立體定向放療聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗治療不可切除原發(fā)性肝癌的效果分析

摘要： 目的 探討立體定向放療聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗治療不可切除肝癌的效果、安全性及預(yù)后指標。方法 選取2022年3月—12月在中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心放射治療科接受立體定向放療聯(lián)合信迪利單抗和貝伐珠單抗類似物（雙達方案）治療的42例不可切除原發(fā)性肝癌患者，給予計劃靶區(qū)處方劑量為36～50 Gy，分5～6次，連續(xù)照射，后序貫雙達方案治療，每3周為1個療程，直至出現(xiàn)腫瘤進展或嚴重不良反應(yīng)。采用Kaplan-Meier法計算總生存率和無進展生存率，并采用Log-rank檢驗進行比較；Cox比例風險模型分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果 中位隨訪時間為21. 6個月，客觀緩解率為69%，疾病控制率為85. 7%，中位無進展生存期為10. 0個月（95%CI：6. 7～13. 0），中位總生存期為23. 3個月（95%CI：14. 7～31. 8）。不良反應(yīng)多為1～2級，未發(fā)生致命性不良反應(yīng)。治療后6～8周AFP應(yīng)答組中位總生存期顯著優(yōu)于AFP未應(yīng)答組（未達到 vs 11. 8個月，P=0. 007）。多因素分析顯示AFP應(yīng)答與患者良好的預(yù)后相關(guān)（HR=0. 31，95%CI：0. 13～0. 75，P=0. 009）。結(jié)論 對于不可切除肝癌患者，立體定向放療聯(lián)合雙達方案可改善患者生存且安全性可控，治療后6～8周AFP水平下降gt;50%可作為潛在預(yù)后指標。

關(guān)鍵詞： 肝腫瘤； 放射療法； 甲胎蛋白類； 治療結(jié)果

Efficacy of stereotactic body radiotherapy combined with sintilimab and bevacizumab in treatment ofunresectable hepatocellular carcinoma

ZHANG Teng， WANG Quan， LI Wengang， DUAN Xuezhang

Department of Radiation Oncology， Senior Department of Oncology， The Fifth Medical Center of PLA General Hospital， Beijing100039， China

Corresponding author： DUAN Xuezhang， duanxuezhang2006@163.com （ORCID： 0000-0002-1941-9317）

Abstract： Objective To investigate the efficacy and safety of stereotactic body radiotherapy （SBRT） combined with sintilimaband bevacizumab in the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma （uHCC） and related prognostic factors.Methods A total of 42 patients with uHCC who underwent SBRT combined with sintilimab and bevacizumab in Department ofRadiation Oncology， The Fifth Medical Centre of PLA General Hospital， from March to December 2022 were enrolled. Theprescribed dose of planning target volume was 36 — 50 Gy in 5 — 6 fractions for continuous irradiation， followed by the regimen ofsintilimab and bevacizumab. Each course of treatment was 3 weeks until the presence of tumor progression or serious adverseevents. The Kaplan-Meier method was used to calculate overall survival （OS） rate and progression-free survival （PFS） rate， andthe log-rank test was used for comparison between groups； the Cox proportional hazards model was used to investigate theinfluencing factors for prognosis. Results The median follow-up time was 21.6 months， with an objective response rate of 69%， a diseasecontrol rate of 85.7%， a median PFS of 10.0 months （95% confidence interval ［CI］： 6.7 — 13.0）， and a median OS of 23.3 months（95%CI： 14.7 — 31.8）. Most adverse events were grade 1 — 2 events， and there were no fatal adverse events. At 6 — 8 weeks aftertreatment， the AFP response group had a significantly better OS than the non-AFP response group （not reached vs 11.8 months， P=0.007）. The multivariate analysis showed that AFP response was associated with the good prognosis of patients （hazard ratio=0.31， 95%CI： 0.13 — 0.75， P=0.009）. Conclusion For patients with uHCC， SBRT combined with sintilimab and bevacizumab can improvesurvival with a manageable safety profile， and a gt;50% reduction in AFP at 6 — 8 weeks after treatment can be used as a potentialprognostic indicator.

Key words： Liver Neoplasms； Radiotherapy； alpha-Fetoproteins； Treatment Outcome

大多數(shù)肝癌患者起病隱匿，診斷時已為晚期，失去根治性治療機會，預(yù)后較差［1］ 。在全球Ⅲ期臨床試驗IMbrave 150中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）在不可切除肝細胞癌患者的一線治療中的總生存期（overall survival，OS）和無進展生存期（progression-freesurvival，PFS）優(yōu)于索拉非尼［2］ 。同樣，在中國進行的多中心研究ORIENT-32表明，在不可切除的原發(fā)性肝癌患者中，信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物（雙達方案）作為一線治療的OS和PFS也顯著優(yōu)于索拉非尼［3］ 。基于上述研究，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療已成為不可切除肝癌的一線治療標準，但客觀緩解率僅有30%左右，遠期生存率也有待提高［4-5］。

局部治療對于控制病灶及改善長期生存均有較好療效，目前立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）已成為肝癌局部治療的有效手段之一，與靶免方案的聯(lián)合治療也取得較好效果［6-7］ 。從機制上來看，放療不僅可以造成腫瘤細胞DNA的直接損傷，還能導致腫瘤抗原釋放，激活機體主動免疫，從而增強腫瘤免疫治療效果［8］ ?？寡苌芍委熆梢允鼓[瘤血管系統(tǒng)正?；?，改善腫瘤微環(huán)境，從而提高放療效果［9］。因此，SBRT聯(lián)合雙達方案的三聯(lián)治療從理論上可以改善不可切除肝癌患者的預(yù)后，但相關(guān)治療效果、不良反應(yīng)以及療效預(yù)測指標鮮有報道。

本研究回顧性分析接受SBRT聯(lián)合雙達方案治療的不可切除肝癌患者資料，評估預(yù)后及不良反應(yīng)，探索預(yù)后預(yù)測指標，為該方案的治療管理提供參考。

1 資料和方法

1. 1 研究對象 納入2022年3月—12月在本中心放射治療科接受SBRT聯(lián)合雙達方案治療的不可切除肝癌患者42例。納入標準：（1）經(jīng)病理組織學確診或符合臨床診斷標準的原發(fā)性肝癌患者；（2）巴塞羅那分期為B或C 期；（3）ECOG 評分為 0 或 1 分；（4）治療前基線 AFPgt;40 mAU/mL；（5）根據(jù)改良實體瘤評價標準，至少有1處肝內(nèi)可測量病灶。排除標準：（1）既往進行過抗腫瘤治療；（2）雙達方案治療小于2個周期；（3）合并其他惡性腫瘤；（4）治療后影像學或?qū)嶒炇覕?shù)據(jù)缺失。

1. 2 治療方案

1. 2. 1 SBRT 本科室采用 SBRT 設(shè)備射波刀（美國Accuracy公司的VSI Cyberknife）。所有患者治療前在CT引導下植入金標3～5枚，5～7天后于CT模擬機（somatom40排CT，德國Siemens公司）下行放療定位。以CT模擬機平掃影像為基準圖像，MR（Philips Ingenia MR-RT 3. 0T，瑞士Royal Dutch Philips Electronics Ltd公司）增強影像為輔助圖像，定位完成后將圖像傳至TPS系統(tǒng)（MultiPlan4. 0系統(tǒng)，美國Accuracy公司）。放療?？漆t(yī)生勾畫相應(yīng)腫瘤靶區(qū)和危及器官。大體腫瘤靶區(qū)基礎(chǔ)上外擴3～5 mm為計劃靶區(qū)，根據(jù)正常器官限量制定治療計劃，參照《AAPM TG101報告》［10］ 。SBRT劑量及分割模式主要取決于肝功能和正常器官劑量限制，也與病灶的大小、數(shù)量和位置等有關(guān)。給予處方劑量為36～50 Gy，分5～6次，連續(xù)照射。

1. 2. 2 雙達方案 患者在完成放療1周后接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療，具體劑量為：信迪利單抗200 mg，靜脈滴注，每3周1次；貝伐珠單抗10 mg/kg，靜脈滴注，每3周1次。雙達方案一直使用到出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的嚴重不良反應(yīng)。

1. 3 隨訪和評估 首次隨訪時間為治療后6～8周，此后每6～8周隨訪1次。隨訪時檢查血常規(guī)、肝功能、凝血功能、血清腫瘤標志物、上腹部增強CT或磁共振成像以及肺部CT，以評估腫瘤緩解。必要時進行PET-CT檢查以確認是否肝外轉(zhuǎn)移。主要終點為OS［定義為從SBRT開始日期至全因死亡日期或末次隨訪日期（2024年5月30日）的時間］以及PFS［定義為從SBRT開始日期至首次檢測到影像學進展或全因死亡日期的時間］。次要終點為客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），根據(jù)mRECIST標準將腫瘤緩解分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD），并由2名經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生獨立評價。ORR定義為獲得CR+PR患者的百分比，DCR 定義為獲得 CR+PR+SD 患者的百分比。AFP應(yīng)答定義為治療后6～8周AFP下降大于50%。根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準5. 0版評估不良事件。

1. 4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析使用SPSS 26. 0或 Graphpad Prism 進行。通過 Kaplan-Meier 法和 Log-rank檢驗估計生存率并進行比較；使用Cox比例風險模型估計 HR和 95%CI，在單變量模型中 Plt;0. 1的變量納入多變量分析。Plt;0. 05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般資料 42例接受SBRT聯(lián)合雙達方案治療的晚期肝癌患者中男39例，占比92. 8%。gt;50歲的患者31例（73. 8%），既往存在HBV感染41例（97. 6%），腫瘤病灶最大徑gt;5 cm有 28例（66. 6%），存在門靜脈癌栓（portalvein tumor thrombus，PVTT）36例（85. 8%），發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移8例（19. 1%），提示入組患者腫瘤負荷相對較重。入組患者治療前AFP均升高，中位值為626. 5 ng/mL（表1）。42 例患者均為初治，既往未行抗腫瘤治療，此次接受SBRT 劑量中位值為 45 Gy，具體放療劑量分割方案如下：36 Gy/6 Fx 的患者有 2 例（4. 7%），48 Gy/6 Fx 有 8 例（19%），40 Gy/5 Fx 有 2 例（4. 7%），45 Gy/5 Fx 有 23 例（54. 7%），50 Gy/5 Fx有7例（16. 6%）。

2. 2 腫瘤控制及遠期生存情況 隨訪至 2024 年 5 月30日，共有21例患者死亡，其中8例因肝衰竭死亡，7例因腫瘤進展死亡，4例因繼發(fā)感染死亡，2例因消化道出血死亡。在腫瘤局部控制方面，治療后6例患者（14. 3%）達到CR，23 例患者（54. 7%）達到 PR，7 例患者（16. 7%）為SD，6例患者（14. 3%）為PD，全組患者ORR為69%，DCR為 85. 7%（圖 1）。中位隨訪時間為 21. 6 個月（95%CI：20. 4～22. 8），中位 PFS為 10. 0個月（95%CI：6. 7～13. 0）（圖2a），中位OS為23. 3個月（95%CI：14. 7～31. 8）（圖2b）。

2. 3 影響預(yù)后的因素 影響患者預(yù)后的單因素分析見表2， ，治療后6～8周出現(xiàn)AFP應(yīng)答的患者有25例，多因素分析結(jié)果顯示AFP應(yīng)答與患者良好的預(yù)后相關(guān)（HR=0. 31，95%CI：0. 13～0. 75，P=0. 009）；AFP應(yīng)答組中位OS顯著優(yōu)于AFP未應(yīng)答組（未達到 vs 11. 8個月，P=0. 007）（圖3）。

2. 4 不良反應(yīng) 42例患者均未發(fā)生非預(yù)期不良反應(yīng)或治療相關(guān)死亡，不良反應(yīng)多為1～2級，其中血液系統(tǒng)不良反應(yīng)較常見，發(fā)生白細胞減少10例（23. 8%），血小板減少8例（19. 0%），1例患者出現(xiàn)3級血小板減少，給予重組人血小板生成素后血小板恢復(fù)正常水平。10例患者（23. 8%）出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，給予保肝藥物對癥治療，未進一步惡化。10例患者出現(xiàn)低蛋白血癥，放療結(jié)束1月內(nèi)可緩解。3例患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，4例患者發(fā)生免疫相關(guān)性皮疹，均為1～2級，未使用激素及免疫抑制劑等藥物干預(yù)，持續(xù)時間4～10天，未影響后續(xù)治療（表3）。

3 討論

在目前的臨床診療中，免疫聯(lián)合抗血管生成治療已成為晚期肝細胞癌的一線標準方案，但 ORR僅有 30%左右，亟待提高［11-12］ 。隨著放療技術(shù)的進展，放療不僅可導致腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂，還能誘導免疫原性細胞死亡，刺激全身抗腫瘤免疫［13］。抗血管生成治療可通過使腫瘤血管正?；?，形成免疫友好的腫瘤微環(huán)境來增強放療的功效［9］ 。此外，免疫治療可以克服放療導致腫瘤表面PD-L1表達增加、抑制性免疫細胞功能增強等負面作用，從而增強放療的協(xié)同效率［14］。這為放療聯(lián)合免疫及抗血管生成治療提供了堅實的理論依據(jù)。

既往回顧性研究分析了放療聯(lián)合靶免的治療方案，Su等［15］ 研究發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑與抗血管藥物聯(lián)合調(diào)強放療的ORR為42. 6%，Wang等［6］ 報道的SBRT聯(lián)合侖伐替尼和PD-1抑制劑的ORR可達到63%。一項前瞻性多中心Ⅱ期臨床研究顯示，放療聯(lián)合雙達方案的ORR為58. 7%，中位PFS為13. 8個月，中位OS為24. 0個月［16］ 。與上述前瞻性研究不同，本研究放療在雙達方案之前，患者ORR為69%，與單獨雙達方案以及上述前瞻性研究相比均有提升，中位OS與前瞻性研究結(jié)果相當。在雙達方案之前進行SBRT或許具有協(xié)同效應(yīng)，可獲得較好的局部緩解及生存結(jié)局，本研究為該三聯(lián)療法的可行性和安全性提供了臨床證據(jù)。

本研究入組患者中有36例（85. 8%）存在PVTT，通常與不良預(yù)后相關(guān)［17］ 。但由于PVTT細胞對輻射的敏感性較高，SBRT 已被證明在控制 PVTT 方面療效顯著［18］。一方面，放療使癌栓收縮有助于恢復(fù)部分門靜脈血流，可改善肝功能；另一方面，PVTT的控制能消除部分侵入血流的腫瘤細胞，進而減少了血行轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生較好的腫瘤反應(yīng)和生存結(jié)局［19］。除此之外，在雙達方案之前使用SBRT可以有效降低肝臟腫瘤負荷，改善肝功能，提高患者對后續(xù)治療的耐受性，從而接受更多周期的雙達方案維持治療，這可能是本組患者預(yù)后良好的原因之一。

在預(yù)后指標的探索方面，AFP是一種與腫瘤負荷和生物學行為相關(guān)的生物標志物，數(shù)十年來在肝癌領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用［20］ 。當前指南推薦AFP與超聲聯(lián)合，用于肝癌高危人群的早期篩查［21］。此外，AFP易于在隨訪期間重復(fù)檢測，可評估其動態(tài)變化來監(jiān)測治療效果［22］ 。目前關(guān)于AFP應(yīng)答的臨界值尚無定論，國內(nèi)外研究多為主觀定義。一項Meta分析顯示，AFP應(yīng)答的定義為AFP水平下降 20% 或 50% 所占比例居多，且該研究提示與AFP水平下降50%的臨界值相比，AFP水平下降20%對OS和PFS的預(yù)測效果更好，但傾向于僅接受靶向治療的患者［23］ 。Shao等 ［24］ 將早期AFP應(yīng)答定義為治療后4周下降超過 20%，這與晚期肝癌免疫治療較好的預(yù)后有關(guān)。另一項研究表明在接受T+A方案治療的晚期肝癌患者中，治療第 6 周時 AFP 較基線降低≥75% 或升高≤10%的患者均具有較長的PFS及OS［25］ 。本研究參考入組患者AFP水平下降比例的中位值，將SBRT聯(lián)合雙達治療后6～8周AFP水平下降gt;50%定義為AFP應(yīng)答，多因素分析提示 AFP 應(yīng)答是患者 OS 的獨立影響因素。AFP應(yīng)答可輔助影像學評估，有助于更好地識別該三聯(lián)療法中療效顯著的患者，并對療效不佳患者及時調(diào)整治療方案。但是，對于不同AFP初始值的肝癌患者，AFP應(yīng)答的預(yù)測價值是否一致仍未知，且關(guān)于判斷AFP應(yīng)答的最佳時間窗目前亦無定論。在未來的探索中，需要更多高質(zhì)量的前瞻性研究對AFP給予更多關(guān)注。

本研究也證實了 SBRT 聯(lián)合雙達方案治療的安全性，雙達方案治療最常見的不良反應(yīng)為蛋白尿、血小板減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、高血壓和甲狀腺功能減退等［3］ ，與本研究不良反應(yīng)相似，治療期間未發(fā)生導致停藥或死亡的不良事件。本研究中所采用的射波刀特有的呼吸追蹤系統(tǒng)有效降低了照射過程中肝臟位移帶來的肝損傷。另一方面以腫瘤為中心，劑量梯度衰減也使得周圍組織所受照射劑量更低?？傊?，不良反應(yīng)主要集中在 1～2 級，SBRT與雙達方案聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同毒性的可能性較小。

綜上所述，SBRT聯(lián)合雙達方案治療晚期肝癌可改善生存且安全性可控，治療后 6～8 周 AFP 水平下降gt;50%與預(yù)后良好相關(guān)。但本研究為回顧性研究，樣本量相對較少，未來仍需開展前瞻性的隨機、對照、多中心臨床研究，進一步驗證結(jié)論。

倫理學聲明： 本研究方案經(jīng)由中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心倫理委員會審批，批號：KY-2024-8-132-1，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明： 本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明： 張騰負責起草及撰寫文章；王權(quán)負責采集數(shù)據(jù)并隨訪；李文剛負責統(tǒng)計分析；段學章負責修改文章并最終定稿。

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收稿日期：2024-06-11；錄用日期：2024-09-04

本文編輯：劉曉紅