惡性胸膜間皮瘤六例誤診原因分析

李 嬋，李 闊，李 娟

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一種原發(fā)于胸膜間皮組織的侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的高度惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率有上升趨勢[1]。MPM起病隱匿，多數(shù)患者以咳嗽、胸痛、胸腔積液為主要原因就診，相比其他胸膜疾病無明顯特異性，所以誤診率高。有研究顯示，MPM誤診為結(jié)核性胸膜炎的發(fā)生率高達(dá)18.52%，而誤診為肺癌的發(fā)生率達(dá)13.97%[2]。因此，加強(qiáng)對MPM臨床特點(diǎn)及病理學(xué)特征的認(rèn)識，以免延誤診治是非常必要的。本文選擇2009年1月1日—2019年12月31日就診于遼寧省腫瘤醫(yī)院經(jīng)病理組織學(xué)確診的31例MPM，均可追查免疫組織化學(xué)結(jié)果，共有6例(19.35%)曾被誤診，其中4例誤診為結(jié)核性胸膜炎，2例誤診為胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌。本文回顧性分析誤診MPM患者的臨床資料，探討其誤診原因，為MPM的早期診斷及治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組6例中男4例，女2例；年齡48～65歲；所有患者中出現(xiàn)單側(cè)胸腔積液，胸悶氣短4例，胸痛、咳嗽咳痰各2例，發(fā)熱、體質(zhì)量下降各1例，1例無癥狀(體檢時(shí)發(fā)現(xiàn))；有吸煙史3例，均無石棉接觸史。

1.2醫(yī)技檢查 本組6例均行胸部CT檢查，檢查結(jié)果顯示，5例出現(xiàn)胸膜增厚，3例出現(xiàn)胸膜結(jié)節(jié)，2例出現(xiàn)胸膜腫塊，1例出現(xiàn)肺部腫物，1例出現(xiàn)胸壁腫物，4例出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)增大，2例出現(xiàn)肺容積縮小。6例均行結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗(yàn)、結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)以及胸腔積液脫落細(xì)胞、腺苷脫氨酶(ADA)和癌胚抗原(CEA)檢測。誤診為結(jié)核性胸膜炎的4例中PPD試驗(yàn)均為陽性，T-SPOT檢測2例陽性，2例陰性。誤診為胸膜轉(zhuǎn)移癌的2例中PPD試驗(yàn)和T-SPOT檢測均為陰性，且胸腔積液脫落細(xì)胞檢測均可見腫瘤細(xì)胞。誤診患者的胸腔積液ADA為11～52 U/L，其中有2例>45 U/L；胸腔積液CEA為1.5～4.6 ng/L，均在正常范圍內(nèi)。所有患者在未行免疫組織化學(xué)檢測的情況下被誤診。

1.3誤診情況 本組4例誤診為結(jié)核性胸膜炎，2例誤診為胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌。誤診時(shí)間2～36個(gè)月。

1.4確診、治療及預(yù)后 ①例1初診時(shí)誤診為結(jié)核性胸膜炎，并行抗結(jié)核治療1年，1年后患者胸腔積液增多，行胸腔鏡胸膜活檢術(shù)，病理學(xué)鏡下描述：瘤細(xì)胞呈乳頭狀或腺樣排列，細(xì)胞質(zhì)粉染，核卵圓形或不規(guī)則形，有異型性。經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查(Calretinin+)最終確診為MPM。誤診時(shí)間為12個(gè)月。確診后患者行培美曲賽聯(lián)合順鉑方案一線化療6個(gè)周期，長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案二線化療4個(gè)周期，吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案三線化療4個(gè)周期，多西他賽聯(lián)合奈達(dá)鉑四線化療2個(gè)周期，并間斷行白細(xì)胞介素-2及銅綠假單胞菌注射液胸腔灌注治療?？偵嫫?7.5個(gè)月。②例2初診時(shí)誤診為結(jié)核性胸膜炎，并行抗結(jié)核治療1年2個(gè)月，因乏力、惡心、食欲減退無法耐受而停藥，停藥3個(gè)月后患者出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高39.5 ℃，再次行胸部CT檢查提示左側(cè)胸壁胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，間皮瘤可能性大?；颊咝薪?jīng)皮胸膜穿刺活檢術(shù)，病理學(xué)鏡下描述：纖維間質(zhì)內(nèi)見散在片狀排列的上皮樣瘤細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)中等，嗜酸。經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查(CK5/6+，Vimentin+，Calretinin+)最終確診為MPM。誤診時(shí)間為6個(gè)月。確診后行培美曲賽聯(lián)合順鉑方案一線化療6個(gè)周期，單藥培美曲賽維持化療4個(gè)周期，吉西他濱聯(lián)合卡鉑二線化療2個(gè)周期，后患者拒絕治療?？偵嫫?2.0個(gè)月。③例3初診時(shí)誤診為結(jié)核性胸膜炎，并行抗結(jié)核治療0.5個(gè)月，胸背痛逐漸加重，后行經(jīng)皮胸膜穿刺活檢術(shù)，病理學(xué)鏡下描述：少數(shù)團(tuán)狀排列細(xì)胞，核偏位，核質(zhì)比增高，見腫瘤細(xì)胞(傾向間皮瘤)。經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查(CK5/6+，Vimentin+，Calretinin+，CK+)最終確診為MPM。誤診時(shí)間為2個(gè)月。確診后行培美曲賽聯(lián)合順鉑方案一線化療3個(gè)周期，評價(jià)療效疾病進(jìn)展，后未再來院治療。總生存期22.3個(gè)月。④例4初診時(shí)誤診為結(jié)核性胸膜炎，并行抗結(jié)核治療2個(gè)月，復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟占位增大，疾病進(jìn)展，后行經(jīng)皮肝轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢術(shù)，病理學(xué)鏡下描述：見間皮細(xì)胞異型增生，傾向間皮瘤。經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查(CK5/6+，Vimentin+，WT-1+，D2-40+，CK+)最終確定診斷為MPM。誤診時(shí)間為4個(gè)月。確診后行培美曲賽聯(lián)合順鉑方案一線化療3個(gè)周期，評價(jià)療效疾病穩(wěn)定，后未再來院治療?？偵嫫?2.7個(gè)月。⑤例5初診時(shí)誤診為胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌?；颊咝厍环e液反復(fù)控制不佳，多次放出胸腔積液送檢，行胸腔積液脫落細(xì)胞檢測查到腫瘤細(xì)胞，病理學(xué)鏡下描述：見異型細(xì)胞，排列成不規(guī)則索巢狀或腺樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞有異型性。將腫瘤細(xì)胞包埋固定行免疫組織化學(xué)檢查(CK5/6+，Vimentin+)確診為MPM。誤診時(shí)間為2個(gè)月。確診后行培美曲賽聯(lián)合順鉑方案一線化療4個(gè)周期，評價(jià)療效疾病穩(wěn)定，后未再來院治療?？偵嫫?2.5個(gè)月。⑥例6初診時(shí)誤診為胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌?；颊咝卸辔魉惵?lián)合順鉑方案化療4個(gè)周期并間斷行白細(xì)胞介素-2胸腔灌注治療，后患者胸腔積液增多，疾病進(jìn)展，改行鹽酸?？颂婺岚邢蛑委?個(gè)月，胸腔積液仍無法控制，疾病再次進(jìn)展，改行單藥替吉奧維持化療9個(gè)月。2年后患者再次出現(xiàn)大量胸腔積液，行胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢測查到腫瘤細(xì)胞，病理學(xué)鏡下描述：瘤細(xì)胞呈篩狀或囊性分布，細(xì)胞體積小，細(xì)胞質(zhì)紅染，核深染。將腫瘤細(xì)胞包埋固定行免疫組織化學(xué)檢查(CK5/6+，Vimentin+，Calretinin+，WT-1+，CK+)確診為MPM?？傉`診時(shí)間達(dá)36個(gè)月。確診后行培美曲賽單藥一線化療2個(gè)周期，后因心律失常改行吉西他濱單藥化療2個(gè)周期，出現(xiàn)重度血小板減少，評價(jià)療效為疾病進(jìn)展，后未再來院治療?？偵嫫?4.0個(gè)月。

2 討論

2.1疾病概述 MPM是一種少見的間皮源性惡性腫瘤，占胸膜腫瘤的5%，發(fā)病率低，但致死率高，相關(guān)研究顯示MPM的病死率高達(dá)80%，而且早期診斷困難[3]。既往認(rèn)為MPM的發(fā)病與長期接觸石棉及石棉類物質(zhì)有關(guān)，而早在2005年就有國外的研究證實(shí)在接觸石棉環(huán)境的人群中MPM的發(fā)病率明顯增加，而在確診MPM的患者中70%～80%有石棉接觸史[4]。CARBONE等[5]的研究表明，BRCA1相關(guān)蛋白1(BAP1)突變與暴露于石棉后患MPM的概率增加有關(guān)。但在本文中，納入的31例MPM均無石棉接觸史。近年來有研究顯示，在MPM細(xì)胞中抑癌基因p53以及Rb基因的缺失或者通路異常也會(huì)導(dǎo)致間皮細(xì)胞的過度生長[6]。國內(nèi)學(xué)者還發(fā)現(xiàn)，長期慢性炎癥刺激、放射性照射以及遺傳易感性也可能是MPM的致病因素[7]。MPM的治療方法仍然有限，目前的標(biāo)準(zhǔn)晚期一線治療方案仍然是培美曲賽聯(lián)合鉑類藥物方案化療，也可聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗抗血管靶向治療。只有很少數(shù)MPM患者適合根治性切除手術(shù)，放療的應(yīng)用也非常有限。近年來，免疫治療取得了一定成果，2021年發(fā)表的一項(xiàng)重要的Ⅲ期臨床研究CheckMate 743證實(shí)了納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗一線治療可改善MPM患者生存獲益[8]。目前，MPM的預(yù)后仍然不容樂觀，中位生存期僅為9.5個(gè)月，3年生存率僅為12%。但有研究表明，如果能夠早期有效治療，MPM患者的5年生存率可以提高至42%[9]。故早期診斷對于提高M(jìn)PM患者的生存率、改善預(yù)后意義重大。

2.2診斷

2.2.1臨床表現(xiàn)：MPM的臨床癥狀無明顯特異性，最常見的癥狀是進(jìn)行性呼吸困難和胸痛，其他癥狀還包括干咳、食欲減退、惡心、發(fā)熱、盜汗和體質(zhì)量短期內(nèi)明顯下降，有60%～90%的患者伴有胸腔積液[10]，僅有極少數(shù)患者可在無癥狀時(shí)因體檢等原因發(fā)現(xiàn)，且無癥狀患者的生存期與有癥狀患者相比明顯延長，本文6例中僅有1例無癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，且總生存期達(dá)77.5個(gè)月，由此可見，早期診斷對于改善MPM患者預(yù)后具有十分重要的意義。

2.2.2胸腔積液檢查：胸腔積液ADA和CEA是用來與結(jié)核性胸腔積液和惡性胸腔積液相鑒別的重要指標(biāo)。我國多采用ADA>45 U/L作為結(jié)核性胸膜炎的診斷依據(jù)[11]。本文誤診的MPM 6例胸腔積液ADA為11～52 U/L，其中2例>45 U/L。而胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者的胸腔積液CEA多明顯升高，但MPM患者的胸腔積液CEA應(yīng)在正常范圍內(nèi)，胸腔積液CEA水平升高可以排除MPM的診斷，胸腔積液CEA是非MPM的有力預(yù)測因子[12]。在本文6例胸腔積液CEA水平均在正常范圍內(nèi)，未見升高。

2.2.3影像學(xué)檢查：胸部CT是臨床診斷MPM的常用檢查手段。MPM患者胸部CT表現(xiàn)不典型，早期常見胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)狀增厚，并多伴胸腔積液(單側(cè)多見)；中晚期MPM多見胸膜彌漫性增厚，導(dǎo)致肋間隙縮窄，患側(cè)肺容積縮小，呈“凍結(jié)”征[13]。增強(qiáng)CT可見胸膜明顯強(qiáng)化，若腫瘤體積較大，可能會(huì)出現(xiàn)壞死，還可見不均勻強(qiáng)化[14]。而在胸膜轉(zhuǎn)移瘤中胸廓縮小、縱隔固定少見，且?？砂l(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤病灶及其他臟器受累征象。胸膜結(jié)核多可見肺內(nèi)結(jié)核病灶，胸膜及淋巴結(jié)常見鈣化，且常表現(xiàn)為雙側(cè)胸腔積液[15]。本文6例均有不同程度單側(cè)胸腔積液，均有彌漫性胸膜增厚，其中2例出現(xiàn)肺容積縮小。

2.2.4胸腔鏡檢查：胸腔鏡能夠窺視整個(gè)胸膜腔，并可對胸膜病變進(jìn)行多點(diǎn)、充分的取材獲得組織學(xué)的診斷依據(jù)，MPM在胸腔鏡下主要表現(xiàn)為彌漫性胸膜增厚，可見彌漫分布凹凸不平的結(jié)節(jié)或腫塊，可呈黃色、暗紅色或灰黑色，胸膜粘連少見。胸腔鏡敏感度高，特異性強(qiáng)，正確診斷率超過90%[16]。所以，胸腔鏡檢查是確診MPM的最佳方法。本文6例在初治時(shí)均未行胸腔鏡檢查，而其中有2例在誤診后行胸腔鏡下胸膜活檢術(shù)，得到了正確的診斷。

2.2.5細(xì)胞學(xué)檢查：多數(shù)MPM患者都伴有不同程度的胸腔積液，所以在難以獲得足夠的組織標(biāo)本時(shí)，胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查是確診MPM的重要方法。當(dāng)涂片內(nèi)瘤細(xì)胞豐富，存在超過50個(gè)細(xì)胞的間皮細(xì)胞團(tuán)，同時(shí)伴有細(xì)胞核增大，染色質(zhì)粗，而且出現(xiàn)明顯的大核仁時(shí)，提示可能為MPM[17]。本文6例均在初治時(shí)行胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查，其中4例未查到腫瘤細(xì)胞或異型細(xì)胞，2例查到腫瘤細(xì)胞，在未行免疫組織化學(xué)檢查前根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)診斷為肺腺癌細(xì)胞。顯然，僅依靠胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)的檢出率低，準(zhǔn)確率較差，難以與轉(zhuǎn)移癌等病變相鑒別，需要搭配多種免疫組織化學(xué)檢查輔助診斷。

2.2.6免疫組織化學(xué)：國際間皮瘤專家小組建議，應(yīng)用2種癌陽性標(biāo)志物以及2種MPM陽性標(biāo)志物，再加上廣譜CK抗體，就可以在大多數(shù)情況下鑒別肺腺癌胸膜轉(zhuǎn)移與MPM[18]。MPM可選擇的陽性標(biāo)志物包括WT-1、Calretinin、CK5/6、D2-40等，而肺腺癌通常出現(xiàn)TTF-1、Napsin-A、CEA、claudin-4等標(biāo)志物陽性。本文6例最終均通過完善免疫組織化學(xué)檢查得到正確診斷。

2.3誤診原因分析 ①M(fèi)PM臨床和影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，易與結(jié)核性胸膜炎和胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌相混淆。②PPD試驗(yàn)、T-SPOT和胸腔積液ADA檢測是診斷結(jié)核性胸膜炎的重要依據(jù)[19]，但MPM患者也可出現(xiàn)PPD試驗(yàn)弱陽性或陽性、T-SPOT檢測陽性及胸腔積液ADA升高，這也導(dǎo)致了很多MPM患者被誤診為結(jié)核性胸膜炎。本文中有4例被誤診為結(jié)核性胸膜炎PPD試驗(yàn)均為弱陽性，T-SPOT檢測2例陽性，2例陰性。另外，不能排除MPM患者并發(fā)結(jié)核病的可能，既往就有文獻(xiàn)報(bào)道過結(jié)核病可并發(fā)間皮瘤[20]，本文中的例1就是在應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療后病情在1年內(nèi)得到控制，1年后胸腔積液再次增多而被確診為MPM。③MPM的細(xì)胞學(xué)形態(tài)與胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌相似，有些病理科醫(yī)生在未行免疫組織化學(xué)檢查的情況下根據(jù)細(xì)胞學(xué)形態(tài)將患者誤診為轉(zhuǎn)移癌。本文中的2例被誤診為胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌的患者初診時(shí)均未行免疫組織化學(xué)檢查，導(dǎo)致誤診，延誤治療。

2.4防范誤診措施 ①腫瘤科及傳染病科醫(yī)生應(yīng)提高對該病認(rèn)識，當(dāng)患者以進(jìn)行性呼吸困難、胸痛、胸腔積液為主要表現(xiàn)時(shí)要詳細(xì)問診、查體及行必要實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查，避免誤漏診。②當(dāng)初步診斷為結(jié)核性胸膜炎及胸膜轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者經(jīng)積極治療仍未見好轉(zhuǎn)甚至病情加重時(shí)，要再次評估是否有MPM。

總之，MPM臨床相對少見，診斷較困難，易誤漏診。所以，加強(qiáng)臨床醫(yī)生對MPM的認(rèn)識和鑒別，認(rèn)識到細(xì)胞形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)對于該病診斷的必要性顯得尤為重要。