功能MRI 在瘙癢研究中的應(yīng)用進(jìn)展

彭翊倩 呂海芹 王飛

瘙癢是一種復(fù)雜的感覺和情感體驗(yàn)，主要表現(xiàn)為令人不愉快的、引起搔抓沖動(dòng)的感覺，是皮膚病最常見的癥狀。長期的慢性瘙癢會(huì)給病人帶來生理、精神上的困擾，導(dǎo)致生活質(zhì)量降低。關(guān)于瘙癢的產(chǎn)生及其中樞神經(jīng)機(jī)制至今尚不清楚，目前對(duì)瘙癢病因的研究主要集中于瘙癢的周圍神經(jīng)及中樞神經(jīng)機(jī)制[1-2]。活體成像技術(shù)，特別是功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技術(shù)為研究瘙癢提供了條件，并在瘙癢機(jī)制方面取得了較大的研究進(jìn)展[3-6]。fMRI 以集合解剖、影像和功能的方式實(shí)現(xiàn)在活體中進(jìn)行結(jié)構(gòu)定位和動(dòng)態(tài)功能的檢測(cè)。fMRI 在皮膚科領(lǐng)域的應(yīng)用主要集中在瘙癢的神經(jīng)通路及一些慢性瘙癢性疾病的研究[3-4，6]。本文主要綜述fMRI 在瘙癢、止癢狀態(tài)中的應(yīng)用現(xiàn)狀，及其在常見皮膚病中的研究進(jìn)展。

1 瘙癢狀態(tài)下fMRI 的改變

目前，關(guān)于瘙癢的神經(jīng)影像學(xué)研究大多采用任務(wù)態(tài)fMRI，以各種方式誘導(dǎo)健康人群出現(xiàn)瘙癢，同步進(jìn)行fMRI 序列掃描來研究瘙癢狀態(tài)下腦功能的改變。常用的瘙癢誘導(dǎo)方式有組胺誘導(dǎo)、非組胺類化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)、物理方式以及視聽刺激誘導(dǎo)，不同方法產(chǎn)生的腦功能改變存在一定差異。

1.1 組胺誘發(fā)的瘙癢 組胺可以直接激活組織胺1 類受體，其產(chǎn)生的瘙癢信號(hào)通過脊髓丘腦束通路傳遞至丘腦，投射到大腦相關(guān)腦區(qū)中引起瘙癢感覺，多見于蕁麻疹、昆蟲叮咬、皮膚肥大細(xì)胞增生癥以及藥疹[7]。Kleyn 等[8]在受試者左前臂掌側(cè)以組胺誘發(fā)瘙癢后，觀察到其顳上回、顳中回和右側(cè)額下回血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent，BOLD）信號(hào)增強(qiáng)，而前扣帶回皮質(zhì)（anterior cingulate cortex，ACC）/額內(nèi)側(cè)回、ACC/腹側(cè)紋狀體、雙側(cè)顳極、海馬旁回及小腦內(nèi)部幾個(gè)區(qū)域BOLD 信號(hào)減弱。這些信號(hào)改變與感受到的瘙癢強(qiáng)度相關(guān)，其中顳極及海馬旁回可能與情感體驗(yàn)相關(guān)，ACC、額內(nèi)側(cè)回與感覺不適相關(guān)，右側(cè)額下回可能與運(yùn)動(dòng)沖動(dòng)抑制相關(guān)，小腦的廣泛失活可能與執(zhí)行試驗(yàn)方案的指令有關(guān)。Pfab 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，使用雙向溫度模型可以快速調(diào)節(jié)組胺引起的瘙癢，閾值以上的瘙癢覺與丘腦、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)（premotor cortex，PM）、島葉前部、頂葉下部和前額葉背外側(cè)皮質(zhì)（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）的激活增加以及眶額葉（orbitofrontal cortex，OFC）、內(nèi)側(cè)額葉、扣帶回中部、第一軀體運(yùn)動(dòng)區(qū)（primary motor cortex，M1）激活減少有關(guān)。當(dāng)給予同樣的組胺刺激，女性對(duì)瘙癢比男性更敏感，搔抓欲望更強(qiáng)烈；對(duì)于女性，負(fù)責(zé)整合感覺、情感信息以及運(yùn)動(dòng)規(guī)劃的腦區(qū)的BOLD 信號(hào)上調(diào)變化更顯著，而男性的腦部顳中回（枕顳部分）、枕葉外側(cè)皮質(zhì)區(qū)的BOLD 信號(hào)上調(diào)變化則更顯著[10]。由此可見，組胺誘導(dǎo)的瘙癢的激活模式和處理過程中存在性別差異。

1.2 非組胺類化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的瘙癢 除組胺及組胺受體外，有多種化學(xué)物質(zhì)被證實(shí)可以誘發(fā)瘙癢。其中，刺毛黧豆和辣椒素均是實(shí)驗(yàn)性研究中常用的致癢源，前者是通過蛋白酶激活受體2、4 信號(hào)通路誘發(fā)瘙癢，并經(jīng)脊髓丘腦束傳遞至大腦。它引起的瘙癢較組胺誘發(fā)的瘙癢更強(qiáng)烈和尖銳，且具有燒灼感或刺痛感，與慢性瘙癢性疾病更相似；后者通過結(jié)合香草素受體亞家族1 誘發(fā)瘙癢，較組胺誘發(fā)的瘙癢更加灼熱、刺痛[11-12]。在動(dòng)脈自旋標(biāo)記fMRI（arterial spin labeling fMRI，ASL fMRI）序列上，刺毛黧豆比組胺誘導(dǎo)的瘙癢所激活的腦區(qū)范圍更廣，包括島葉皮質(zhì)、屏狀核、基底神經(jīng)節(jié)（basal ganglia，BG）、殼核、丘腦核和枕葉等區(qū)域，且能增強(qiáng)對(duì)側(cè)信號(hào)，但這些腦區(qū)信號(hào)強(qiáng)度與瘙癢的強(qiáng)度無關(guān)[13]。其中，島葉皮質(zhì)主要負(fù)責(zé)感知，而屏狀核的作用目前尚不完全清楚，推測(cè)可能具有探測(cè)瘙癢閾值、傳遞信息的作用。由此可見，刺毛黧豆和組胺誘發(fā)的瘙癢機(jī)制存在重疊，但處理這2 種不同瘙癢的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)不同。辣椒素誘發(fā)的瘙癢激活的腦區(qū)在fMRI上表現(xiàn)為“燃燒”網(wǎng)絡(luò)，主要包括后腦島、尾狀核和殼核[14]。

瘙癢會(huì)通過快速引起抓撓反應(yīng)來抑制或減輕瘙癢感，從而產(chǎn)生瘙癢-搔抓循環(huán)，常見于各種慢性皮膚疾病中[15]。Mochizuki 等[16]對(duì)慢性瘙癢病人和以刺毛黧豆誘發(fā)右前臂瘙癢的健康對(duì)照者進(jìn)行研究，觀察2 組病人搔抓反應(yīng)時(shí)腦部的ASL fMRI 信號(hào)變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘙癢-搔抓和單獨(dú)搔抓均能激活輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)（supplementary motor area，SMA）、M1、PM、中扣帶回皮質(zhì)（midcingulate cortex，MCC）等運(yùn)動(dòng)相關(guān)區(qū)域，以及中腦、尾狀核、殼核、內(nèi)側(cè)前額葉腹側(cè)皮質(zhì)、ACC 等獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，研究還發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢組中上述腦區(qū)激活強(qiáng)度顯著高于對(duì)照組，其過度激活與愉悅感的強(qiáng)度呈正相關(guān)。瘙癢誘導(dǎo)的搔抓可以抑制顳葉皮質(zhì)和海馬的活性，除了這兩部分腦區(qū)外，慢性瘙癢組中枕葉皮質(zhì)、下丘腦、小腦和腦橋明顯失活；對(duì)照組中內(nèi)側(cè)前額葉腹側(cè)皮質(zhì)、頂葉皮質(zhì)和OFC 也明顯失活。搔抓引起的運(yùn)動(dòng)控制、激動(dòng)相關(guān)腦區(qū)及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的尾狀核等過度激活可能與成癮性搔抓和/或神經(jīng)超敏相關(guān)[16]。

Napadow 等[17]采用由花粉、塵螨組成的混合致敏原誘發(fā)瘙癢的研究發(fā)現(xiàn)，瘙癢狀態(tài)下fMRI 所表現(xiàn)的變化具有階段依賴性。癢覺的增加與對(duì)側(cè)島葉前部及中扣帶回前皮質(zhì)（anterior MCC，aMCC）、雙側(cè)殼核和尾狀核、蒼白球和對(duì)側(cè)前額葉腹外側(cè)皮質(zhì)的激活有關(guān)；達(dá)到峰值時(shí)的瘙癢感與對(duì)側(cè)dlPFC、雙側(cè)PM 和同側(cè)頂上小葉的激活有關(guān)；當(dāng)針灸刺激使瘙癢明顯減輕時(shí)，殼核內(nèi)BOLD 信號(hào)變化幅度明顯減小。該研究結(jié)果表明，瘙癢是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，上述結(jié)構(gòu)參與瘙癢相關(guān)的腦功能網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)處理，但其子網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

1.3 物理因素誘導(dǎo)的瘙癢 電刺激或機(jī)械刺激可以誘發(fā)瘙癢，也被廣泛用于瘙癢相關(guān)的fMRI 研究。Mochizuki 等[18]發(fā)現(xiàn)，電刺激左側(cè)腕部誘發(fā)的瘙癢可以增強(qiáng)右側(cè)后腦島與SMA、輔助前運(yùn)動(dòng)區(qū)、aMCC、島葉前部、第二軀體感覺區(qū)（secondary somatosensory cortex，S2）、BG 之間的功能連接，表明后腦島-BG通路可能在調(diào)節(jié)主觀瘙癢感覺中發(fā)揮重要作用。有研究[19]顯示，電刺激誘發(fā)瘙癢后產(chǎn)生的搔抓行為可以激活大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下疼痛相關(guān)腦區(qū)，其中雙側(cè)M1、PM、額葉外側(cè)運(yùn)動(dòng)區(qū)及對(duì)側(cè)額葉內(nèi)側(cè)的大腦皮質(zhì)、對(duì)側(cè)殼核和同側(cè)小腦等運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)BOLD 信號(hào)更強(qiáng)，殼核的BOLD 信號(hào)變化強(qiáng)度與搔抓發(fā)作相關(guān)；對(duì)側(cè)的第一軀體感覺區(qū)（primary somatosensory cortex，S1）、S2、島葉、丘腦等感覺投射區(qū)的BOLD 信號(hào)更強(qiáng)，表明這些腦區(qū)與瘙癢處理和搔抓欲望相關(guān)。該研究還發(fā)現(xiàn)，刺激誘發(fā)手背瘙癢而引發(fā)的搔抓行為可以喚起愉悅感，愉悅感可以激活獎(jiǎng)賞系統(tǒng)、感覺相關(guān)腦區(qū)（如S1 和島葉）以及運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)，從而進(jìn)一步增加搔抓行為。搔抓引起的與瘙癢緩解相關(guān)的腦區(qū)和與愉悅感相關(guān)的腦區(qū)之間存在部分重疊。

1.4 視聽刺激誘導(dǎo)的瘙癢 利用某些聲音、圖片或視頻可以引起瘙癢，如看見別人表現(xiàn)出搔抓行為、討論瘙癢或者看見蠕動(dòng)的昆蟲時(shí)可能會(huì)感受到瘙癢。這種通過視聽途徑而非刺激皮膚誘發(fā)的瘙癢又被稱為“傳染性瘙癢”?！皞魅拘责W”也是多種慢性瘙癢性皮膚病[如特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）]病人瘙癢加劇的因素[20-21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，通過相關(guān)圖片等途徑誘導(dǎo)的瘙癢和疼痛都可以激活島葉前部皮質(zhì)（anterior insular cortex，aIC）和運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)（如SMA、BG、丘腦和小腦），而且這些腦區(qū)的激活程度無明顯差異。但兩者的功能連接不同，“傳染性瘙癢”組的aIC 與蒼白球之間的功能連接更強(qiáng)，而疼痛組的aIC 與SMA 及M1 的功能連接更強(qiáng)，這可能與瘙癢比疼痛的“傳染性”更強(qiáng)有關(guān)。Schut 等[23]對(duì)AD 病人進(jìn)行ASL fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，觀看瘙癢誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)視頻可以使AD 病人腦部SMA、左側(cè)紋狀體腹側(cè)及右側(cè)OFC 灌注量顯著增加，該方式誘導(dǎo)的瘙癢與顳葉、楔前葉及島蓋后部的活性相關(guān)，表明額葉-紋狀體回路可能與搔抓欲望相關(guān)，是AD 病人無創(chuàng)性治療的潛在靶點(diǎn)。

Holle 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，觀看搔抓視頻片段可以引起被試者S1、S2、島葉前部、ACC、前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）、PM、丘腦、小腦等腦區(qū)信號(hào)改變；這些區(qū)域與感覺、運(yùn)動(dòng)和情緒有關(guān)，在瘙癢狀態(tài)下相互作用，形成一個(gè)與瘙癢相關(guān)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)編碼系統(tǒng)，即“癢矩陣”。Najafi 等[7]研究顯示，“癢矩陣”可以分為3 部分，第一部分包括S1、S2、頂蓋區(qū)和島葉后部皮質(zhì)，負(fù)責(zé)瘙癢的強(qiáng)度感知和定位；第二部分包括ACC、aMCC、aIC、杏仁核、紋狀體、海馬，反映了對(duì)瘙癢信號(hào)的情感體驗(yàn)和動(dòng)機(jī)；第三部分包括PFC、中扣帶回后皮質(zhì)、扣帶回后部，對(duì)瘙癢的認(rèn)知和信息整合發(fā)揮重要作用。在許多fMRI 研究中都可以觀察到“癢矩陣”的共同激活，協(xié)調(diào)處理瘙癢的感知和反應(yīng)[7]。

2 止癢狀態(tài)下fMRI 的改變

瘙癢可以通過疼痛刺激、與搔抓類似的刺激、分散注意力、藥物、針刺、冷卻等方法減輕或緩解[14，17，25-26]。Stumpf 等[27]發(fā)現(xiàn)，分散注意力的Stroop 試驗(yàn)不能減輕實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的瘙癢強(qiáng)度和搔抓欲望，但是可以改變癢感部位，強(qiáng)烈激活痛覺抑制通路中的dlPFC、腦干和丘腦等結(jié)構(gòu)，提示瘙癢與疼痛可能具有相似的抑制途徑但調(diào)制系統(tǒng)不同。布托啡諾是一種阿片受體激動(dòng)劑，可以完全抑制P 物質(zhì)或組胺引起的瘙癢，是治療慢性嚴(yán)重性瘙癢癥的有效藥物[25]。有研究[25]發(fā)現(xiàn)使用布托啡諾治療組胺誘發(fā)的瘙癢癥時(shí)，使得瘙癢過程中激活的雙側(cè)屏狀核、島葉、殼核失活，其對(duì)瘙癢的抑制強(qiáng)度與伏隔核、隔核及表達(dá)高水平κ-阿片受體的結(jié)構(gòu)的激活程度平行。該研究還發(fā)現(xiàn)布托啡諾對(duì)刺毛黧豆誘發(fā)的瘙癢緩解效果與中腦、丘腦、S1、島葉和小腦的血液灌注變化相關(guān)，結(jié)果表明布托啡諾通過不同網(wǎng)絡(luò)連接抑制組胺和刺毛黧豆誘發(fā)的瘙癢，中腦-邊緣系統(tǒng)回路在瘙癢抑制中發(fā)揮重要作用，是抗瘙癢癥治療的潛在靶點(diǎn)。納洛酮是阿片類受體拮抗藥，可以廣泛抑制組胺和辣椒素誘發(fā)瘙癢激活的腦部fMRI 信號(hào)強(qiáng)度，使邊緣系統(tǒng)失活，并降低抓撓引起的快感[14]。鎮(zhèn)靜類抗組胺藥物如鹽酸羥嗪引起的腦功能失活區(qū)域與主動(dòng)搔抓引起的大腦失活區(qū)域相類似，提示抗組胺藥物是通過刺激類似于搔抓的腦功能區(qū)發(fā)揮抗瘙癢作用[28]。針灸可以減輕瘙癢程度并減少局部皮膚的血流灌注，降低瘙癢導(dǎo)致的島葉、殼核、PM 和PFC 激活強(qiáng)度，并且瘙癢減輕程度與殼核及中扣帶回后皮質(zhì)的激活降低程度呈正相關(guān)，這些區(qū)域與搔抓沖動(dòng)有關(guān)，表明針灸通過搔抓沖動(dòng)產(chǎn)生止癢效果[17，29]。

3 常見瘙癢性皮膚病中fMRI 信號(hào)的改變

fMRI 不僅可以用于研究由實(shí)驗(yàn)誘發(fā)的瘙癢，也可以用于研究多種瘙癢為主要臨床癥狀的常見皮膚病，如AD、銀屑病、慢性蕁麻疹等。有研究者[30]對(duì)AD 病人進(jìn)行BOLD fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，AD 病人的瘙癢相關(guān)腦區(qū)，尤其是島葉、扣帶回皮質(zhì)以及BG 之間從靜息態(tài)到瘙癢誘發(fā)狀態(tài)時(shí)的功能連通性減弱，并且減弱的程度與瘙癢感知程度的升高顯著相關(guān)；與此相反，誘發(fā)瘙癢可以增加頂上小葉和dlPFC 中關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的功能連通，這些功能連通的增加與細(xì)微的瘙癢感知增強(qiáng)相關(guān)，表明dlPFC 連接增加可能是一種保護(hù)機(jī)制，這些網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)通過增強(qiáng)交互作用可自上而下地抑制瘙癢感，從而減輕AD 病人的瘙癢程度。銀屑病病人不同腦區(qū)間的網(wǎng)絡(luò)連接較健康人更為緊密。Najafi 等[3]研究了患有慢性瘙癢癥的右利手銀屑病病人觀看瘙癢相關(guān)視頻時(shí)的fMRI 變化，發(fā)現(xiàn)病人的小腦、雙側(cè)ACC 和扣帶回后部、左側(cè)島葉、雙側(cè)海馬旁回和海馬、右側(cè)楔前葉、左側(cè)顳上回、雙側(cè)頂下小葉和顳中極、雙側(cè)舌回和緣上回及雙側(cè)丘腦之間的網(wǎng)絡(luò)連通性顯著增強(qiáng)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這個(gè)網(wǎng)絡(luò)包含2 個(gè)子網(wǎng)絡(luò)：一個(gè)是主要由位于中間的邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和小腦之間的連接組成；另一個(gè)由小腦蚓部、頂下小葉、緣上回和丘腦間的連接組成。該研究應(yīng)用擴(kuò)散張量成像分析還發(fā)現(xiàn)慢性瘙癢會(huì)影響白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)，包括丘腦前輻射、上縱束、下縱束、皮質(zhì)脊髓束、扣帶、外囊、下額枕束、額鉗和枕鉗。這些腦結(jié)構(gòu)和功能連通性的改變與慢性疼痛中觀察到的改變相似，提示瘙癢與疼痛可能存在相似的神經(jīng)通路。

局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是描述相鄰像素點(diǎn)之間BOLD 信號(hào)同步變化的指標(biāo)，可以反映某個(gè)局部神經(jīng)元同步活動(dòng)情況。Wang 等[31]應(yīng)用靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI，rs-fMRI）研究發(fā)現(xiàn)，慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）病人小腦ReHo 值升高，并且與蕁麻疹7 d 活動(dòng)評(píng)分呈正相關(guān)；經(jīng)過臨床干預(yù)后，病人小腦ReHo值降低，而雙側(cè)S1、M1 和SMA 內(nèi)ReHo 值升高。該研究還發(fā)現(xiàn)，CSU 病人小腦與獎(jiǎng)賞區(qū)域功能連通性增加，干預(yù)后右側(cè)OFC 與感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)的功能連通性減少，且其減少程度與癥狀改善程度呈正相關(guān)；CSU病人的SI、MI、SMA 與左側(cè)殼核、尾狀核、伏隔核和丘腦的功能連通性在干預(yù)后也減少。另一項(xiàng)rsfMRI 研究[32]也發(fā)現(xiàn)，CSU 病人右側(cè)紋狀體腹側(cè)、殼核的低頻波動(dòng)幅度值升高程度與蕁麻診7 d 活動(dòng)評(píng)分呈正相關(guān)；右側(cè)紋狀體腹側(cè)和殼核內(nèi)灰質(zhì)體積增大；右側(cè)紋狀體腹側(cè)和右側(cè)枕葉皮質(zhì)、右側(cè)殼核與左側(cè)中央前回之間的靜息態(tài)功能連接降低。該研究結(jié)果表明，CSU 可以改變腦功能活動(dòng)及形態(tài)結(jié)構(gòu)，CSU 病人的紋狀體功能障礙可能與其發(fā)病機(jī)制及病理相關(guān)。進(jìn)一步的rs-fMRI 研究[33]表明，CSU 病人右側(cè)PM、左側(cè)梭狀皮質(zhì)和小腦的灰質(zhì)體積增加且與蕁麻診7 d 活動(dòng)評(píng)分呈正相關(guān)，其右側(cè)SMA 與M1 的靜息態(tài)功能連接降低。

4 小結(jié)

fMRI 用于瘙癢癥的研究結(jié)果具有客觀、可量化的特點(diǎn)，從而為瘙癢機(jī)制的研究和止癢治療療效的量化評(píng)估提供了有效方法。聯(lián)合運(yùn)用fMRI 與臨床生物標(biāo)志物等分析手段，研究不同原因引起的瘙癢發(fā)生機(jī)制、慢性瘙癢中神經(jīng)可塑性的變化、不同止癢措施的止癢機(jī)制和大腦模式，從而制定科學(xué)合理的治療策略將是未來研究的主要方向。