經(jīng)顱磁刺激技術(shù)在孤獨(dú)癥譜系障礙治療中的作用機(jī)制及其應(yīng)用研究進(jìn)展

蓋佳琳，湯繼芹

山東中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355

孤獨(dú)癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorders，ASD）是一種常見的兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾病之一。ASD 患兒可出現(xiàn)多種行為障礙，主要臨床特征包括社交溝通障礙、重復(fù)性刻板行為、語言發(fā)育遲緩，興趣或活動(dòng)范圍狹窄、感覺問題和認(rèn)知延遲等［1］。近年ASD 的患病率逐漸增加，全球ASD 的患病率約為1%。美國2016 年最新全國兒童健康調(diào)查的數(shù)據(jù)［2］顯示，3～17 歲兒童發(fā)病率高達(dá)2.79%，中國兒童ASD 發(fā)病率約為0.265%［3］。ASD 的發(fā)病可能是遺傳和環(huán)境因素間的復(fù)雜相互作用引起的大腦功能障礙，包括基因分子水平、細(xì)胞組織水平、機(jī)體水平、產(chǎn)前產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后等多種因素［4］。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)ASD 治療方法，常用臨床干預(yù)方法有行為治療、藥物治療、物理因子、飲食治療、中醫(yī)輔助療法等，但單一治療方法治療ASD 效果有限。因此，尋找種有效且安全的ASD干預(yù)方法是目前臨床的研究熱點(diǎn)。

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)（Transcranial Magnetic Stimula‐tion，TMS）是一種非侵入性的無創(chuàng)神經(jīng)調(diào)節(jié)手段，通過控制穿過顱骨的磁場(chǎng)刺激信號(hào)，利用基于法拉第原理的電磁感應(yīng)在大腦皮層產(chǎn)生瞬變的、局部的、正交的電場(chǎng)，使少量腦神經(jīng)元去極化［5］。目前，TMS 已用于圍產(chǎn)期中風(fēng)、抑郁癥、抽動(dòng)穢語綜合征、ASD、注意力缺陷/多動(dòng)障礙及癲癇和腦癱等疾病的治療中，應(yīng)用效果較好。但TMS 在兒童神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)領(lǐng)域中的相關(guān)研究仍處于起步階段［6］。TMS 可通過刺激大腦不同區(qū)域來促進(jìn)ASD 患兒各種功能障礙的恢復(fù)，但其具體作用機(jī)制尚未明確。為此，我們將TMS 在ASD 治療中的作用機(jī)制及其應(yīng)用效果兩個(gè)方面最新研究綜述如下，旨在為TMS 在ASD 治療中的應(yīng)用提供理論依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 TMS治療ASD的作用機(jī)制

TMS 可無衰減式釋放磁信號(hào)，刺激大腦神經(jīng)與外周神經(jīng)肌肉，激活大腦皮層的神經(jīng)遞質(zhì)，引導(dǎo)ASD患兒神經(jīng)功能趨向正?；?］。目前TMS 可作用于ASD 患兒大腦背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)（Dorsolateral Prefrontal Cortex，DLPC）、顳頂交界處（Temporal-pa‐rietal Junction，TPJ）和頂葉皮質(zhì)區(qū)（Inferior parietal，IPL），可平衡和正?；竽X皮層的興奮與抑制比，降低γ 震蕩活動(dòng)的強(qiáng)度，平衡谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)興奮和GABA 介導(dǎo)的神經(jīng)抑制，提高神經(jīng)可塑性水平，改善大腦皮層的遠(yuǎn)程連通性［8］。除了興奮性的變化外，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療后ASD 患兒大腦皮層中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)增加。BDNF 是一種生長因子，可以促進(jìn)神經(jīng)元的生長和存活和白質(zhì)修復(fù)，這種BDNF 的產(chǎn)生被認(rèn)為是rTMS延長抗抑郁作用的機(jī)制之一［9］。此外，TMS 的影響并不局限于被刺激的區(qū)域，還可能通過遠(yuǎn)程連接傳播到其他皮質(zhì)區(qū)域，即使刺激結(jié)束后，療效仍會(huì)延續(xù)且持續(xù)一定時(shí)間。

1.1 TMS 調(diào)節(jié)DLPC 神經(jīng)元功能發(fā)揮ASD 治療作用 前額葉尤其是DLPC 是TMS 刺激治療的主要靶區(qū)。對(duì)rTMS 靶向治療DLPC 區(qū)可增加ASD 患兒紋狀體、尾狀核等腦區(qū)的多巴胺釋放［10］。rTMS 靶向刺激額葉皮層治療時(shí)患兒海馬組織多巴胺表達(dá)增加，刺激左側(cè)DLPC 會(huì)引起尾狀核拉氯普利（多巴胺受體）表達(dá)降低，進(jìn)而影響右側(cè)DLPC 和左側(cè)扣帶回組織中谷氨酸表達(dá)［11］，以上多巴胺的分泌可能對(duì)帕金森病、神經(jīng)發(fā)育、精神疾病和額頂葉回路異常等產(chǎn)生有益的影響。

伽馬波段活動(dòng)可反映大腦區(qū)域內(nèi)和大腦區(qū)域間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的信息整合。ASD患兒大腦區(qū)域中中樞連貫性降低，可能是由于大腦局部網(wǎng)絡(luò)的整合減少，導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的同步異常，而這種整合減少可能與伽馬活動(dòng)缺陷有關(guān)［12］。γ 震蕩是一個(gè)反映皮層興奮/抑制性平衡的生物標(biāo)記物，能為ASD 的干預(yù)治療提供一個(gè)假定的結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)，是影響患兒康復(fù)的一個(gè)重要機(jī)制靶點(diǎn)。一項(xiàng)ASD 動(dòng)物模型研究［13］結(jié)果顯示，DLPC 區(qū)γ震蕩的調(diào)節(jié)與認(rèn)知能力的改善、皮層興奮性抑制平衡的改變以及社會(huì)行為缺陷的正?；嘘P(guān)。伽馬同步性的異?？蓪?dǎo)致ASD患兒出現(xiàn)嚴(yán)重的專注力減少等認(rèn)知缺陷，以及ASD中的其他功能障礙。低頻TMS 治療可降低ASD 患者背外側(cè)前額葉皮層γ 震蕩活動(dòng)強(qiáng)度，增加患兒腦組織對(duì)靶刺激和非靶刺激的伽馬反應(yīng)之間的差異，提高ASD 患兒腦組織γ 震蕩頻率，提高患兒的認(rèn)知能力，改善應(yīng)激易怒、重復(fù)行為等［14］。

1.2 TMS 調(diào)節(jié)TPJ 神經(jīng)元功能發(fā)揮ASD 治療作用TMS 作用于TPJ 發(fā)揮ASD 治療作用 目前較多ASD發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究都集中于大腦DLPC 區(qū)，對(duì)其他腦位區(qū)的研究相對(duì)較少。TPJ 也是一個(gè)重要的多通道皮質(zhì)區(qū)域。TPJ 是指頂下小葉、枕葉外側(cè)皮質(zhì)和顳后上溝交界處的皮質(zhì)區(qū)域。將TMS 作用于右側(cè)顳頂交界處（rTPJ），ASD 患者該區(qū)域異常激活，影響患者皮質(zhì)脊髓興奮性的基線水平以及皮質(zhì)脊髓興奮性，發(fā)揮對(duì)視覺等多感官的刺激和調(diào)節(jié)作用。

JUNYA 等［15］通過比較間歇性刺激、持續(xù)性刺激和假刺激對(duì)15例ASD患者rTPJ前部的影響，在每次刺激前后都進(jìn)行Posner 線索任務(wù)、符號(hào)數(shù)字編碼測(cè)試和轉(zhuǎn)移注意力測(cè)試，結(jié)果顯示持續(xù)性刺激誘導(dǎo)的rTPJ 前部皮質(zhì)興奮性的調(diào)節(jié)影響ASD 患者的符號(hào)數(shù)字編碼測(cè)試轉(zhuǎn)歸，間歇性刺激術(shù)后對(duì)符號(hào)數(shù)字編碼測(cè)試結(jié)果沒有明顯的調(diào)節(jié)作用，因此我們認(rèn)為在TPJ 不同的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激干預(yù)的調(diào)節(jié)作用可能依賴于受刺激皮質(zhì)的基線激活強(qiáng)度。TMS 刺激TPJ 可改善患者多感覺整合和處理功能。rTPJ和附近重疊活動(dòng)區(qū)域與左半球忽視有關(guān)，參與注意力和社會(huì)認(rèn)知等［16］。

顳后上溝是處理面部動(dòng)態(tài)方面的皮質(zhì)區(qū)域，右腦的顳后上溝組織在社會(huì)知覺中起著重要作用。在ASD 患者的情緒感知過程中，右側(cè)顳后上溝被異常激活，證明顳后上溝的神經(jīng)異常和情緒感知缺陷相關(guān)，神經(jīng)生物學(xué)理論即強(qiáng)調(diào)顳上溝在ASD 面部情緒識(shí)別中的重要性［17］。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)［18］中，32 例ASD 患者在右側(cè)后顳上溝區(qū)域上接受了連續(xù)5 天的間歇性θ 爆發(fā)刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組面部情緒識(shí)別準(zhǔn)確性在間歇性θ 爆發(fā)刺激后顯著提高，說明患者理解面部表情的能力有所提高。今后以右側(cè)顳后上溝為靶點(diǎn)的rTMS 治療可能調(diào)節(jié)ASD 的個(gè)體情緒識(shí)別能力。

1.3 TMS 調(diào)節(jié)IPL 神經(jīng)元功能發(fā)揮ASD 治療作用 頂葉和腹側(cè)運(yùn)動(dòng)前區(qū)構(gòu)成了鏡像系統(tǒng)的神經(jīng)基質(zhì)，而頂葉皮質(zhì)區(qū)的任何病變損傷都會(huì)影響患者的模仿和觀察能力，雙側(cè)IPL 是鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)的重要組成部分，左IPL 已被證明在手勢(shì)模仿、理解他人推理的能力以及在語言學(xué)習(xí)和社會(huì)認(rèn)知中扮演著重要角色［19］。ASD患者經(jīng)常表現(xiàn)出在社會(huì)交往中缺乏洞察力，包括難以適當(dāng)?shù)鼗貞?yīng)或參與社會(huì)環(huán)境，這種無法正確解釋他人意圖的現(xiàn)象被認(rèn)為是鏡像神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙造成的。雖然ASD 中鏡像神經(jīng)元受損的機(jī)制尚不清楚，但鏡像神經(jīng)元功能的增強(qiáng)或恢復(fù)已被認(rèn)為是改善ASD患者社會(huì)認(rèn)知的一種手段。

高頻的rTMS 治療能使左側(cè)頂葉皮質(zhì)細(xì)胞突觸傳遞的長時(shí)程增強(qiáng)，改變特定腦區(qū)的多巴胺活性。rTMS為改善皮層興奮性提供了一種非侵入性方法，它潛在地喚起了大腦的短期功能重組［20］。對(duì)伴有嚴(yán)重智力殘疾的ASD 患者進(jìn)行左側(cè)頂葉皮質(zhì)高頻rTMS 刺激后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)言語行為評(píng)定量表和孤獨(dú)癥治療評(píng)定量表評(píng)定治療后認(rèn)為應(yīng)用高頻（>5 Hz）的rTMS治療會(huì)增加皮層的興奮性，改善患兒模仿和認(rèn)知能力［21］。在這項(xiàng)研究中證實(shí)了在頂葉皮質(zhì)區(qū)上的rTMS會(huì)影響腦區(qū)的多巴胺活性，提高大腦皮層的興奮，對(duì)ASD模仿和認(rèn)知功能有積極作用。因此頂葉皮質(zhì)區(qū)可能是以后治療ASD的一個(gè)神經(jīng)生物學(xué)靶點(diǎn)。

2 TMS在ASD治療中的應(yīng)用

TMS 可減輕ASD 患兒的焦慮、抑郁等心理障礙，改善患兒的行為認(rèn)知功能障礙、語言障礙，改善睡眠質(zhì)量。

2.1 TMS 治療后可減輕ASD 患兒心理障礙 ASD患兒的核心癥狀均與情緒失調(diào)有關(guān)，其中重復(fù)刻板行為、興趣和活動(dòng)是ASD 情緒失調(diào)最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子［22］。個(gè)體化的rTMS 可調(diào)節(jié)患兒神經(jīng)遞質(zhì)和腦電超慢波頻率的對(duì)應(yīng)關(guān)系，提高花兒腦皮質(zhì)興奮性、腦皮質(zhì)局部代謝和局部血液供應(yīng)能力，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能，促進(jìn)兒童神經(jīng)心理的發(fā)育，有效地緩解患兒的焦慮和抑郁［23］。

TMS治療可選擇性影響患兒前額葉皮質(zhì)區(qū)識(shí)別表情情緒的神經(jīng)活動(dòng)，提高大腦神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，改善患兒的抑郁癥狀、心理障礙?？聲砸蟮龋?4］通過孤獨(dú)癥診斷訪談檢查和孤獨(dú)癥評(píng)定量表評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，低頻TMS 刺激ASD 患兒大腦左側(cè)Broca 區(qū)、左側(cè)額前、左側(cè)枕葉后，患兒在處理高興和中性表情信息時(shí)額葉的激活度有明顯變化，結(jié)果顯示低頻TMS會(huì)影響ASD 患兒的神經(jīng)心理和情緒認(rèn)知能力。因此，TMS 治療可明顯改善ASD 患兒社交能力障礙，促進(jìn)患兒情緒控制和心理狀態(tài)恢復(fù)，改善患兒生活質(zhì)量。

2.2 TMS 治療可改善ASD 患兒行為和認(rèn)知功能障礙 ASD 患者常出現(xiàn)注意力轉(zhuǎn)移、靈活性和計(jì)劃性等執(zhí)行功能困難。而兩側(cè)額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)是大腦認(rèn)知功能的存在區(qū)，主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能及認(rèn)知功能。

重復(fù)的TMS 刺激可以作用于患兒腦組織突觸，加速大腦神經(jīng)功能重塑，提高大腦認(rèn)知功能，改善患者認(rèn)知功能障礙并提高其日常生活活動(dòng)能力，減少其刻板行為和過激行為，且年齡越小干預(yù)效果越好［25］。同時(shí)，針對(duì)前額葉的TMS 治療可以幫助患兒伽馬振蕩正?；?，提高與執(zhí)行功能相關(guān)的能力。

李夢(mèng)清等［26］對(duì)4～6 歲的兒童采用1 Hz rTMS 干預(yù)后又給予腦電生物反饋治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該療法對(duì)ASD兒童刻板行為有一定的治療作用。吳野等［27］研究發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS額葉區(qū)聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練對(duì)非語言障礙引起的ASD 患兒交往障礙與軀體運(yùn)動(dòng)障礙治療尤其有效。一項(xiàng)研究［28］觀察到，左側(cè)DLPC 發(fā)育異常在ASD 兒童社會(huì)認(rèn)知缺陷中起重要作用。rTMS可通過激活局部或額頂區(qū)連通性來改善ASD 患兒的空間工作記憶表現(xiàn)，改善患兒情緒及行為控制、增加理解能力并對(duì)日常生活能力產(chǎn)生影響，在提高ASD患者的執(zhí)行能力［29］。但rTMS治療的刺激參數(shù)、劑量和適應(yīng)證仍需進(jìn)一步研究。

2.3 TMS 治療后可改善ASD 患兒的語言障礙 ASD 常伴有發(fā)育遲緩和語言功能障礙等神經(jīng)失調(diào)性發(fā)育，可影響患兒語言表達(dá)和理解能力，抑制患兒活動(dòng)和興趣范圍，其溝通和社會(huì)交往能力受限［30］。單獨(dú)的言語訓(xùn)練干預(yù)對(duì)ASD患兒的康復(fù)效果并不明顯，而通過重復(fù)的TMS聯(lián)合言語訓(xùn)練可有效的改善ASD患者語言障礙。

rTMS 治療可增加患兒腦損傷部位局部氧含量及組織灌注，促進(jìn)腦部的神經(jīng)電活動(dòng)，使神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸及谷氨酸表達(dá)恢復(fù)正常，改變局部大腦皮質(zhì)的興奮性，促進(jìn)腦部的神經(jīng)連接，調(diào)節(jié)患兒中樞神經(jīng)中過強(qiáng)表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)一步提升患兒的語言理解能力和發(fā)育商，激發(fā)患兒與人交流的欲望，提高患兒的溝通表達(dá)能力。但目前現(xiàn)有的研究多通過刺激患兒Broca 區(qū)域來提高語言能力，刺激其他區(qū)域以及該區(qū)域的最佳刺激參數(shù)是否對(duì)ASD 的言語障礙有更好的療效，今后仍需更多樣本進(jìn)行研究。

2.4 TMS 治療后可改善ASD 患兒的睡眠質(zhì)量ASD兒童的睡眠問題主要表現(xiàn)在失眠、睡眠焦慮、入睡困難、日間睡眠、異態(tài)睡眠等。ASD患兒的睡眠問題可能與神經(jīng)系統(tǒng)分泌紊亂、松果體體積偏小、腦內(nèi)血漿褪黑素水平低下、調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的基因突變有關(guān)。TMS通過磁場(chǎng)刺激顱腦而產(chǎn)生的感應(yīng)電流來對(duì)睡眠中樞電位活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，加快大腦蛋白質(zhì)的合成，提高腦代謝活動(dòng)，改善患兒腦功能異常和提高睡眠質(zhì)量［31］。

TMS 對(duì)ASD 患兒的睡眠狀況改善機(jī)制可能與TMS 可影響局部腦代謝功能和神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)［32］。

綜上所述，TMS 主要通過大腦DLPC、TPJ 和IPL區(qū)發(fā)揮治療作用。針對(duì)DLPC 的TMS 治療可改善患兒腦組織正?；ゑR振蕩，并提高患兒執(zhí)行功能；刺激TPJ 可提高患兒皮層的興奮性，影響患兒感覺處理系統(tǒng)和情緒調(diào)節(jié)；刺激IPL 可影響患者的模仿和觀察能力。TMS 治療可減輕ASD 患兒的心理障礙、改善行為和認(rèn)知功能、改善語言障礙程度及睡眠質(zhì)量。今后可通過分析比較不同皮質(zhì)區(qū)域找出TMS對(duì)提高認(rèn)知能力的最佳刺激頻率和強(qiáng)度參數(shù)，以便進(jìn)一步提高TMS的治療效果。