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    呂文良教授論治慢性乙型病毒性肝炎的經(jīng)驗(yàn)探析

    2023-01-04 07:26:29趙婷婷呂文良
    關(guān)鍵詞:茵陳黃柏正氣

    趙婷婷,呂文良

    (1.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 西安 712046;2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院肝病科,北京 100032)

    慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)持續(xù)作用于機(jī)體引發(fā)的慢性感染。HBV感染已經(jīng)成為一個(gè)全球性問題。截至2010年,全世界2.48億人乙肝表面抗原(HBsAg)陽性,盡管有有效的疫苗可用,但該病毒每年導(dǎo)致約78萬人死亡[1]。HBV攜帶者呈現(xiàn)出從無癥狀攜帶狀態(tài)到肝硬化和肝細(xì)胞癌的廣譜性[2]。據(jù)估計(jì),世界上約有15%~30%的慢性乙型肝炎病毒攜帶者患肝硬化、復(fù)雜終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加[1]。目前,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHB主要通過抗病毒、抗炎、抗氧化、保肝降酶、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等對(duì)癥治療,而中醫(yī)藥在治療慢性肝病方面療效顯著。

    呂文良教授擅長(zhǎng)治療各類肝病,在臨證中重視氣血、濕熱與CHB的關(guān)系,呂文良教授從事臨床多年,善用黃芪、茵陳、黃芩、黃連、黃柏等藥加減治療CHB、肝纖維化、肝硬化等疾病,臨床療效顯著,患者在癥狀以及生化指標(biāo)各方面都有明顯改善。

    1 對(duì)CHB的認(rèn)識(shí)

    CHB沒有對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名,根據(jù)其癥狀可歸屬于中醫(yī)內(nèi)科的“脅痛”“黃疸”“鼓脹”等,以肝臟功能失調(diào)為主,涉及脾腎,后五臟受損。呂教授認(rèn)為,正氣虧虛乃是發(fā)病的內(nèi)在因素,即“邪之所湊,其氣必虛”。內(nèi)在正氣的充足是身體抵御外邪的力量,當(dāng)正氣充足時(shí),體內(nèi)氣血周流順暢,臟腑功能協(xié)調(diào),則外邪難以入侵機(jī)體,即使外邪強(qiáng)大侵入機(jī)體,正氣的充足也能保證身體不會(huì)迅速顯現(xiàn)癥狀。臟腑協(xié)調(diào)及氣機(jī)順暢,外邪不易入侵,有些邪氣雖然會(huì)侵入,但也不會(huì)迅速發(fā)病,或者容易治愈。飲食不節(jié)(過饑過飽、嗜食肥甘厚膩)、七情所傷、過逸過勞等都會(huì)耗傷氣血,損傷正氣,致使身體氣血周流以及臟腑功能失調(diào),此時(shí)內(nèi)在虧虛,如遇疫毒侵襲,內(nèi)弱外強(qiáng)即正虛邪戀,終發(fā)為本病。發(fā)病初期脾胃受損明顯,肝木克脾土,脾失健運(yùn),水濕運(yùn)化失調(diào),成濕成痰影響氣機(jī)運(yùn)化,則有胸脅隱痛、食欲不振、食后腹脹等表現(xiàn)。如不及時(shí)治療,則水濕蘊(yùn)久而生熱,濕熱交織,濕熱難除,毒邪留戀,臨床上往往需要長(zhǎng)時(shí)間的治療方可使?jié)駸崛ィ龤鈴?fù),癥狀乃去。濕熱不去,則會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化征象,出現(xiàn)面色晦暗、脾大等氣血不足的癥狀。濕熱久煎則會(huì)耗陰傷血,陰虛生虛熱,虛實(shí)交雜,兩熱相合,耗傷正氣,乏力癥狀明顯。發(fā)展為鼓脹時(shí),濕熱之邪的阻滯導(dǎo)致血行不暢,“血不利則為水”,瘀、水、濕毒互結(jié)于腹中。水濕為陰邪,易困阻脾陽,日久會(huì)波及腎臟,使腎陽不振,日久膀胱無陽熱進(jìn)行水的氣化,則體內(nèi)水濕更甚[3]。濕熱具有黏膩、膠著之性,其構(gòu)建的炎癥微環(huán)境是促進(jìn)炎?癌轉(zhuǎn)化的重要致病因素[4]。構(gòu)建濕熱型結(jié)腸癌動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的發(fā)生率、腫瘤微血管數(shù)量明顯增高,其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)水平明顯增高,提示濕熱的環(huán)境能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移,其內(nèi)在機(jī)制源于炎癥因子的高表達(dá)[5]。

    呂教授認(rèn)為,應(yīng)將顧護(hù)正氣、清利濕熱解毒的法則貫穿CHB治療的始終。他在臨床上常運(yùn)用大劑量生黃芪益氣扶正。機(jī)體正氣充足,既可防止?jié)駸嵋叨緩?fù)襲,加重病情,亦可加速將邪毒排出體外,使疾病向愈。茵陳亦為君藥,清熱利濕,將濕氣從小便清出,濕去則熱無所倚。三黃則清熱解毒,輔助清利三焦?jié)駸?。臨床可根據(jù)病人具體癥狀表現(xiàn)在主方進(jìn)行中藥加減。

    2 用藥依據(jù)

    茵陳利濕熱以解毒,黃芪補(bǔ)脾肺之氣以祛毒,既祛邪又扶助正氣,二藥寒溫配伍,陰陽互相牽制。黃芩、黃連、黃柏皆苦寒,可清熱燥濕、瀉火解毒。黃芩善清上焦肺及大腸火熱,黃連偏瀉中焦胃火,善瀉心火;黃柏偏瀉下焦相火。三藥結(jié)合,可助君藥清利濕熱,瀉熱解毒。隨著中藥研究的發(fā)展,現(xiàn)代中藥藥理提供了證據(jù)表明,證明其藥理成分,具有保肝護(hù)肝、抗病毒、抗肝纖維化等作用。

    2.1 茵陳

    茵陳味苦,性平,善清利濕熱?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載:“味苦,平。主風(fēng)濕寒熱邪氣,熱結(jié),黃疸?!币痍惾〕醮阂痍惸勖缛胨幾罴眩L(zhǎng)于冬春交際,其既有冬日凌寒之性,又兼具初春升發(fā)之性。茵陳經(jīng)嚴(yán)冬而不死,初春生苗,稟寒,能使氣機(jī)暢行,除濕清熱。《雷公炮制藥性解》中也載其可“行滯氣,去風(fēng)濕……?!币蚱洫?dú)特之性,對(duì)于風(fēng)疾攣急、眼熱赤腫等也有作用??v觀古代各醫(yī)家關(guān)于茵陳的記載,皆取其行散之性,暢行內(nèi)外,因勢(shì)利導(dǎo),能通利水道,逐濕從小便而出,濕去則熱無所倚,并隨濕而去,而最終達(dá)到去除濕熱的目的,因而用于治療各類因濕熱結(jié)聚而發(fā)的諸多疾病。現(xiàn)代藥理研究表明,茵陳的主要成分有有機(jī)酸、香豆素、黃酮類化合物等,而有機(jī)酸被認(rèn)為是清熱解毒的物質(zhì)基礎(chǔ),如綠原酸、咖啡酸等;香豆素類化合物能起到抗氧化作用,對(duì)抗機(jī)體內(nèi)過氧化反應(yīng),增強(qiáng)抗氧化能力[11];茵陳總黃酮可起到保肝護(hù)肝的作用。Zhang等[6]利用CCl4形成急性肝損傷大鼠模型發(fā)現(xiàn),6,7?二甲氧基香豆素能明顯降低大鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)活性及組織中丙二醛(MDA)水平。茵陳總黃酮有很強(qiáng)的保肝利膽功效,預(yù)先用不同劑量的茵陳總黃酮給大鼠進(jìn)行預(yù)防性給藥,1周后,腹腔注射D?半乳糖胺鹽酸鹽造成急性肝損傷模型,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清轉(zhuǎn)氨酶降低幅度增大,肝損傷程度減輕,證明黃酮類化合物具有保肝護(hù)肝的作用[7]。研究顯示,茵陳提取物(ACT)可以中度抑制HBsAg和HBeAg的分泌,ⅠC50值分別為(689.6±153.3)μg/mL(SⅠ>1.4)和(216.3±61.7)μg/mL(SⅠ>4.6),對(duì)HBV的DNA復(fù)制有中度抑制作用,ⅠC50值為(52.8±13.8)μg/mL(SⅠ>18.9)。在最高試驗(yàn)濃度(1 000μg/mL)下,細(xì)胞活力約為64.0%,表明ACT的細(xì)胞毒性相對(duì)較低[8]。Gao等[9]報(bào)道,茵陳水提物與茵陳揮發(fā)油在CCl4致急性肝損傷動(dòng)物模型中,具有改善ALT、MDA、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、三酰甘油(TG)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH?Px)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)等水平的作用,說明ACT可以保肝護(hù)肝、抗氧化和清除乙醛。。

    2.2 黃芪

    黃芪有很多別名,如北芪、黃耆等,作為益氣固表藥在臨床廣為應(yīng)用。黃芪主入脾肺二經(jīng),還具有利水消腫的作用?!渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載:“黃芪味甘微溫。主癰疽,久敗瘡,排膿止痛,大風(fēng)癩疾,五痔鼠瘺,補(bǔ)虛,小兒百病?!眳谓淌谠谥委熉愿尾≈猩朴命S芪,疾病早期配伍少量生黃芪扶助機(jī)體正氣,抵御外邪;疾病中后期,邪氣漸盛,而正氣卻大量被耗損,此時(shí)使用大劑量生黃芪使機(jī)體正氣復(fù)原,祛邪而傷正[10]。張錫純[11在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中指出:“黃芪之性,又善利小便”。黃芪配伍杏仁可達(dá)到“提壺揭蓋”之效。黃芪具有升發(fā)之性,具升提宗氣、“貫心脈而行氣血”之功,肺中氣血充沛,配伍味苦下氣的杏仁可恢復(fù)肺臟宣發(fā)肅降之功,肺氣通利,則水液通利?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明,黃芪多糖、黃芪皂苷、黃酮類等物質(zhì)為黃芪的主要成分[12]。黃芪對(duì)大鼠急性肝損傷具有保護(hù)作用,鮑家卉等[13]利用CCl4建立小鼠急性肝損傷模型,用不同劑量黃芪粗提物對(duì)損傷模型進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與模型組比較,黃芪高、中、低劑量組均可明顯降低肝臟指數(shù),生化指標(biāo)包括血清中ALT、AST、MDA、TG的含量,以及小鼠肝纖維化的程度也得到明顯改善,表明黃芪粗提物具有保肝護(hù)肝的作用。雷玲等[14]對(duì)其相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步研究,結(jié)果顯示,黃芪可能通過調(diào)控p38MAPK信號(hào)通路起到保肝護(hù)肝、減輕肝損傷的作用。應(yīng)用CCL4建立大鼠肝纖維化模型,中藥組用黃芪灌胃,取肝組織進(jìn)行蛋白測(cè)定,與模型組比較,中藥組p38MAPK、MKK3和ATF?2蛋白表達(dá)量均降低[15],提示p38MAPK信號(hào)通路可能是黃芪保肝護(hù)肝的重要通路。肝星狀細(xì)胞活化是肝纖維化的主要環(huán)節(jié),肝纖維化也是慢性乙肝發(fā)展的主要病理變化,其肝纖維化程度隨炎癥活動(dòng)程度加重而升高。研究證明[16],黃芪總苷抑制肝星狀細(xì)胞活化的部分作用機(jī)制可能是通過上調(diào)mi R NA?744的表達(dá),抑制TGF?β/Smad信號(hào)通路的活化,減輕肝纖維化。

    2.3 黃芩

    黃芩以其干燥根入藥,味苦性寒,歸肺、膽、脾、胃、大腸、小腸經(jīng),尤擅清熱燥濕、瀉火解毒,還兼有止血、安胎的功效。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:其“主諸熱黃疸,腸澼泄痢,逐水,下血閉,惡瘡疽蝕火瘍?!爆F(xiàn)代藥理研究表明,黃酮及其糖苷為黃芩主要成分,藥理作用廣泛,參與抗炎、抗腫瘤,抗氧化能保肝護(hù)肝[17]。路青瑜等[18]研究證明,黃芩苷能抑制脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HMEC)炎癥反應(yīng),其機(jī)制與抑制Ca2+內(nèi)流和NF?κB信號(hào)通路的活化,從而降低炎癥反應(yīng)的水平有關(guān)。李曉華等[19]研究表明,黃芩苷可以抑制HBV病毒的復(fù)制,并且增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。黃培瑜等[20]對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了研究,認(rèn)為黃芩苷可以保護(hù)乙型病毒性肝炎大鼠模型的肝功能,其作用機(jī)制可能是通過抑制NF?κB p65的活化并降低炎癥反應(yīng)、抑制肝細(xì)胞的凋亡。黃芩作為一味重要的清熱藥具有多方面的藥理活性,其防治急慢性肝炎的作用機(jī)制主要涉及抗氧化、抗炎、抗凋亡、抑制免疫、誘導(dǎo)凋亡和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等,防治肝纖維化的作用機(jī)制主要包括抗氧化、抗炎、誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡等,防治肝癌的作用機(jī)制主要有阻斷癌細(xì)胞周期、抑制轉(zhuǎn)移、促進(jìn)凋亡和誘導(dǎo)自噬等[21]。

    2.4 黃連

    黃連之名始見《神農(nóng)本草經(jīng)》:“黃連,味苦寒,主熱氣,目痛,眥傷,泣出,明目,腸澼,腹痛,下利,婦人陰中腫痛。久服令人不忘?!逼鋺?yīng)用廣泛,因其具苦寒之性,故尤善清熱瀉火、燥濕解毒,對(duì)火熱誘發(fā)的眼目暴赤、熱痢以及外在的皮膚瘡瘍腫毒均有良好的治療作用。單用黃連抑青丸可伐瀉肝心之火,亦有合用之烏梅丸可調(diào)和寒熱虛實(shí)[22]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃連根莖中含有多種生物堿,其中主要成分為小檗堿(berberine,ber),又名黃連素,有明顯的抗炎作用,其抗炎機(jī)制主要是通過抑制炎癥因子的生成和炎癥因子的活性來實(shí)現(xiàn),如抑制一氧化氮、腫瘤壞死因子?α和白細(xì)胞介素?1β等[23?24]。邱教等[25]研究證明,小檗堿可改NAFLD大鼠的脂質(zhì)代謝和肝功能,減輕肝臟組織病變程度,減少脂肪沉積,抑制LX Rα/FAS信號(hào)通路可能是其作用機(jī)制之一。

    2.5 黃柏

    黃柏又名“黃檗”,《神農(nóng)本草經(jīng)》載:"檗木味苦寒,主五臟,腸胃中結(jié)熱,黃疸,腸痔?!薄侗静菡份d:“黃檗,去火神速,性寒潤降?!币蚱淇嗪咐誓苄?jié)駸嶂岸韪纹⒅畾?,排瘀如泄?jié)?,尤善下焦?jié)駸?。黃柏的主要化學(xué)成分為黃酮類和生物堿類[26]。其成分小檗堿是黃芩和黃柏的共同有效成分。劉靜茹等[37]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析,黃柏發(fā)揮抗炎作用是多成分,多靶點(diǎn),多樣通路的,其成分主要是小檗堿、槲皮素、β‐谷甾醇、異山梨胺,通過TNF信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、NF?κB信號(hào)通路、趨化因子信號(hào)通路等路徑共同作用。黃柏亦對(duì)肝臟有一定的保護(hù)作用。王秋紅[28]等研究表明,黃柏可以保護(hù)肝臟,減輕黃藥子毒性對(duì)肝臟的藥物性損害,保護(hù)黃藥子引起的肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化損傷,提高肝細(xì)胞存活率,增強(qiáng)機(jī)體抗氧化作用。

    3 驗(yàn)案舉隅

    王某某,男,45歲。初診日期:2020年8月10日。

    主訴:口干口苦5 d?;颊哂?020年7月體檢發(fā)現(xiàn)“慢性乙型肝炎”,查肝功能示:ALT 540.6 U/L,AST 506 U/L,堿性磷酸酶(ALP)246 U/L,谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)280 U/L,總蛋白(TP)94.8 U/L,總膽紅素(TBⅠL)17μmol/L,乳酸脫氫酶(LDH)30 U/L,血糖(GLU)11.16 mmol/L,腹部B超示膽囊體積大,前列腺鈣化灶。2020年7月27日同仁醫(yī)院復(fù)查,ALT 97.7 U/L,AST 264.4 U/L,ALP 182 U/L,GGT 265.1 U/L,TBⅠL 33.1μmol/L,直接膽紅素(DBⅠL)14.9μmol/L,乙肝病毒(HBV?DNA)定量5.59×107copy/mL,腫瘤標(biāo)志物(AFP)285.97 U/mL,乙肝五項(xiàng):HBsAg(+),HBsAb(-),HBeAg(+),HBeAb(+),HBcAb(+)。近5 d口干口苦,口服雙環(huán)醇片,2片,每日3次,護(hù)肝片,5片,每日3次??滔掳Y:口干口苦,自覺右脅部偶脹痛,偶有噯氣,大便成形,1次/日,小便黃,舌紅苔黃脈厚弦滑。西醫(yī)診斷:慢性乙型病毒性肝炎;肝纖維化;黃疸。中醫(yī)診斷:脅痛。證型:濕熱內(nèi)蘊(yùn)。病機(jī):肝病日久,脾虛不運(yùn),濕濁內(nèi)停,郁而化熱。治法:益氣健脾,清熱解毒,利濕退黃。治以茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減。處方:生黃芪30 g,麩炒白術(shù)12 g,防風(fēng)6 g,茵陳50 g,黃芩9 g,黃連9 g,黃柏9 g,厚樸15 g,茯苓15 g,法半夏9 g,醋延胡索15 g,焦山楂15 g,焦神曲15 g,焦麥芽15 g,白花蛇舌草20 g,炙甘草9 g,莪術(shù)9 g。14劑。每日1劑,水煎,分2次服。恩替卡韋分散片,0.5 mg/d。

    2020年8月24日二診:藥后癥減,口苦消失,晨起仍有口干,右脅部脹痛減輕,納眠可,二便調(diào)。予初診方去焦神曲,加麥冬20 g,牛黃0.15 g,貓爪草20 g,半枝蓮20 g,14劑。2020年8月21在北京廣安門醫(yī)院檢查:AFP 735.7 U/mL,生化結(jié)果:GLU 9.04 mmol/L,ALT 63.5 U/L,AST 204 U/L,TP 91.1 U/L,TBⅠL 35μmol/L。

    2020年9月28日三診:疫情期間于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院守方抓藥,來診口干口苦好轉(zhuǎn),偶有口干,勞累后雙目發(fā)脹,排氣多,納眠可,二便調(diào)。予二診方加桑葉9 g、生地20 g,菖蒲9 g,山藥20 g,14劑。

    2020年11月2日四診:疫情期間當(dāng)?shù)蒯t(yī)院守方服藥,藥后無口苦,偶有口干,納食可,夜間易醒,醒后難以入眠,二便調(diào)。予三診方加生薏苡仁30 g、蓮子肉20 g,紫草12 g,14劑。2020年10月26日在北京廣安門醫(yī)院查生化:GLU 8.93 mmol/L,ALT 31.6 U/L,AST 40.6 U/L,ALP 153 U/L,DBⅠL 3.7μmol/L,AFP 20.55 U/mL。腹部B超示肝彌漫性病變。

    患者后間斷復(fù)診,2021年1月11日來診,患者血糖控制在6 mmol/L左右,納食可,睡眠佳,二便調(diào)。查肝功能基本正常,AFP 3.59 U/mL;腹部彩超提示肝彌漫性病變,仍以清熱利濕,退黃解毒為主,繼續(xù)用茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減治療。

    中藥調(diào)理5個(gè)月,患者口干口苦癥狀基本消失,納眠可,二便調(diào),肝功能恢復(fù)正常,乙肝病毒量和腫瘤指標(biāo)降至正常。

    中藥調(diào)理5個(gè)月,患者口干口苦癥狀基本消失,納眠可,二便調(diào),肝功能恢復(fù)正常,乙肝病毒量和腫瘤指標(biāo)降至正常。

    按語:患者由CHB發(fā)展至肝纖維化,疾病日久,虛實(shí)交雜,病機(jī)復(fù)雜。本案病機(jī)為肝郁脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)。應(yīng)用茵芪三黃解毒湯方加減湯益氣健脾、清利濕熱解毒,應(yīng)其證型,故能取得良效。二診仍有口干,HBV?DNA定量高。故加麥冬養(yǎng)陰生津,加牛黃、貓爪草、半枝蓮以清熱解毒。三診仍有口干,雙目發(fā)脹,加桑葉、生地養(yǎng)陰生津,菖蒲、山藥補(bǔ)益虛勞,健脾和胃。四診藥后偶有口干,夜寐不安,予蓮子肉養(yǎng)心安神,繼續(xù)加生薏苡仁、紫草清熱利濕。5月后患者病情緩解,繼以茵陳、黃芪、黃芩、黃連、黃柏為主湯方加減鞏固療效。

    4 小結(jié)

    目前,治療CHB的西藥能有效抑制乙肝病毒,但其機(jī)制多單一,需要長(zhǎng)期不間斷服藥,患者服藥依從性差,一旦停藥,可能會(huì)導(dǎo)致病毒大量暴發(fā),引發(fā)肝衰竭。中藥治療慢性乙型病毒性肝炎具有安全、多成分、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢(shì),從濕熱為主進(jìn)行辯證施治,抓住慢性肝病進(jìn)展過程中的證的變化,以五味中藥靈活配伍,組方嚴(yán)謹(jǐn),用藥考究,運(yùn)用疏肝健脾、清熱利濕法,符合CHB對(duì)應(yīng)的肝氣郁結(jié)、脾虛濕生、濕熱交織病因病機(jī),改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境。因此,從病機(jī)出發(fā),才能圓機(jī)活法,取得良效。

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