放射療法與順鉑化療聯(lián)合應(yīng)用治療陰道殘端癌10例

黃容，李丹，文慶蓮

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，四川瀘州 646000

宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌是最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，腫瘤切除術(shù)是早期宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌等婦科惡性腫瘤的的首選治療方法。腫瘤切除術(shù)治療后陰道殘端復(fù)發(fā)的宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌稱(chēng)為陰道殘端癌［1］。陰道殘端癌的發(fā)病率較低，目前臨床尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方法［2-5］。陰道殘端癌治療方法是根據(jù)患者既往是否行放射療法（以下簡(jiǎn)稱(chēng)放療）、腫瘤復(fù)發(fā)范圍及患者的狀態(tài)決定［6］。盆腔放射療法聯(lián)合或不聯(lián)合陰道后裝近距離放射療法可能作為初次腫瘤切除術(shù)后未進(jìn)行輔助放療的孤立陰道殘端癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式之一，但治療效果不一［7-8］。盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法不受腫瘤是否出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的限制，臨床應(yīng)用范圍較廣。調(diào)強(qiáng)放療是目前臨床常用的體外照射治療方式，治療中劑量分布適形度和均勻度均較好，可提高患者腫瘤控制率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。治療過(guò)程中調(diào)強(qiáng)放療對(duì)于體位固定要求精確，避免防高劑量區(qū)因體位移動(dòng)落入周?chē)：ζ渌鞴?。陰道后裝組織間插植近距離放療可根據(jù)靶區(qū)適形插植，靶區(qū)覆蓋度較好，但操作難度大，與臨床醫(yī)師的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)涉及較高，在臨床應(yīng)用中具有一定的困難。目前關(guān)于陰道殘端癌的個(gè)體化放療治療效果相關(guān)報(bào)道較少。我們采用放射療法與順鉑化療聯(lián)合應(yīng)用治療了10 例陰道殘端癌患者，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科2018 年8 月—2021 年4 月間收治的陰道殘端癌患者10 例，年齡39～70 歲，中位年齡52 歲；均經(jīng)組織病理檢查明確診斷為陰道殘端癌，其中宮頸癌復(fù)發(fā)8例、子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)2例；病理類(lèi)型為鱗癌8例，腺癌2 例；分化程度為高分化有1 例，中分化5 例；復(fù)發(fā)時(shí)間在初次手術(shù)治療后的10～58 個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為術(shù)后23 個(gè)月，其中復(fù)發(fā)間隔>12 個(gè)月8 例，<12 個(gè)月2 例；復(fù)發(fā)范圍為陰道殘端6 例，陰道殘端及盆腔淋巴1例，全身廣泛轉(zhuǎn)移3例。10例患者中2例在腫瘤切除術(shù)后行紫杉醇聯(lián)合順鉑化療6周期，1例前紫杉醇+順鉑+貝伐珠單抗治療4周期。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，納入者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 放射療法與順鉑化療聯(lián)合治療方法 10 例患者采用盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法聯(lián)合順鉑治療。①盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法：使用Varian 或Precise 直線(xiàn)加速器6MV X 射線(xiàn)進(jìn)行外照射治療。腫瘤體積（Gross tu‐mor volume，GTV）指陰道殘端復(fù)發(fā)腫瘤，盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)主要包括髂總、髂內(nèi)、髂外、閉孔、骶前等區(qū)域，大體腫瘤體積、盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)和部分陰道構(gòu)成了臨床靶體積（Clinical target volume，CTV）。CTV處方劑量為45～50 Gy，經(jīng)25～28 次照射完成。盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法治療后殘留病灶位置僅為殘端有8 例（殘留病灶體積為1.00～6.78 cm3，HRCTV D90 為 21.01～41.74 Gy，膀胱 D2cc 為13.86～24.67 Gy，直腸D2cc 為9.05～22.47 Gy，處方劑量為24～30 Gy，HR-CTV 總EQD2 為75.24～96.79 Gy）；累及膀胱、直腸有1 例（殘留病灶體積23.94 cm3，HR-CTV D90 為25.47 Gy，處方劑量為28 Gy，HR-CTV 總EQD2 為89.25 Gy）；累及盆壁、直腸—乙狀結(jié)腸交界處、膀胱有1例（殘留病灶體積為34.44 cm3，HR-CTV D90 為33.55 Gy，處方劑量為30 Gy，HR-CTV 總EQD2 為96.9 Gy）。②陰道后裝組織間插植近距離放射療法治療：在完成盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法后對(duì)患者繼續(xù)進(jìn)行陰道后裝組織間插植均距離放療，使用精準(zhǔn)192Ir 后裝治療系統(tǒng)，處方劑量6～7 Gy/次。插植前需進(jìn)行灌腸（減少周?chē)＝M織的受照射劑量）和導(dǎo)尿（控制膀胱容積）。采用經(jīng)陰道或會(huì)陰置入插植針，CT 模擬定位機(jī)下調(diào)整插植針?lè)较蚺c深度，CT 模擬掃描腫瘤部位，將影像資料導(dǎo)入Oncentra系統(tǒng)。按照歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)近距離放療學(xué)組（The European Society for Radiothera‐py and Oncology，ESTR0）［9］推薦的靶區(qū)勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)在腫瘤CT 圖像上勾畫(huà)靶區(qū)高危CTV（HR-CTV）、中危CTV（IR-CTV）及危及器官（Organ at risk，OAR）。③10 例患者在盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射治療的同時(shí)予單藥順鉑40 mg／m2化療，每周一次，平均同步化療周期數(shù)為4周期。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及方法 ①療效觀(guān)察治療結(jié)束后第3 個(gè)月根據(jù)RECIST 指南［10］評(píng)估患者療效，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。測(cè)算治療有效率=（CR 例數(shù)+ PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②預(yù)后觀(guān)察隨訪(fǎng)頻率為放療結(jié)束后前2 年每3 個(gè)月1 次，以后每半年隨訪(fǎng)1 次。隨訪(fǎng)的內(nèi)容主要包括婦科查體、液基細(xì)胞學(xué)刷片、盆腔MRI/CT、胸部CT、腹部CT/超聲檢查。主要采用門(mén)診隨訪(fǎng)和電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)率為100%，隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2021 年10 月30 日，觀(guān)察10 例患者無(wú)進(jìn)展生存（progression-free-survival，PFS）時(shí)間以及不良反應(yīng)（放射性膀胱炎、放射性直腸炎），從放化療開(kāi)始到疾病進(jìn)展的第一個(gè)事件，計(jì)算PFS。無(wú)事件或隨訪(fǎng)失敗的患者的最后一次隨訪(fǎng)時(shí)間作為截尾數(shù)據(jù)。不良反應(yīng)參照RTOG/EORTC 標(biāo)準(zhǔn)，放療結(jié)束90 天后為晚期不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料用例表示，生存分析采用Ka‐plan-Meier生存曲線(xiàn)。

2 結(jié)果

放療3 個(gè)月后10 例患者中CR 8 例、PD 2 例，治療有效率80%。隨訪(fǎng)時(shí)間為4～36 個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為25 個(gè)月。截止2021 年10 月，1 例患者出現(xiàn)PD進(jìn)展，1例患者死亡，其余患者均無(wú)病生存中。放療結(jié)束后截止隨訪(fǎng)時(shí)間，1 例患者出現(xiàn)輸尿管上段梗阻，予輸尿管支架植入術(shù)。1 名患者間斷性四肢水腫。10 例患者中放射性膀胱炎為Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ級(jí)分別為1、1、1 例，Ⅳ級(jí)放射性膀胱炎患者初診時(shí)腫瘤已累及膀胱，膀胱穿孔后無(wú)法后續(xù)治療，予腎造瘺。放射性直腸炎Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)分別為2、1、1 例，其中Ⅲ級(jí)放射性直腸炎患者初診時(shí)腫瘤已累及乙狀結(jié)腸，反復(fù)多次便血輸血后癥狀緩解可，等待腸造瘺期間腫瘤進(jìn)展陰道大出血死亡。

3 討論

宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌嚴(yán)重威脅全球女性的健康，2018 年全球?qū)m頸癌的新發(fā)病例超過(guò)50 萬(wàn)人，且呈年輕化趨勢(shì)［11］；此外，全球子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率在逐年增加，并且死亡率仍在上升［12］。宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌根治術(shù)后病灶復(fù)發(fā)一直是臨床上非常關(guān)注的問(wèn)題。TAARNH? 等［13］發(fā)現(xiàn)ⅠA1～ⅠB1 期宮頸癌患者經(jīng)手術(shù)治療后5 年局部復(fù)發(fā)率約為3%。MALZO‐NI 等［14］報(bào)道，Ⅰ期子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者的3 年局部復(fù)發(fā)率為4.4%。盆腔是宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌常見(jiàn)的復(fù)發(fā)部位，而殘端復(fù)發(fā)是盆腔復(fù)發(fā)的一種表現(xiàn)形式，即使比較少見(jiàn)，但因常合并疼痛以及出血，對(duì)患者生存質(zhì)量有較大的影響。單純陰道殘端復(fù)發(fā)婦科惡性腫瘤無(wú)論是手術(shù)或放療后的這部分患者都存在治愈可能。即使伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局部盆腔區(qū)域的控制也是改善患者生活質(zhì)量的重要舉措。

AMSBAUGH 等［15］報(bào)道，CT 圖像引導(dǎo)下的組織間插植放療對(duì)于既往接受過(guò)盆腔放療的復(fù)發(fā)宮頸癌患者仍具備一定的療效和安全性，1 年的局部無(wú)進(jìn)展生存率為71.5%，復(fù)發(fā)病灶大小是衡量療效的關(guān)鍵預(yù)后因素。既往發(fā)表的多項(xiàng)數(shù)據(jù)也報(bào)道了后裝組織間插植近距離放療對(duì)有盆腔放療病史的患者的安全性和有效性［16］。2018 FIGO 指南則認(rèn)為外照射聯(lián)合近距離放療可作為宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌既往未行放射治療術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤患者的挽救治療方式。在一項(xiàng)納入125 例Ⅰ～ⅣB 期復(fù)發(fā)宮頸癌患者接受調(diào)強(qiáng)放療或三維適行放療的研究［7］中，放療方式包括外照射、腔內(nèi)放療、外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療，隨訪(fǎng)結(jié)果顯示5 年的局控率、PFS、總生存率（overall survival，OS）分別達(dá)63.9%、39.6%、66%，10 年的OS 達(dá)51%，并且3 級(jí)晚期并發(fā)癥的發(fā)生率為4%，未出現(xiàn)3 級(jí)以上的晚期不良反應(yīng)［7］。KOZAI 等［17］認(rèn)為放療對(duì)于婦科惡性腫瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者來(lái)說(shuō)安全有效。而放療治療陰道殘端癌療效的關(guān)鍵在于近距離放療的方式，常規(guī)施源器常難以實(shí)現(xiàn)符合要求的靶區(qū)劑量分布，而插植放療可以根據(jù)靶區(qū)適形插植，獲得滿(mǎn)意的靶區(qū)覆蓋，比傳統(tǒng)的腔內(nèi)放療具有優(yōu)勢(shì)［18］，從而實(shí)現(xiàn)局部病灶的控制和減少正常組織的損傷。本研究使用的插植方式為徒手組織間插植，CT 引導(dǎo)下徒手腔內(nèi)聯(lián)合組織間插植自適應(yīng)放療在提高靶區(qū)覆蓋、劑量適形度和均勻性、保護(hù)危及器官方面表現(xiàn)較好，且對(duì)腫瘤較大的患者仍有優(yōu)勢(shì)［19］。通過(guò)對(duì)10 例患者臨床資料進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)局部殘端病灶體積小于10 cm3且與周?chē)鞴龠吔巛^清的時(shí)候盆腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法聯(lián)合陰道后裝組織間插植近距離放射療法可達(dá)到滿(mǎn)意的區(qū)域控制率。

目前關(guān)于陰道殘端癌放療，更多關(guān)注的是單純盆腔復(fù)發(fā)患者，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的陰道殘端癌放療是否具備價(jià)值，尚缺乏證據(jù)支持。我們的研究結(jié)果顯示10 例陰道殘端癌患者，無(wú)論是否伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均具備較好的療效，有效率可達(dá)到80%。而治療效果差的2 例患者可能考慮是其腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)病灶已累及膀胱、直腸等部位，經(jīng)放射治療后復(fù)發(fā)腫瘤病灶仍難以控制，并且其中1 例患者在后期隨訪(fǎng)中因腫瘤進(jìn)展陰道大出血而死亡。另外，有1 例復(fù)發(fā)時(shí)伴有廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過(guò)放射治療后近期療效達(dá)CR，截止隨訪(fǎng)時(shí)間，患者為無(wú)病生存，顯示出較好的治療療效。對(duì)于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的陰道殘端癌患者來(lái)說(shuō)，如何選擇接受放射治療的優(yōu)勢(shì)人群，可能需要更大樣本量的研究去探討影響此類(lèi)患者放療療效的因素。隨訪(fǎng)時(shí)間為4～36 個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為25 個(gè)月，1 例患者進(jìn)展，1 例患者死亡，其余均無(wú)病生存，中位PFS 未達(dá)到。與既往相關(guān)研究比較，我們的隨訪(fǎng)時(shí)間相對(duì)較短，其中伴有盆腔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)或伴有廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的陰道殘端癌患者的遠(yuǎn)期療效值得特別關(guān)注?；颊吆笃诓涣挤磻?yīng)均能耐受，除1 例局部殘端和盆壁受累，放療前伴膀胱和乙狀結(jié)腸受侵患者在放療后半年內(nèi)發(fā)生Ⅳ級(jí)放射性膀胱炎、膀胱穿孔和Ⅲ級(jí)放射性直腸炎，其余患者均無(wú)Ⅲ級(jí)及以上的晚期放射損傷，包括1 例廣泛遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)患者尚可耐受主要考慮與操作者在插植前嚴(yán)格進(jìn)行灌腸準(zhǔn)備和留置導(dǎo)尿有關(guān)，既能夠減少周?chē)＝M織器官的受照射劑量，又能減少膀胱、直腸充盈度對(duì)病灶靶區(qū)劑量分布的影響，從而降低相關(guān)不良反應(yīng)。因本研究病例數(shù)較少，且涉及多病種，雖然療效較既往相關(guān)報(bào)道略好，但關(guān)于復(fù)發(fā)病灶放療劑量如何更好優(yōu)化，且在復(fù)發(fā)患者近距離放射治療中，是否沿用宮頸癌根治性放療HR-CTV 以及IRCTV 概念進(jìn)行劑量評(píng)估等，仍有待更大的樣本量以及多中心的數(shù)據(jù)來(lái)回答。

綜上所述，腔外照射調(diào)強(qiáng)放射療法、陰道后裝組織間插植近距離放射療法治療陰道殘端癌效果較好，放療不良反應(yīng)發(fā)生情況少，不降低復(fù)發(fā)患者生存質(zhì)量。