α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性作用機(jī)制的研究進(jìn)展

許 悅，王 嬋，林紓丞，張慧潔，澹 憶，張樹威，曾曉鋒，李 楨

（昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500）

在全球范圍內(nèi)，每年野生菌中毒造成約數(shù)百人死亡，數(shù)千人需要醫(yī)療救助，國(guó)內(nèi)頻發(fā)野生菌中毒事件，其中90%以上中毒死亡事件由鵝膏毒肽類野生菌引起[1]。云南省作為我國(guó)的野生菌大省，占有全國(guó)三分之二的野生菌資源，野生菌中毒在云南省食源性疾病、食物中毒發(fā)生和死亡中占主要原因[2]。鵝膏毒肽從胃腸道吸收，經(jīng)門靜脈運(yùn)至肝臟，肝細(xì)胞毒性主要?dú)w因于α-鵝膏毒肽在肝臟中通過腸肝循環(huán)積累，臨床癥狀主要表現(xiàn)為急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）。鵝膏毒肽類野生菌中毒包括4 個(gè)階段：（1）潛伏期：潛伏期長(zhǎng)是肝損害型中毒主要特征之一；（2）胃腸期：以惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和血尿?yàn)樘卣?；?）假愈期：癥狀消失，出現(xiàn)看似好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象，此階段α-鵝膏毒肽與核內(nèi)RNA 聚合酶Ⅱ結(jié)合并破壞蛋白合成；（4）內(nèi)臟損害期：出血、抽搐和暴發(fā)性肝衰竭發(fā)生，導(dǎo)致昏迷和死亡[3-5]。鵝膏毒肽類野生菌中毒引起的高發(fā)病率和死亡率已成為重要的全球公共衛(wèi)生健康問題，文章主要從α-鵝膏毒肽中毒機(jī)制和治療相關(guān)方面進(jìn)行綜述。

1 α-鵝膏毒肽

α-鵝膏毒肽是一種強(qiáng)大的天然肝毒素，屬于從致命鵝膏菌中分離出的雙環(huán)八肽，由至少9種不同化合物組成。它的雙環(huán)八肽結(jié)構(gòu)包含2 個(gè)氧化氨基酸即：反式4-羥基脯氨酸（hydroxy proline，Hyp）和（2S、3R、4R）-4、5-二羥基異亮氨酸（dihydroxyisoleucine，DHIle），這是其毒性的關(guān)鍵[6-7]。α-鵝膏毒肽的毒性還與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，有無S=O 鍵、環(huán)肽結(jié)構(gòu)及整體空間結(jié)構(gòu)變化都會(huì)影響其毒性，作為一種耐熱因子，其具有熱穩(wěn)定性，不會(huì)因煮沸、烹飪、干燥、蒸或冷凍而失去生物學(xué)活性[8]。目前研究表明，α-鵝膏毒肽的主要靶器官是肝臟，它經(jīng)胃腸道吸收至門靜脈循環(huán)入肝后發(fā)揮其毒性作用。RNA pol Ⅱ被抑制后肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成再生能力被破壞，隨后發(fā)生小靜脈中心和門靜脈周圍出血性肝壞死，肝損傷生物標(biāo)志酶-血清轉(zhuǎn)氨酶迅速增加，導(dǎo)致肝臟的不可逆損傷[9]。依據(jù)氨基酸組成及其結(jié)構(gòu)的不同，將鵝膏肽類毒素分為鵝膏毒肽（Amatoxins）、鬼筆毒環(huán)肽（Phallotoxins）和毒傘素（Virotoxin），這3 類都是環(huán)化小分子。毒傘素?zé)o對(duì)人有害的證據(jù)，鬼筆毒環(huán)肽為速發(fā)毒性，而鵝膏毒肽為遲發(fā)毒性[10]。鵝膏毒肽又稱毒傘肽，根據(jù)側(cè)鏈取代基團(tuán)的不同分為α-鵝膏毒肽（αamanitin）、β-鵝膏毒肽（β-amanitin）、γ-鵝膏毒肽（γ-amanitin）等。近年來，鵝膏毒肽相關(guān)研究主要集中在α-鵝膏毒肽，主要從灰花紋鵝膏、淡紅鵝膏、致命鵝膏、假淡紅鵝膏等有毒鵝膏菌中檢出[11]。在有毒鵝膏菌中，平均毒素濃度從菌蓋到菌柄再到菌托呈下降趨勢(shì)，不同鵝膏毒肽的平均毒素濃度從α-amanitin ＞ phallacidin ＞ βamanitin ＞ γ-amanitin 依次下降[12]。α-鵝膏毒肽是原代毒素，含有α-鵝膏毒肽的鵝膏菌是導(dǎo)致大多數(shù)野生菌中毒的主要原因，通過與RNA 聚合酶II 不可逆地結(jié)合而損害肝臟，在腸腔內(nèi)被快速吸收，通過?；悄懼徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)到至肝細(xì)胞膜上通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transport polypeptides，OATP）進(jìn)入肝臟，之后借助于腸肝循環(huán)造成α-鵝膏毒肽對(duì)肝臟的直接毒性作用，產(chǎn)生廣泛的中心葉壞死并導(dǎo)致急性肝衰竭。

2 α-鵝膏毒肽抑制肝細(xì)胞RNA 聚合酶Ⅱ活性

RNA 聚合酶II 是轉(zhuǎn)錄真核蛋白編碼基因以產(chǎn)生mRNA 的中心酶，α-鵝膏毒肽是公認(rèn)的RNA聚合酶II 特異性抑制劑。α-鵝膏毒肽與RNA 聚合酶II 的最大亞基Rpb1 高親和力結(jié)合并抑制RNA 鏈延伸步驟的轉(zhuǎn)錄，它含有的非典型氨基酸殘基二羥基異亮氨酸[Ile（OH）2]、羥基脯氨酸（Hyp）和羥基色氨酸[Trp（OH）]，是其發(fā)揮毒性作用及對(duì)RNA 聚合酶II 高親和力的關(guān)鍵[7]。抑制轉(zhuǎn)錄是由于α-鵝膏毒肽直接干擾觸發(fā)環(huán)（trigger loop，TL）1 085 位置的組氨酸殘基[13]，觸發(fā)環(huán)是一種可移動(dòng)的元件，通過折疊以催化RNA 鏈的延伸，對(duì)于催化后核酸易位到下一個(gè)DNA 模板位置至關(guān)重要，蛋白質(zhì)合成依賴的肝臟再生能力被破壞，引起肝細(xì)胞的壞死改變[7]。藥代動(dòng)力學(xué)表明α-鵝膏毒肽隨膽汁酸的腸肝循環(huán)到達(dá)肝臟直接與RNA 聚合酶II 不可逆結(jié)合，作用肝細(xì)胞核，并抑制其干擾DNA 和RNA 易位的活性導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[14]。α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)OATPs 轉(zhuǎn)運(yùn)體損傷，OATPs 屬于有機(jī)陰離子脂溶性載體多肽超家族，能介導(dǎo)藥物及內(nèi)源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，其中OATP1B1 和OATP1B3 在肝臟中高表達(dá)，位于肝細(xì)胞的基底側(cè)，在肝臟的藥物攝取過程中起到很重要的作用[15]。在血液中的鵝膏毒肽通過肝竇細(xì)胞膜上的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B3 及肝細(xì)胞膜上48 000 和53 000 的2 個(gè)載體蛋白系統(tǒng)進(jìn)入肝細(xì)胞[10,16]。由于其對(duì)RNA 聚合酶II 的高選擇性抑制，α-鵝膏毒肽進(jìn)入細(xì)胞后可抑制肝細(xì)胞的增殖和附著，這與其強(qiáng)毒性直接相關(guān)[17]。因此，隨著mRNA 水平的降低，蛋白質(zhì)合成減少，高周轉(zhuǎn)率的細(xì)胞，如肝細(xì)胞、GIS 上皮細(xì)胞和肝小管細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成受阻，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡[18]。近來，研究發(fā)現(xiàn)利用α-鵝膏毒肽結(jié)構(gòu)抑制劑來避免RNA 聚合酶Ⅱ失活，也不能緩解存活動(dòng)物的晚期死亡情況，也就表明α-鵝膏毒肽對(duì)RNA 聚合酶Ⅱ的占位性抑制并不是其損傷肝細(xì)胞的唯一路徑[19]。

3 α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡和自噬

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡的一種基因控制機(jī)制，對(duì)正常發(fā)育過程中消除不需要的細(xì)胞和維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，α-鵝膏毒肽可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，且α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡主要通過線粒體凋亡途徑發(fā)生[20]。Arima 等[21]研究表明，α-鵝膏毒肽抑制RNA 聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的mRNA 轉(zhuǎn)錄可誘導(dǎo)P53 依賴的細(xì)胞凋亡，引起促凋亡基因Bax 和抗凋亡基因Bcl-2 的表達(dá)改變，從而激活了半胱氨酸蛋白酶級(jí)聯(lián)途徑，RNA 聚合酶Ⅱ被抑制所引起的轉(zhuǎn)錄受阻和蛋白降解導(dǎo)致抑癌基因P21Cip1 下調(diào)，P53 積累增多并易位至線粒體促進(jìn)細(xì)胞色素C 的釋放，促使細(xì)胞進(jìn)入S 期，隨后發(fā)生凋亡。α-鵝膏毒肽能誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，并在一定劑量范圍內(nèi)有劑量依賴性和時(shí)間依賴性效應(yīng)，肝細(xì)胞凋亡率隨劑量的增大和作用時(shí)間延長(zhǎng)而增加[22]。Jan Magdalan 等[23]在犬類肝細(xì)胞中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究證明，α-鵝膏毒肽引起的細(xì)胞毒性不僅會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡，還可導(dǎo)致肝細(xì)胞發(fā)生凋亡，且肝細(xì)胞的存活能力與α-鵝膏毒肽的濃度、α-鵝膏毒肽暴露時(shí)間之間有明顯的相關(guān)性。研究表明，α-鵝膏毒肽可與內(nèi)源性細(xì)胞因子協(xié)同作用，如腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF-α），產(chǎn)生細(xì)胞損傷并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]，細(xì)胞凋亡參與α-鵝膏毒肽肝細(xì)胞損傷發(fā)病過程，尤其在中毒早期階段。肝細(xì)胞染色質(zhì)組織的紊亂是細(xì)胞核中的α-鵝膏毒肽引起的第一個(gè)變化，還可出現(xiàn)核仁分散，形成的顆粒團(tuán)簇分散在整個(gè)核內(nèi)[24]。與凋亡不同，自噬是一個(gè)主動(dòng)的細(xì)胞保護(hù)過程，它是吞噬自身細(xì)胞質(zhì)蛋白或細(xì)胞器并使其包被進(jìn)入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過程，借此實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新[25]。Chen X 等[26]研究表明，α-鵝膏毒肽可誘導(dǎo)L-02 細(xì)胞發(fā)生自噬，主要表現(xiàn)在LC3-II 蛋白水平的增加和p62 蛋白水平的逐漸降低上，增加給藥劑量后，LC3-II 蛋白水平先增后降，p62 蛋白水平先降后增。α-鵝膏毒肽給藥后小鼠體內(nèi)的海藻糖表達(dá)顯著降低以及L-02 細(xì)胞中LC3-II和p62 蛋白水平的波動(dòng)均表明自噬參與L-02 細(xì)胞損傷過程，上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示自噬參與了α-鵝膏毒肽中毒后肝細(xì)胞受損線粒體的清除過程[26]。Gu X 等[27]研究表明，自噬對(duì)α-amanitin 誘導(dǎo)Hepa1-6 肝癌細(xì)胞凋亡有促進(jìn)作用，且該過程與ROS 無關(guān)。自噬對(duì)細(xì)胞有著雙向調(diào)節(jié)作用，適度自噬對(duì)細(xì)胞起著保護(hù)作用，過度自噬可造成細(xì)胞自噬性死亡，LC3-II 和p62 蛋白隨著α-鵝膏毒肽給藥劑量增加呈現(xiàn)波動(dòng)性變化使得我們開始思考自噬在隨著給藥劑量增加的同時(shí)是否還具備主動(dòng)保護(hù)和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的作用。

4 α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞炎癥

肝臟作為最大的消化腺，易受到各種由代謝物、毒性物質(zhì)、微生物等引起的損傷，導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡并誘導(dǎo)炎性細(xì)胞募集，誘發(fā)炎癥反應(yīng)[28]。曹玫等[29]在小鼠動(dòng)物模型中尾靜脈注射LD50（0.327 mg/kg）劑量α-鵝膏毒肽后病理學(xué)組織發(fā)現(xiàn)小鼠肝細(xì)胞脂肪變性，肝臟充血、溶血，肝細(xì)胞呈氣球樣變，肝小葉內(nèi)有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肝臟局灶性壞死；病變嚴(yán)重者可見大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，形成細(xì)胞結(jié)節(jié)，壞死面積增大。研究發(fā)現(xiàn)，α-鵝膏毒肽可誘導(dǎo)肝細(xì)胞顯著炎癥反應(yīng)，在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中肝臟免疫組化切片顯示NF-κB 易位細(xì)胞核；與空白組相比，α-鵝膏毒肽組激活核NF-κB 陽性表達(dá)顯著增加；在體外實(shí)驗(yàn)α-鵝膏毒肽致L-02 細(xì)胞毒性模型中檢測(cè)NF-κB、p-NFκB、IκB-α、p-IκBα 蛋白表達(dá)，IκBα 及其磷酸化狀態(tài)對(duì)于NF-κB 的激活或抑制以及經(jīng)典信號(hào)通路的傳導(dǎo)至關(guān)重要，p-NFκB 水平隨著時(shí)間的推移而顯著增加，α-鵝膏毒肽也誘導(dǎo)了L-02 細(xì)胞中IκB-α 的磷酸化[26]。

5 α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激被定義為活性氧（reactive oxygen species，ROS）與抗氧化之間能力平衡的損害，它是大多數(shù)中毒類型中常見的病理生理途徑。Antoaneta Z 等[30]研究發(fā)現(xiàn)ROS 負(fù)荷增加和氧化應(yīng)激參與了α-鵝膏毒肽引起的肝細(xì)胞毒性過程，并提出了自由基反應(yīng)導(dǎo)致嚴(yán)重的α-鵝膏毒肽肝毒性的假設(shè)，隨后證實(shí)自由基中間體及ROS 的產(chǎn)生增多加重α-鵝膏毒肽導(dǎo)致的肝細(xì)胞毒性。Zerrin D 等[31]研究證明，氧化應(yīng)激是α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝毒性的原因，在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究中，通過評(píng)估三種不同水平的小鼠α-鵝膏毒肽模型中氧化應(yīng)激標(biāo)記（SOD、CAT、GPx、MDA、TOS 和TAS）的趨勢(shì)，證實(shí)氧化應(yīng)激在α-鵝膏毒肽毒性作用中占有重要地位，對(duì)多器官顯示出毒性作用，尤其是肝臟和腎臟。研究表明，α-鵝膏毒肽相關(guān)損傷與活性氧種類之間存在關(guān)系，α-鵝膏毒肽可以增多自由基中間體的轉(zhuǎn)化，增加活性氧的產(chǎn)生，如過氧化氫、超氧化物和羥基的產(chǎn)生，這是導(dǎo)致肝細(xì)胞膜損傷的主要原因[32-33]。Chen X等[20]研究結(jié)果表明，α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡主要通過線粒體凋亡途徑發(fā)生，并與氧化損傷有關(guān)，L-02 細(xì)胞總反應(yīng)氧和線粒體反應(yīng)氧（ROS）水平隨時(shí)間的增加而增加，ROS 是一種參與α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)小鼠肝細(xì)胞和L-02 細(xì)胞凋亡的上游信號(hào)分子。

6 藥物對(duì)α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性的干預(yù)作用

6.1 N-乙酰半胱氨酸

N-乙酰半胱氨酸是一種具有自由基清除作用的半胱氨酸的乙?；苌?，是人體內(nèi)還原型谷胱甘肽的前體物質(zhì)，其主要經(jīng)肝臟和腸道代謝，同時(shí)還能預(yù)防DNA 損傷、調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活性、調(diào)整基因的表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抗血管生成、抗細(xì)胞凋亡等作用[34]。N-乙酰半胱氨酸是一種公認(rèn)的谷胱甘肽前體，對(duì)肝細(xì)胞具有保護(hù)作用，在α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性中，N-乙酰半胱氨酸可清除自由基，具體效果依賴于肝臟谷胱甘肽的復(fù)制，起到抗炎、抗氧化作用[35]。維生素C、維生素E、西咪替丁、硫代酸等藥物具有直接和間接的抗氧化作用，但不具有特定的組織取向性，因而很少用于α-鵝膏毒肽的中毒治療[36]。

6.2 水飛薊賓

水飛薊，又稱奶薊，是一種優(yōu)良的護(hù)肝植物，一種黃銅木質(zhì)素類混合物，水飛薊賓是奶薊種子中主要活性成分[37]。水飛薊賓具有清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、抗脂質(zhì)過氧化、降血脂等藥理活性，它可以促進(jìn)肝細(xì)胞再生，改善肝功能，具有較強(qiáng)的肝臟保護(hù)作用，臨床上常用來治療肝纖維化、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等肝損傷疾病[38]。α-鵝膏毒肽中毒最有效的臨床解毒劑是水飛薊賓，它可以抑制位于肝細(xì)胞膜上OATP1B3 和NTCP 對(duì)α-鵝膏毒肽的攝取，同時(shí)在氧化應(yīng)激條件下具有清除自由基和抑制脂質(zhì)過氧化、穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)和保護(hù)酶等抗氧化作用[10]。水飛薊賓對(duì)α-鵝膏毒肽所致的受損肝細(xì)胞起到保護(hù)和促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，作為一種具有肝保護(hù)特性的解毒劑，水飛薊賓減低了自由基的產(chǎn)生，抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）的釋放，刺激受損肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成[39]。

6.3 多粘菌素B

多粘菌素B 作為窄譜抗菌藥物，從多粘類芽孢桿菌中分離而來，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陰性菌均有較好的抗菌活性[40]。α-鵝膏毒肽的主要毒性機(jī)制（即抑制RNA polⅡ活性），理想的治療方法是取代α-鵝膏毒肽與RNA polⅡ結(jié)合而不影響其正常轉(zhuǎn)錄活性的競(jìng)爭(zhēng)，多粘菌素B 被證明可以在α-鵝膏毒肽同一位點(diǎn)與RNA polⅡ結(jié)合，阻止毒素與RNA polⅡ結(jié)合，多粘菌素B 不僅對(duì)基因表達(dá)有強(qiáng)烈的影響，而且對(duì)α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)[41]。Juliana G 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)多粘菌素B 有效地恢復(fù)了腎臟中α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)的mRNA 轉(zhuǎn)錄抑制；組織學(xué)和肝轉(zhuǎn)氨酶血漿數(shù)據(jù)均提示多粘菌素B 顯著降低肝和腎中α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷；生存實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)所有暴露于α-鵝膏毒肽的動(dòng)物在5 d 內(nèi)死亡，而在服用α-鵝膏毒肽4、8 和12 h 后給予多粘菌素B，動(dòng)物50%存活到30 d。

6.4 青霉素G

青霉素G 是一種常用抗生素，主要作用于革蘭氏陽性菌，常為抗菌藥物的首選。α-鵝膏毒肽的流入是由OATP 的一種亞型介導(dǎo)的，其中OATP1B1 和OATP1B3 是攝取的關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)體，青霉素G 因其可抑制OATP1B3 攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)α-鵝膏毒肽而起到肝臟保護(hù)作用而被廣泛應(yīng)用于鵝膏毒肽中毒治療[16]。

6.5 白藜蘆醇

白藜蘆醇是一種含有多酚結(jié)構(gòu)化合物，它主要存在于紅葡萄，花生、松樹、豆類等植物中，是一種生物活性很強(qiáng)的多酚類物質(zhì)，常被用于藥物和毒素引起肝毒性相關(guān)研究[42]。近年研究表明，白藜蘆醇可以保護(hù)肝臟，對(duì)抗膽汁淤積、藥物和酒精誘導(dǎo)的損傷，白藜蘆醇因其具有抗氧化、抗炎作用而被用于α-鵝膏毒肽的中毒治療中[43]。

α-鵝膏毒肽是大多數(shù)致命鵝膏菌發(fā)揮毒性作用的關(guān)鍵，中毒后沒有普遍接受的解毒劑或標(biāo)準(zhǔn)化治療方法，治療通常包括重癥支持性護(hù)理，液體和電解質(zhì)不平衡、凝血障礙和低血糖等[44]。α-鵝膏毒肽嚴(yán)重中毒可導(dǎo)致急性肝功能衰竭，中毒治療常使用治療急性肝衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。由于缺乏特異性解毒劑，早期的胃腸道毒物清除及胃腸炎期治療及診斷就顯得尤為重要。臨床使用N-乙酰半胱氨酸、水飛薊賓、青霉素G 進(jìn)行抗氧化治療及抑制OATP1B3 對(duì)α-鵝膏毒肽的攝取來減輕肝細(xì)胞毒性損傷。發(fā)展至肝衰竭期需進(jìn)行保肝、血漿置換、排毒和清除代謝產(chǎn)物、預(yù)防肝性腦病等治療，肝移植也就成為α-鵝膏毒肽中毒后肝衰竭的最有效解救方法。

7 小結(jié)

野生菌中毒是影響公眾健康最突出的公共衛(wèi)生問題之一，鵝膏毒肽中毒會(huì)引起以急性肝衰竭為主要特征的一種疾病，病程進(jìn)展快，病死率高。目前，α-鵝膏毒肽中毒第一階段的非特異性癥狀使得中毒的診斷及治療變得不同，很大程度限制了治療措施的有效性，對(duì)于α-鵝膏毒肽致肝細(xì)胞毒性的機(jī)制缺乏基礎(chǔ)研究，仍待進(jìn)一步明確。近年來，α-鵝膏毒肽相關(guān)研究更多集中在代謝組學(xué)，毒理學(xué)機(jī)制方面的研究仍待進(jìn)一步完善，如α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞氧化應(yīng)激、凋亡、炎性反應(yīng)、自噬的作用途徑尚未完全闡明，這也就意味著需要更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，在一定程度上為筆者提供了研究方向。文章對(duì)α-鵝膏毒肽誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性作用機(jī)制及相關(guān)治療藥物進(jìn)行了綜述，α-鵝膏毒肽通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激、凋亡、炎性反應(yīng)及自噬等在肝細(xì)胞毒性中起到一定的作用，通過抑制RNA 聚合酶II 造成蛋白合成受阻，從而細(xì)胞壞死，加重?fù)p傷引起急性肝衰竭。中毒后治療主要包括使用N-乙酰半胱氨酸、水飛薊賓、青霉素G、多粘菌素B、白藜蘆醇、血漿置換及肝移植等進(jìn)行相關(guān)抗炎、抗氧化、保肝等治療。文章通過對(duì)α-鵝膏毒肽肝細(xì)胞毒性作用機(jī)制及相關(guān)治療藥物作用機(jī)制的總結(jié)，為后續(xù)α-鵝膏毒肽相關(guān)治療藥物研發(fā)提供一定的理論依據(jù)。