重癥肌無(wú)力患者非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生機(jī)制研究進(jìn)展

胡濤，曹紅

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧大連 116000

重癥肌無(wú)力（Myasthenia gravis ，MG）是一種神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病，主要臨床表現(xiàn)為易疲勞性肌無(wú)力、波動(dòng)性上瞼下垂、咽喉肌無(wú)力（構(gòu)音障礙，吞咽困難）及呼吸肌無(wú)力等骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)。自身免疫功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭功能受損是MG的可能發(fā)病機(jī)制。目前臨床常用的MG 治療藥物包括膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及利妥昔單抗和依庫(kù)珠單抗等。手術(shù)治療MG 效果較好，對(duì)合并胸腺瘤或抗乙酰膽堿受體抗體（Antiacetyl‐choline receptor antibody，AchR-Ab）陽(yáng)性的MG 患者推薦早期手術(shù)治療［1-2］。MG 的病理生理機(jī)制提示其為純運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。但部分MG 患者不僅存在骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)，偶見(jiàn)嗅覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)障礙、植物神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、精神和社會(huì)心理障礙、心臟及肝功能損害、癲癇、錐體束損害等非骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)。非骨骼肌無(wú)力表現(xiàn)可能是MG 患者的首發(fā)或主要表現(xiàn)。為此，我們就MG 非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙的發(fā)生機(jī)制最新研究進(jìn)展綜述如下，旨在為MG 的臨床早發(fā)現(xiàn)、早診斷，避免漏診及誤診提供理論依據(jù)。

1 MG嗅覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)障礙的發(fā)生機(jī)制

LEON-SARMIENTO 等［3］對(duì)MG 患者、正常健康體檢者和多發(fā)性肌炎（Polymyositis，PM）患者分別進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化賓夕法尼亞大學(xué)氣味識(shí)別測(cè)試（UPSIT），結(jié)果發(fā)現(xiàn)MG 患者的UPSIT 得分明顯低于PM 患者、正常對(duì)照組，且因MG、PM 患者均可出現(xiàn)肌肉無(wú)力癥狀，該研究中排除因此這種損傷排除了吸入強(qiáng)度不足的干擾。

MG 患者可能存在嗅覺(jué)功能障礙，且MG 患者自身對(duì)嗅覺(jué)的功能下降不敏感他們。國(guó)內(nèi)李欣等［4］采用T&T 嗅覺(jué)檢測(cè)法對(duì)61 例MG 患者、32 例健康體檢者進(jìn)行嗅覺(jué)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，MG患者嗅覺(jué)出現(xiàn)功能減退。我們知道，嗅覺(jué)突觸接受來(lái)自基底前腦傳入的膽堿能輸入（含有高密度的煙堿和毒蕈堿受體），是通過(guò)膽堿能方式來(lái)傳遞的，而MG 的病因主要是神經(jīng)—肌肉接頭突觸后膜上膽堿能受體受損引起傳遞功能障礙，故MG 患者可出現(xiàn)嗅覺(jué)障礙。

MG 患者也可能出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)功能障礙［5］。其可能原因分析如下：①M(fèi)G 患者的聽(tīng)小骨肌受累。人體中耳聽(tīng)小骨肌包括鼓膜張肌以及鐙骨肌，其中鼓膜張肌的作用是向外側(cè)拉錘骨，使鼓膜變得緊張；當(dāng)鐙骨肌收縮的時(shí)候，會(huì)向后外方移動(dòng)鐙骨底，蹬動(dòng)前庭窗，從而將鼓膜的振動(dòng)進(jìn)一步傳導(dǎo)到內(nèi)耳。鼓膜張肌及鐙骨肌共同受多個(gè)終末神經(jīng)纖維支配，神經(jīng)細(xì)胞胞表面多存在乙酰膽堿受體［6］，因此當(dāng)MG 患者體內(nèi)的抗乙酰膽堿受體抗體（AchR-Ab）與中耳聽(tīng)小骨肌上抗乙酰膽堿受體（AchR）結(jié)合，會(huì)引起聽(tīng)力下降、耳鳴等癥狀；②MG 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。許賢豪等［7］研究發(fā)現(xiàn)，MG 患者可伴有錐體束征。我們前期研究［8］發(fā)現(xiàn)，MG 患者腦脊液里存在anti-AchR-Ab 陽(yáng)性表達(dá)，聽(tīng)覺(jué)通道的中樞神經(jīng)元屬于膽堿能神經(jīng)元突觸，猜測(cè)其可能機(jī)制為MG 患者的聽(tīng)覺(jué)通路在各級(jí)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)換傳導(dǎo)時(shí)，抗乙酸膽堿受體抗體（anti-AchR-Ab）和其他相關(guān)物質(zhì)作用導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通道突觸內(nèi)AchR 數(shù)量相應(yīng)減少，從而導(dǎo)致其功能減退，引起聽(tīng)力下降等癥狀。表現(xiàn)在腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位上，則會(huì)出現(xiàn)各潛伏期延長(zhǎng)，波幅出現(xiàn)易疲勞性。施有昆等［9］為探索MG 患者是否合并有腦干功能損害，對(duì)30 例MG 患者進(jìn)行腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MG 患者異常誘發(fā)電位率高達(dá)33.3%，反復(fù)疊加刺激后MG 患者腦干聽(tīng)覺(jué)通路存在易疲勞性。JECH 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，MG 患者的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位改變，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

2 MG植物神經(jīng)功能障礙的發(fā)生機(jī)制

目前MG 和患者植物神經(jīng)功能的相關(guān)性并不明確。早期研究認(rèn)為，MG 患者不會(huì)出現(xiàn)植物神經(jīng)功能障礙。目前臨床常用存在缺乏植物神經(jīng)功能障礙鑒別診斷MG、Lambert-Eaton 綜合癥。最新研究發(fā)現(xiàn)，MG患者可出現(xiàn)植物神經(jīng)功能障礙。

研究［11］發(fā)現(xiàn)，不同亞型的MG 患者存在不同程度的植物神經(jīng)功能障礙。該研究使用標(biāo)準(zhǔn)化的心率變異性對(duì)與年齡匹配的健康對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組包括胸腺瘤相關(guān)的AChR 抗體陽(yáng)性MG患者27 例、非胸腺瘤相關(guān)的AChR 抗體陽(yáng)性MG 患者25 例及特異性受體酪氨酸激酶（MUSK）抗體陽(yáng)性MG 患者23例，與健康對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者存在小便困難、尿潴留、瞳孔變大及唾液分泌過(guò)多等植物神經(jīng)功能障礙。我國(guó)學(xué)者［12］共納入950例MG患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中10 例患者存在小便困難、尿潴留、瞳孔變大、唾液分泌過(guò)多、腹痛、腹瀉等，植物神經(jīng)功能障礙表現(xiàn)。但目前MG 的植物神經(jīng)功能紊亂主要是交感神經(jīng)還是副交感神經(jīng)尚不明確。MG 患者體內(nèi)的AchR 抗體可攻擊自主神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)節(jié)AchR，這可能與其產(chǎn)生植物神經(jīng)功能障礙有關(guān)。

3 MG睡眠障礙的發(fā)生機(jī)制

MARTINEZLAPISCINA 等［13］研究發(fā)現(xiàn)，MG 患者可表現(xiàn)為夜間睡眠不足和白天過(guò)度嗜睡。一項(xiàng)對(duì)54 例MG 患者的研究發(fā)現(xiàn)，有近15%的患者在愛(ài)潑沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）上有異常評(píng)分，59%被發(fā)現(xiàn)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）異常。JOR‐DAN 等［14］調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，78.8%的MG 患者有白天過(guò)度嗜睡癥狀，而對(duì)照組為52.3%。這種過(guò)度白天嗜睡的原因可能包括睡眠呼吸障礙（SDB）和睡眠周期失調(diào)。MG 患者之所以出現(xiàn)SDB，考慮原因?yàn)楫?dāng)MG 患者出現(xiàn)呼吸肌受累時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者呼吸無(wú)力，導(dǎo)致潮氣量和呼吸頻率下降，咽部擴(kuò)張肌活動(dòng)減少，導(dǎo)致患者的肺泡通氣量下降，呼吸中樞化學(xué)敏感性下降，對(duì)缺氧和高碳酸血癥的通氣反應(yīng)顯著降低，使患者通氣功能?chē)?yán)重受損，從而出現(xiàn)睡眠呼吸障礙，甚至進(jìn)展到后期，會(huì)出現(xiàn)呼吸衰竭。

而針對(duì)睡眠周期失調(diào)，OLIVEIRA 等［15］的一項(xiàng)前瞻性研究評(píng)估了MG 患者的整體睡眠模式和相關(guān)呼吸問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)MG 患者具有高的睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)，并發(fā)現(xiàn)受試者在快速動(dòng)眼睡眠的時(shí)間更少，而第三階段中度睡眠期更多。這表明MG 的睡眠周期受到干擾。導(dǎo)致睡眠干擾的原因尚不完全清楚，可能是多因素的。該研究還評(píng)估了基線(xiàn)通氣功能和夜間氧飽和度，發(fā)現(xiàn)與參考值相比，MG 患者的最大通氣壓降低，睡眠時(shí)氧飽和度更低，表明了通氣和氧合受損。因此，MG 患者通氣和氧合受損可能會(huì)影響睡眠質(zhì)量和周期。

4 MG認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制

陳文利等［16］通過(guò)一系列認(rèn)知量表對(duì)MG 患者和健康對(duì)照組進(jìn)行檢查后發(fā)現(xiàn)，MG 患者多項(xiàng)認(rèn)知評(píng)分下降。另一項(xiàng)小數(shù)據(jù)研究［17］采用橫斷面研究方法，共納入28 例Ⅱa 型MG 患者及32 例健康對(duì)照查體者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MG 患者在記憶、執(zhí)行、語(yǔ)言、空間、注意功能方面等認(rèn)知領(lǐng)域存在程度不同的損害，同時(shí)在同一個(gè)層面對(duì)MG 患者進(jìn)行認(rèn)知功能檢測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)MG 患者的認(rèn)知功能損害不容易被難度較小測(cè)試發(fā)現(xiàn)，測(cè)試難度增加后MG 患者認(rèn)知功能表現(xiàn)開(kāi)始變差。但由于樣本量小和其他復(fù)雜因素的影響，目前臨床對(duì)MG 患者認(rèn)知功能改變尚無(wú)確定結(jié)論。目前臨床MG 患者常出現(xiàn)認(rèn)知疲勞的概念更容易被接受。有學(xué)者［18］將受試者的感知認(rèn)知和身體疲勞設(shè)置為標(biāo)準(zhǔn)化水平，然后進(jìn)行一系列認(rèn)知測(cè)試，并將MG 患者與健康對(duì)照組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于對(duì)照組，MG 患者在完成測(cè)試后基線(xiàn)疲勞水平較高，后續(xù)疲勞水平跟高。且MG 患者自我感覺(jué)其在社交、認(rèn)知和體能方面的能力均下降。

目前關(guān)于MG 患者認(rèn)知功能減退的機(jī)制尚不明確。部分學(xué)者［19］認(rèn)為可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)煙堿型AChR（nic otinicAChR，n AChRs）損害導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)完整性破壞有關(guān)。AChRs膽堿能通路與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能密切相關(guān)［20］。伴有AchR抗體陽(yáng)性的MG 患者在語(yǔ)言記憶、注意力、執(zhí)行功能等領(lǐng)域都有受損表現(xiàn)［21］。MG 患者體內(nèi)的肌肉MUSK 抗體可能會(huì)通過(guò)影響嗅周皮層從而干擾物體識(shí)別記憶［22］。ALBOINI 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，伴有MUSk抗體陽(yáng)性的MG 患者記憶回憶和語(yǔ)言任務(wù)等領(lǐng)域收到抑制。也有學(xué)者［24］認(rèn)為，MG 患者認(rèn)知障礙可能是由非特異性的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的。

5 MG精神和社會(huì)心理障礙的發(fā)生機(jī)制

MG 患者多數(shù)存在肌肉疲勞感、不適感等軀體癥狀，導(dǎo)致患者長(zhǎng)期處于不良心理環(huán)境中，使患者出現(xiàn)神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能紊亂等一系列問(wèn)題［25］，最終出現(xiàn)情感障礙，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁等。胡冬梅等［26］通過(guò)焦慮自評(píng)量表（SAS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）、抑郁自評(píng)量表（SDS）等調(diào)查128 例MG 患者的精神狀態(tài)發(fā)現(xiàn)，焦慮癥狀發(fā)生率為45.31%，抑郁發(fā)生率為73.44%，失眠發(fā)生率為39.51%，說(shuō)明MG患者存在明顯的精神障礙。

臨床診療中，軀體疾病和心身疾病常相互影響。我們除了應(yīng)用藥物控制MG 患者軀體癥狀外，還應(yīng)關(guān)注患者的心理健康，及時(shí)予以心理疏導(dǎo)，提高患者的生活質(zhì)量。

6 MG心臟及肝功能損害的發(fā)生機(jī)制

心臟及肝功能損害是MG的少見(jiàn)臨床癥狀。

MG 患者出現(xiàn)心臟損害的機(jī)制尚不明確。GIB‐SON等［27］通過(guò)既往病例收集，發(fā)現(xiàn)在245例MG患者中126 例患者存在心電圖檢查結(jié)果異常，異常率高達(dá)51.4%，同時(shí)在75 例經(jīng)過(guò)尸檢研究的MG 患者中28 例存在心臟損害，其心臟損害率達(dá)37.3%。ASHOK 等［28］同樣發(fā)現(xiàn)，10 例MG 患者中有4 例心電圖結(jié)果是異常的，且均在經(jīng)過(guò)注射新斯的明治療后恢復(fù)正常。張東清等［29］在納入103 例MG 患者后研究發(fā)現(xiàn)，27例MG患者心肌酶升高，24例心電圖檢查結(jié)果異常，對(duì)MG 患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)心臟組織上出現(xiàn)心肌細(xì)胞壞死，且心肌細(xì)胞間存在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，心肌細(xì)胞上有補(bǔ)體及抗體的沉著。BEUTNER 等［30］首先應(yīng)用免疫熒光技術(shù)證實(shí)了MG 患者血清中存在一種抗體，它可以與心肌細(xì)胞相互結(jié)合，且其在MG患者中存在的陽(yáng)性率為30%。因此MG 患者心臟損害可能與患者自身免疫因素相關(guān)。

張華等［31］共納入88 例MG 患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中22 例MG 患者出現(xiàn)了至少1 次的肝功能指標(biāo)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平的升高，其中僅有2 例出現(xiàn)乙肝表面抗原陽(yáng)性，同時(shí)也無(wú)其他肝炎疾病的表現(xiàn)，而88例疾病對(duì)照組中僅9 例出現(xiàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，兩組患者比較有顯著性差異，且治療后MG患者谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯下降，多數(shù)患者恢復(fù)到正常值，提示MG 患者會(huì)出現(xiàn)肝功能損害，推測(cè)其可能機(jī)制為MG 作為自身免疫性疾病的一種，它能夠產(chǎn)生免疫泛化，使患者體內(nèi)形成對(duì)肝臟有損害的因素，引起肝細(xì)胞的破壞。

7 MG癲癇的發(fā)生機(jī)制

HOEFFER 等［32］研究發(fā)現(xiàn)，14%的MG 患者可出現(xiàn)癲癇癥狀，其中小兒MG 患者占50%，MG 患兒癲癇的發(fā)病率明顯較正常人高。報(bào)道［33］指出，360 例MG 患者中12 例伴有癲癇（3.3%）。因此，MG 患者可表現(xiàn)為癲癇。

MG 患者出現(xiàn)癲癇可能與腦內(nèi)存在AChR-Ab 有關(guān)［33］。而腦中出現(xiàn)AChR-Ab 且導(dǎo)致癲癇的原因可能為外周血中含有的B淋巴細(xì)胞在透過(guò)血腦屏障后會(huì)產(chǎn)生一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChR-Ab，它會(huì)在大腦中與腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元特異性抗原相互結(jié)合，從而導(dǎo)致免疫損傷，并破壞了腦神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的反饋抑制環(huán)路平衡，而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)元過(guò)度放電和傳播，進(jìn)而在腦電圖上會(huì)出現(xiàn)癇性放電，臨床上也會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作的癥狀［33］。另一部分人認(rèn)為MG 患者出現(xiàn)癲癇的機(jī)制是因?yàn)榉夯淖陨砻庖撸?1］。

8 MG錐體束損害的發(fā)生機(jī)制

MG 患者可存在椎體束損害及甲狀腺功能亢進(jìn)。張華等［31］報(bào)道，644 例MG 患者中11 例伴錐體束損害；且以上患者的椎體束癥狀在MG 治療后均好轉(zhuǎn)。

MG 患者錐體束損害的機(jī)制可能如下：①是AChR-Ab 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。MG 伴錐體束損害的患者AChR-Ab 不僅與外周神經(jīng)肌肉接頭處AchR結(jié)合，而且與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的AchR 結(jié)合［34］。②泛化自身免疫［35］。

綜上所述，MG 是一種主要累積骨骼肌的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。然而，MG 患者可能表現(xiàn)的不僅僅是眼球運(yùn)動(dòng)障礙、全身和呼吸無(wú)力等典型骨骼肌無(wú)力癥狀。也會(huì)表現(xiàn)出嗅覺(jué)及聽(tīng)覺(jué)障礙、植物神經(jīng)功能障礙、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、精神和社會(huì)心理障礙、心臟及肝功能損害、癲癇、錐體束損害等非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙，與MG 患者AChR-Ab、AChR 抗體、MUSK 抗體異常表達(dá)及自身免疫因素有關(guān)。臨床診療過(guò)程中應(yīng)注意篩查MG 患者的非骨骼肌系統(tǒng)功能障礙的表現(xiàn)，有助于對(duì)MG 的及早診斷，改善患者生活質(zhì)量。