盆腔放療后第二原發(fā)直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分析

［摘要］ 目的 探討盆腔放射治療（放療）后第二原發(fā)直腸癌（SPRC）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

方法 從美國國家癌癥研究所（SEER）數(shù)據(jù)庫中收集1975年1月—2016年12月經(jīng)手術(shù)病理檢查確診為盆腔惡性腫瘤的病例，將非SPRC的死亡視為競(jìng)爭(zhēng)事件，采用Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算累積發(fā)病率，并進(jìn)一步分析盆腔放療后SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)果 本研究納入303 055例原發(fā)性盆腔惡性腫瘤病人，其中非放療組279 528例（92.15%），中位年齡為62歲，平均隨訪時(shí)間為172.18月；放療組23 797例（7.85%），中位年齡為63歲，平均隨訪時(shí)間為178.15月。潛伏期5年后，非放療組907例病人（0.32%）和放療組124例病人（0.52%）發(fā)展為SRPC。Fine-Gray模型分析顯示，原發(fā)性盆腔惡性腫瘤發(fā)生SPRC的總累積發(fā)生率為0.618%，其中非放療組為0.597%，放療組為0.800%（SHR=1.98 95%CI=1.174～3.328，P=0.001）。單變量Fine-Gray分析顯示，年齡（HR=1.220，95%CI=1.047～1.420，Plt;0.05）、腫瘤發(fā)生部位（HR=1.270，95%CI=1.120～1.440，Plt;0.05）、病理分級(jí)（HR=0.845，95%CI=0.737～0.968，Plt;0.05）、診斷年份（HR=0.75 95%CI=0.652～0.867，Plt;0.05）及放療（HR=1.440，95%CI=1.231～1.680，Plt;0.05）是SPRC發(fā)生的影響因素；將上述因素納入Fine-Gray多變量模型，在調(diào)整年齡、腫瘤發(fā)生部位、病理分級(jí)、診斷年份等因素后，放療組發(fā)生SPRC的風(fēng)險(xiǎn)是非放療組的1.329倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.329，95%CI=1.128～1.565，Plt;0.05）。

結(jié)論 盆腔放療可能增加SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

［關(guān)鍵詞］ 放射療法，計(jì)算機(jī)輔助；盆腔腫瘤；第二原發(fā)直腸癌；SEER數(shù)據(jù)庫

［中圖分類號(hào)］ R730.55

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）06-0888-06

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.205

［開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）］

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20250113.1932.003;2025-01-14 12：02：44

Risk of second primary rectal cancer after pelvic radiotherapy

WANG Yu， XU Jian， XU Yan， CAO Longnü， WANG Qiangli， CUI Hongquan

（Gastroenterology Department of Linyi Central Hospital， Linyi 276400， China）

［Abstract］ Objective To investigate the risk of second primary rectal cancer （SPRC） after pelvic radiotherapy.

Methods

The patients with pathologically confirmed pelvic malignancies from January 1975 to December 2016 were collected from the SEER database of National Cancer Institute. With non-SPRC deaths as competing events， the Fine-Gray competing risk model was used to calculate the cumulative incidence rate of SPRC and further analyze the risk of developing SPRC after pelvic radiotherapy.

Results

A total of 303 055 patients with primary pelvic malignancies were included in this study. There were 279 528 patients （92.15%） in the non-radiotherapy group， with a median age of 62 years and a mean follow-up time of 172.18 months， and there were 23 797 patients （7.85%） in the radiotherapy group， with a median age of 63 years and a mean follow-up time of 178.15 months. After an incubation period of 5 years， 907 patients （0.32%） in the non-radiotherapy group and 124 patients （0.52%） in the radiotherapy group developed SRPC. The Fine-Gray model analysis showed that the overall cumulative incidence rate of SPRC was 0.618% in primary pelvic malignancies， with an incidence rate of 0.597% in the non-radiotherapy group and 0.800% in the radiotherapy group （SHR=1.98 95%CI=1.174-3.328，P=0.001）. The univariate Fine-Gray analysis showed that age （HR=1.220，95%CI=1.047-1.420，Plt;0.05）， tumor location （HR=1.270，95%CI=1.120-1.440，Plt;0.05）， pathological grade （HR=0.845，95%CI=0.737-0.968，Plt;0.05）， the year of diagnosis （HR=0.75 95%CI=0.652-0.867，Plt;0.05）， and radiotherapy （HR=1.440，95%CI=1.231-1.680，Plt;0.05） were influencing factors for SPRC. The above factors were included in the multivariate Fine-Gray model， and after adjustment for the factors such as age， tumor location， pathological grade， and the year of diagnosis， the risk of SPRC in the pelvic radiotherapy group was 1.329 times that in the non-radiotherapy group （HR=1.329，95%CI=1.128-1.565，Plt;0.05）.

Conclusion Pelvic radiotherapy may increase the risk of SPRC.

［Key words］ radiotherapy， computer-assisted; pelvic neoplasms; second rectal malignant neoplasm; SEER database

放射治療（放療）是惡性腫瘤重要的治療手段，可以減少復(fù)發(fā)并改善預(yù)后^[1]，然而放療引起的急性和晚期毒性不容忽視，發(fā)生第二原發(fā)癌（SPC）是晚期毒性的表現(xiàn)^[2]。盆腔放療時(shí)，直腸在照射范圍內(nèi)接受相對(duì)多的輻射劑量^[3]，因此有必要了解盆腔放療時(shí)第二原發(fā)直腸癌（SPRC）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。薈萃分析表明，盆腔放療會(huì)增加SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)^[4]，亦有研究結(jié)果不支持上述結(jié)論^[5-6]，盆腔放療與SPRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系需要進(jìn)一步確定。本研究從美國國家癌癥研究所（SEER）數(shù)據(jù)庫中提取盆腔腫瘤（包括婦科腫瘤、前列腺癌、膀胱癌等）病人的基本資料，進(jìn)一步探討盆腔放療與SPRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象及其來源

從SEER數(shù)據(jù)庫（SEER*Stat 8.4.0）中篩選出1975年1月—2016年12月確診為盆腔惡性腫瘤的病人，收集其相關(guān)臨床資料。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)病理檢查確診為原發(fā)性盆腔惡性腫瘤，包括前列腺癌、膀胱癌和婦科腫瘤；②年齡≥20歲；③經(jīng)手術(shù)切除治療；④生存時(shí)間≥60月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②相關(guān)重要臨床信息如年齡、民族、腫瘤分期、生存時(shí)間、隨訪等信息缺失。

1.2 原發(fā)性盆腔惡性腫瘤的放療干預(yù)

原發(fā)性盆腔惡性腫瘤病人根據(jù)初始治療方式分為放療組和非放療組，放療組病人接受手術(shù)和新輔助外照射治療，非放療組病人僅接受手術(shù)治療。本研究排除了接受其他類型放療（包括近距離放療、聯(lián)合治療）的病人。

1.3 SPRC的定義和隨訪

本研究將SPRC定義為：在盆腔惡性腫瘤放療后5年以上發(fā)生的任何類型的直腸腫瘤。SPRC的隨訪從原發(fā)性盆腔惡性腫瘤診斷后5年開始，到SPRC的診斷日期、全因死亡后隨訪結(jié)束，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。隨訪的截止點(diǎn)為2016年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R4.2.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。分類數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，連續(xù)變量比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier分析評(píng)估SPRC的累積發(fā)生率，單因素及多因素Cox回歸分析計(jì)算發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）；進(jìn)一步采用Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析評(píng)估SPRC的累積發(fā)生率，計(jì)算其發(fā)生的HR；將非SPRC的死亡視為競(jìng)爭(zhēng)事件，多變量競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸分析進(jìn)一步評(píng)估放療對(duì)SPRC的影響。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)" 果

2.1 研究對(duì)象一般資料

依據(jù)入組標(biāo)準(zhǔn)共納入303 055例原發(fā)性盆腔惡性腫瘤病人，其中非放療組279 528例（92.15%），放療組23 797例（7.85%）。非放療組M（IQR）年齡為 62（5 69）歲，平均隨訪時(shí)間為172.18月；放療組M（IQR）年齡為63（55，70）歲，平均隨訪時(shí)間為178.15月。潛伏期 5 年后，非放療組中907例病人（0.32%）和放療組中124例病人（0.52%）發(fā)展為SPRC，兩組差異有顯著性（χ²=24.919，Plt;0.01）。兩組年齡、民族、性別、診斷年份、部位、分化程度、化療情況、SPRC發(fā)生情況、生存時(shí)間、SPRC潛伏期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ²=24.919～7 590.848，Z=31 944、45 236，Plt;0.01）。見表1。

2.2 盆腔不同部位惡性腫瘤SPRC的累積發(fā)生率

以SPRC的發(fā)生作為主要終點(diǎn)，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，SPRC累積發(fā)生率放療組高于非放療組（HR=2.29 95%CI=2.126～3.46 Plt;0.001）（圖1A）。亞組分析顯示，前列腺癌、膀胱癌、婦科惡性腫瘤放療組SPRC累積發(fā)生率均高于非放療組（HR=1.676，95%CI=1.422～2.538，Plt;0.05）（圖1B、C、D）。

2.3 Cox回歸分析放療對(duì)SPRC發(fā)生的影響

單因素Cox回歸顯示，年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位、診斷年份及放療是SPRC發(fā)生的影響因素（β=-0.97～0.4 Plt;0.01）。將上述因素納入多因素Cox回歸模型分析顯示，在調(diào)整年齡、性別、診斷年份、腫瘤發(fā)生部位等因素后，放療組發(fā)生SPRC的風(fēng)險(xiǎn)是非放療組的1.43倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（β=0.36，Plt;0.05）。見表2。

2.4 Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估SPRC的累積發(fā)生率

以SPRC的發(fā)生作為本研究的主要終點(diǎn)，存活但未發(fā)生SPRC定義為刪失事件，死亡但未發(fā)生SPRC定義為競(jìng)爭(zhēng)事件。Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，原發(fā)性盆腔惡性腫瘤發(fā)生SPRC的總累積發(fā)生率為0.618%，其中非放療組為0.597%，放療組為0.800%（亞風(fēng)險(xiǎn)比（SHR）=1.98 95%CI=1.174～3.328， P=0.001）（圖2A）。亞組分析結(jié)果顯示，前列腺癌SPRC總累積發(fā)生率為0.454%，其中非放療組為0.447%，放療組為0.542%（SHR=1.418，95%CI=0.837～2.39 P=0.190）（圖2B）；膀胱癌的總累積發(fā)生率為0.532%，其中非放療組為0.506%，放療組為0.963%（SHR=2.288，95%CI=1.143～4.59 P=0.020）（圖2C）；婦科腫瘤總累積發(fā)生率0.686%，其中非放療組為0.675%，放療組為0.771%（SHR=1.61 95%CI=1.015～1.87 P=0.027）（圖2D）。

2.5 Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析放療對(duì)SPRC發(fā)生的影響

單變量Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，年齡（HR=1.220，95%CI=1.047～1.420，Plt;0.05）、腫瘤發(fā)生部位（HR=1.270，95%CI=1.120～1.440，Plt;0.05）、病理分級(jí)（HR=0.845，95%CI=0.737～0.968，Plt;0.05）、診斷年份（HR=0.75 95%CI=0.652～0.867，Plt;0.05）及放療（HR=1.440，95%CI=1.231～1.680，Plt;0.05）是SPRC發(fā)生的影響因素。將上述因素納入多因素Fine-Gray競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，調(diào)整年齡、腫瘤發(fā)生部位、病理分級(jí)、診斷年份等因素后，放療組發(fā)生SPRC風(fēng)險(xiǎn)是非放療組的1.329倍（HR=1.329，95%CI=1.128～1.565，Plt;0.05）。見表3。

3 討" 論

本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫的大型隊(duì)列研究，探討盆腔放療與SPRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果表明，盆腔放療增加了SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，與既往研究結(jié)果一致^[7]。有研究表明，超過 55% 多原發(fā)癌病人死于繼發(fā)性腫瘤^[8]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，盆腔惡性腫瘤的預(yù)后將會(huì)得到明顯改善，理論上會(huì)增加SPRC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。放療通過輻射能量直接或間接（通過產(chǎn)生自由基）損害細(xì)胞的基因組進(jìn)而殺死癌細(xì)胞，可以有效控制盆腔腫瘤的疾病進(jìn)展^[9]，但其發(fā)生第二原發(fā)腫瘤的慢性毒性不容忽視。研究表明，放療后晚期 2 級(jí)毒性在膀胱癌病人中發(fā)生率為3%～7%，宮頸癌病人為 10%～20%，子宮內(nèi)膜癌病人高達(dá) 22%^[10]。本文研究表明，在調(diào)整了年齡、腫瘤發(fā)生部位、病理分級(jí)、診斷年份等因素后，盆腔放療增加SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

放療后第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題，因?yàn)槠錆摲诓欢?sup>[11]。電離輻射對(duì)組織的直接影響是導(dǎo)致DNA斷裂，間接影響則是產(chǎn)生大量自由基，造成氧化應(yīng)激狀態(tài)，這種氧化應(yīng)激可以通過細(xì)胞旁機(jī)制影響非靶區(qū)細(xì)胞，增加其與子代細(xì)胞基因突變的概率，這可以較好地解釋放療后第二原發(fā)腫瘤的潛伏期^[12]。既往對(duì)盆腔放療后SPRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不一致，潛伏期定義標(biāo)準(zhǔn)不一是重要的影響因素。一般認(rèn)為，輻射暴露和實(shí)體瘤發(fā)生之間至少存在5年的潛伏期^[6]。因此，本研究將存活時(shí)間不足5年、發(fā)生SPRC潛伏期（盆腔惡性腫瘤診斷時(shí)間與SPRC診斷時(shí)間差）不足5年的病人排除在分析之外，進(jìn)一步減少研究結(jié)果偏差。本文研究結(jié)果表明，盆腔放療增加SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，該結(jié)果具有較強(qiáng)的說服力和可靠性。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于隨訪期較長，可以發(fā)現(xiàn)潛在的SPRC；從SEER數(shù)據(jù)庫中搜索具有相對(duì)相同治療的大數(shù)量樣本。但是本研究屬于回顧性研究，存在一定的局限性。①可能對(duì)癌癥發(fā)病率有影響的因素如生活方式、遺傳因素等沒有被考慮在內(nèi)，因?yàn)?SEER 數(shù)據(jù)庫中缺乏相關(guān)信息，因此放療組與對(duì)照組之間存在潛在的偏倚。本研究使用Fine-Gray多變量競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型調(diào)整了所有混雜風(fēng)險(xiǎn)因素，以期減少與隨機(jī)化相關(guān)的潛在偏倚。②由于數(shù)據(jù)庫中缺乏精確的放療信息，本研究無法確定放療方式、放療次數(shù)及放療劑量與SPRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。

綜上所述，盆腔放療增加SPRC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。建議接受盆腔放療的病人進(jìn)行較長時(shí)間的隨訪，并進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查。關(guān)于放療方式以及輻射劑量與SPRC發(fā)生的關(guān)系，未來還需要大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步探討。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）