疫過氧化物酶標記顯示，一種針對倉鼠肺β2-AR的多克隆抗體β2-AR404可通過激活星形膠質(zhì)細胞起到神經(jīng)保護作用[23]。

增強突觸可塑性途徑Chai等[11]使用PS1/APP雙轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)克倫特羅激活β2-AR可改善記憶缺陷并促進海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的樹突分枝增多和PS1/APP小鼠的脊柱生成，上調(diào)突觸后密度蛋白95、突觸素1和突觸素的數(shù)量和功能。β2-AR還可通過環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)途徑直接激活鳥嘌呤核苷酸交換蛋白介導(dǎo)突觸小泡生成，增強平行纖維-浦肯野細胞突觸的可塑性[29]。Noorani等[30]將克倫特羅注入基底外側(cè)杏仁核區(qū)域可調(diào)節(jié)海馬的情緒記憶形成，增強神經(jīng)元突觸的可塑性。

抗線粒體氧化應(yīng)激途徑及與疾病關(guān)系據(jù)報道，β2-AR激動劑可通過減輕線粒體氧化應(yīng)激來減輕多巴胺能神經(jīng)元的損傷[31]。β2-AR還可與谷胱甘肽結(jié)合起到抗氧化應(yīng)激作用[32]。NE激活β2-AR可通過增加細胞內(nèi)AmpC型β內(nèi)酰胺酶水平來抑制活性氧的產(chǎn)生，從而延緩神經(jīng)退化過程[33]。

有研究用克倫特羅治療PD小鼠減少了線粒體相關(guān)超氧化物的產(chǎn)生，類似于SNCA基因敲除[34]。β2-AR激動劑可通過降低SNCA基因表達和線粒體自由基來保持多巴胺能神經(jīng)元活性，因為即使在早期路易小體形成時，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元也容易出現(xiàn)線粒體功能障礙，并且更容易受到線粒體復(fù)合物Ⅰ毒素損傷[35]。

溶酶體修復(fù)途徑及與疾病關(guān)系越來越多的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機制與溶酶體功能障礙有關(guān)，包括AD和PD。以上疾病的共同特征包括囊泡運輸延遲、溶酶體蛋白水解減少以及自噬底物和蛋白聚集體的顯著累積。溶酶體酸堿度異常升高已被認為是某些先天性溶酶體儲存障礙以及包括AD和PD在內(nèi)的遲發(fā)性疾病中整體溶酶體功能障礙的可能基礎(chǔ)。溶酶體修復(fù)作為治療AD的可能方法得到了AD動物模型研究的廣泛支持。異丙腎上腺素和相關(guān)的β2-AR可使PS1家族性AD患者的PS1基因敲除細胞和成纖維細胞中的溶酶體重新酸化，從而恢復(fù)了溶酶體蛋白水解、鈣穩(wěn)態(tài)和正常的自噬通路。有研究發(fā)現(xiàn)，β2-AR激動劑可使PS1基因敲除細胞和來源于由PS1基因突變引起的家族性AD患者的原代成纖維細胞中升高的pH恢復(fù)正常。異丙腎上腺素與β2-AR的結(jié)合可激活腺苷酸環(huán)化酶并提高信號通路中的cAMP水平，其介導(dǎo)的β2-AR途徑的激活通過蛋白激酶A增強了氯離子通道7從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到溶酶體的轉(zhuǎn)運，從而改善溶酶體功能。β2-AR途徑的激活和氯離子通道7功能的增強可代表新的藥理學(xué)相關(guān)靶點，為未來逆轉(zhuǎn)越來越多已知具有酸化缺陷的疾病中溶酶體功能損傷提供可能性，為治療AD和其他可能的神經(jīng)退行性疾病提供有效治療途徑[36]。

結(jié) 語

本文基于神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認知障礙的病理生理機制，闡釋了β2-AR激動劑相關(guān)途徑在治療認知障礙中的藥理作用靶點及與疾病關(guān)系，為探索β2-AR激動劑應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病相關(guān)認知障礙的可行性提供全面、客觀的依據(jù)。日后仍需大樣本隨機雙盲臨床試驗和標準化的神經(jīng)藥理學(xué)評估β2-AR相關(guān)藥物治療認知障礙的有效性，探索更多新型藥物的作用途徑，為認知障礙的治療方法提供更多可能性。