擴散峰度成像在直腸癌中的研究進展

盧煒榮 楊心悅 丘清 梁文*

直腸癌是常見的惡性腫瘤，其術(shù)前臨床分期及風(fēng)險評估決定治療方式，早期、低風(fēng)險直腸癌以手術(shù)切除為主，局部進展期、高風(fēng)險則以綜合治療為主，包括新輔助放化療及手術(shù)治療等。臨床常應(yīng)用MRI 對直腸癌進行術(shù)前評估，不僅可以通過常規(guī)MRI 序列觀察腫瘤及其周圍結(jié)構(gòu)，同時可以采用功能MRI 定量參數(shù)了解腫瘤微觀環(huán)境。擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）作為功能MRI 技術(shù)，基于生物組織內(nèi)水分子擴散運動呈非高斯分布的原理，能夠反映生物組織內(nèi)微環(huán)境的復(fù)雜程度，已用于直腸癌診斷、臨床分期、病理分級及治療療效評估等方面。本文就DKI 的成像原理、成像參數(shù)及在直腸癌中的最新研究進展進行綜述。

1 DKI 成像原理及參數(shù)

1.1 DKI 成像原理 在活體生物體內(nèi)，由于組織微環(huán)境存在細胞膜、細胞器及細胞間隙等微結(jié)構(gòu)，水分子的擴散運動多呈非高斯分布[1]。DKI 通過無量綱峰度系數(shù)（K）來量化水分子擴散的非高斯性，能夠更真實地反映組織內(nèi)水分子擴散運動的受限情況，準確反映組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度。活體組織微環(huán)境復(fù)雜程度越高，水分子擴散運動的非高斯性則越明顯。

1.2 DKI 參數(shù) DKI 參數(shù)主要包括平均峰度（mean kurtosis，MK）、軸向峰度（axial kurtosis，Ka）、徑向峰度（radial kurtosis，Kr）、平均擴散率（mean diffusion，MD）、軸向擴散率（axial diffusion，Da）、徑向擴散率（radial diffusion，Dr）和各向異性分數(shù)（FA）。MK 值又稱K 值，代表水分子在各個擴散梯度方向上擴散峰度的平均值，是最具特征的DKI 參數(shù)，其大小取決于興趣區(qū)（ROI）內(nèi)組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度；MK 值越大，代表組織內(nèi)水分子擴散的非高斯性越顯著，即組織微觀結(jié)構(gòu)越復(fù)雜。Kr 值和Ka 值分別為擴散峰度在徑向水平和軸向水平的平均值，反映組織微環(huán)境的異質(zhì)性。MD 值又稱D 值，反映ROI 內(nèi)水分子的平均擴散率，是非高斯分布偏移校正后的表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）。Dr 值和Da 值分別為徑向水平和軸向水平的擴散率。FA值反映組織內(nèi)水分子各向異性的程度。

2 DKI 在直腸癌中的應(yīng)用

2.1 直腸癌診斷 DKI 可以反映正常腸壁與直腸腺癌（包括不同亞型）的微觀結(jié)構(gòu)改變，進而為直腸癌診斷及直腸癌亞型的鑒別提供新的思路。曹等[2]發(fā)現(xiàn)DKI 及DWI 均可區(qū)分直腸癌病灶及正常腸壁，但MK 值的診斷效能優(yōu)于ADC 值。Wen 等[3]研究表明DKI 及DWI 的定量參數(shù)均有助于鑒別直腸癌亞型，與直腸腺癌相比，黏液腺癌的ADC 值、MD值較高，而MK 值較低，這可能由于黏液腺癌的腫瘤細胞內(nèi)/外存在大量黏液，導(dǎo)致其微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和異質(zhì)性低于直腸腺癌，因此黏液腺癌有更高的MD 值和更低的MK 值；同時，研究顯示MK、MD 值的診斷敏感度（94%、94%）及特異度（96%、93%）均高于ADC 值。

2.2 評價直腸癌臨床病理特征 直腸癌TNM 分期、病理類型、組織病理分級等臨床病理特征不但與疾病預(yù)后密切相關(guān)，而且決定治療策略的制定。因此，治療前精準評價直腸癌臨床病理特征，有助于臨床制定個體化治療策略，從而改善病人預(yù)后，提高病人生活質(zhì)量。

2.2.1 評估分期 DKI 對于評估直腸癌臨床分期有一定的應(yīng)用價值。Xie 等[4]研究顯示T1-2期直腸癌組的MD 值高于T3-4期組，但2 組間MK 值并無顯著差異，只呈現(xiàn)出隨著T 分期增高，MK 值越大的趨勢；Yu 等[5]也發(fā)現(xiàn)MK 值與直腸癌T 分期呈正相關(guān)。由此可見，直腸癌組織中MK 值越高，可能提示T 分期越高，疾病預(yù)后越差。此外，Cui 等[6]研究顯示直腸癌腫瘤病灶的MK 值中所有百分位數(shù)幾乎均與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，且MK 值診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的效能及特異性較高，與Zhu 等[7]研究結(jié)果一致。Yu等[8]采用DKI 定量分析鑒別直腸癌良惡性淋巴結(jié)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)惡性淋巴結(jié)的ADC 值及MD 值高于良性淋巴結(jié)，MK 值則低于良性淋巴結(jié)，其中MD 值的診斷效能最高，可能是由于惡性淋巴結(jié)內(nèi)存在壞死致使細胞密度降低，故MD 值升高。Yu 等[5]發(fā)現(xiàn)直腸癌遠處轉(zhuǎn)移組的原發(fā)腫瘤MD 值及ADC 值低于無遠處轉(zhuǎn)移組，且MD 值的診斷效能優(yōu)于ADC 值，這可能由于發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的直腸癌原發(fā)灶具有更高的侵襲性；腫瘤微結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，水分子運動受限程度越大，MD 值越小。

2.2.2 預(yù)測分化程度及組織學(xué)分級 DKI 可以敏感地反映直腸癌不同組織學(xué)分級間腫瘤微結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的改變，可用于評估直腸癌組織學(xué)分級。楊等[9]研究指出，ADC 值、MD 值及MK 值均可鑒別直腸癌病理分化程度，MK 值鑒別中分化與高分化直腸癌的性能最高，MD 值則最適于鑒別中分化與低分化直腸癌。Zhu 等[7]分別以WHO 病理分級及低分化細胞簇（poorly differentiated clusters，PDC）分級作為標準，探討直腸癌不同分級方法及同一方法不同分級間ADC 值及DKI 定量參數(shù)是否存在差異，結(jié)果顯示，對于WHO 病理分級，不同級別直腸癌中僅MK值存在明顯差異；而在PDC 分級方法中，MK 值、MD 值及ADC 值均可鑒別高、低級別直腸癌，且MK值的敏感度（83.3%）和特異度（96.8%）均高于MD值及ADC 值；同時，MK 值與直腸癌PDC 分級的相關(guān)性高于WHO 病理分級。Cui 等[6]報道，除MK 值的第10 和第90 百分位數(shù)（MK10th、MK90th）外的MK 值百分位數(shù)均與直腸癌組織學(xué)分級呈正相關(guān)，表明直腸癌組織學(xué)分級越高，腫瘤細胞分化程度越低，組織微結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，因此MK 值越高。另有研究[3，5]表明，DKI 定量參數(shù)與直腸癌組織學(xué)分級無顯著相關(guān)性?？赡軞w因于各研究中病理分級標準不同、DKI序列b 值選取不同、樣本量不同等。

2.3 表征分子生物學(xué)特性 目前，直腸癌分子生物學(xué)特征通常經(jīng)內(nèi)鏡活檢組織或手術(shù)后病理組織檢測，有創(chuàng)并存在并發(fā)癥發(fā)生的可能。由于腫瘤存在異質(zhì)性，局部活檢組織無法表征腫瘤整體。此外，在直腸癌治療過程中，腫瘤可能發(fā)生分子生物學(xué)特征改變的情況。DKI 能夠真實反映組織內(nèi)微觀環(huán)境特性，可能具有實時、無創(chuàng)檢測直腸癌分子生物學(xué)特征的潛能。

直腸癌的分子生物學(xué)特征中，Ki-67 與直腸癌的進展、復(fù)發(fā)及放化療療效密切相關(guān)[10-11]；KRAS 基因突變情況與直腸癌靶向治療療效相關(guān)[12]；此外，p53 基因、錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因等與直腸癌的發(fā)生及預(yù)后相關(guān)[13-14]。王等[15-16]研究表明，直腸癌免疫組化D2-40、CD31 陽性組MK 值高于陰性組，MD 值則低于陰性組，Ki-67 指數(shù)與MK值呈正相關(guān)，與MD 值呈負相關(guān)，而DKI 定量參數(shù)與HER2、p53 基因尚未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性。Feng 等[17]探討DKI 定量參數(shù)與直腸癌MMR 基因表達水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示MMR 基因表達水平與腫瘤MK值呈負相關(guān)，與MD 值呈正相關(guān)，且與MK 值的相關(guān)性更為密切；還發(fā)現(xiàn)與HER2 低表達水平組相比，高表達水平組有較低的MD 值和較高的MK 值。Cui等[18]應(yīng)用DKI 參數(shù)預(yù)測直腸癌KRAS 基因的突變情況，結(jié)果顯示突變組MD 值及ADC 值低于野生組，MK 值則高于野生組，且MK 值中第75 百分位數(shù)（MK75th）的預(yù)測性能最高。

2.4 評估新輔助治療療效 局部進展期直腸癌依據(jù)指南需接受術(shù)前新輔助放化療，研究[19]顯示新輔助治療可降低部分病人的局部復(fù)發(fā)率、延長無瘤生存期及改善長期預(yù)后，10%～30%局部進展期直腸癌病人接受新輔助治療后可達到病理完全緩解（pathological complete response，PCR）。然而，直腸癌新輔助治療存在并發(fā)癥，且部分病人對新輔助治療不敏感致使療效不佳。因此，治療前評估直腸癌病人對于新輔助治療的敏感性，有利于制定更科學(xué)的個體化治療策略，避免病人接受不必要的放化療，節(jié)約治療成本。DKI 通過反映新輔助治療所導(dǎo)致的腫瘤微結(jié)構(gòu)的改變，可能成為預(yù)測及評估直腸癌新輔助治療療效的影像學(xué)標志物。

Hu 等[20]研究表明直腸癌新輔助治療后PCR 組腫瘤治療前后MK 值均低于非PCR 組，PCR 組治療后MD 值、治療前后MD 變化率則高于非PCR 組，治療后腫瘤MK 值評價療效的敏感度（92.9%）及特異度（83.8%）最高。Yang 等[21]發(fā)現(xiàn)直腸癌新輔助治療后PCR 組腫瘤治療后MD 值均低于非PCR 組，其研究結(jié)果顯示治療后MD 值性能最佳；還發(fā)現(xiàn)治療前后MD 值的變化率與腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）呈負相關(guān)。Yu 等[22]報道，直腸癌新輔助治療反應(yīng)不敏感組腫瘤治療前MD 值的第10 百分位數(shù)（MD10th）較敏感組高，且其評估性能優(yōu)于其他參數(shù)，認為較高的MD 值提示組織壞死及細胞膜不完整，壞死區(qū)血流灌注差致使化療藥物難以到達，因而治療效果較差。Bates 等[23]研究表明，局部進展期直腸癌MD 值與新輔助治療后TRG 相關(guān)，MD 值越高提示腫瘤治療后達到低TRG 的概率越大；MK 值與TRG 未見明顯相關(guān)。上述研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，可能是由于新輔助治療評價標準不同，而治療敏感組與治療不敏感組間樣本量也有區(qū)別。Fusco 等[24]發(fā)現(xiàn)結(jié)合ADC 值及MK 值的多因素回歸模型可鑒別直腸癌新輔助治療及根治性切除術(shù)后的纖維瘢痕與局部腫瘤復(fù)發(fā)，而在單因素分析中，MK 值的性能高于其他參數(shù)。

Zhang 等[25]基于DKI 深度學(xué)習(xí)構(gòu)建了3 個模型預(yù)測局部進展期直腸癌新輔助治療療效，模型A 為預(yù)測直腸癌治療后PCR，模型B 為預(yù)測治療后TRG，模型C 為預(yù)測治療后T 分期的退縮。結(jié)果顯示模型A 預(yù)測效果較好，而模型B 及模型C 的預(yù)測性能較差。該研究認為評估病理上TRG 和T 分期退縮比PCR 更主觀，這種缺乏準確客觀的TRG 和T 分期退縮病理標記可能是模型表現(xiàn)不佳的一個原因。

3 DKI 在直腸癌中應(yīng)用的局限性

3.1 DKI 技術(shù)的缺陷 與傳統(tǒng)DWI 相比，DKI 技術(shù)中的超高b 值需要通過更高的擴散梯度脈沖來實現(xiàn)，這會導(dǎo)致檢查時間代償增加以及影像信噪比降低，限制了其在日常臨床工作中的應(yīng)用。此外，直腸是與外界相通的管腔結(jié)構(gòu)，內(nèi)有空氣、糞便及液體等內(nèi)容物，在DKI 掃描過程中會造成局部磁場的不均勻，導(dǎo)致局部信號的變形及扭曲，產(chǎn)生磁敏感偽影。雖然在檢查前做腸道準備或腸腔內(nèi)灌入適量超聲耦合劑能一定程度減輕影響，但是腸道準備耗時及部分病人無法耐受，腸腔內(nèi)灌入超聲耦合劑可能會影響腫瘤的分期，對此尚未有最佳的解決方法。

3.2 DKI 參數(shù)設(shè)定的隨意性 目前直腸癌DKI 研究中參數(shù)的設(shè)定各異，最突出的差異為b 值是根據(jù)研究人員的經(jīng)驗設(shè)定，具有一定的主觀性，這不利于數(shù)據(jù)標準化以及多中心研究的開展。Rosenkrantz等[26]提出，體部DKI 掃描時至少選取3 個b 值，低于及高于1 000 s/mm2的b 值至少各有1 個，且最高b 值應(yīng)界于1 500～3 000 s/mm2。目前尚缺乏直腸癌DKI 不同b 值設(shè)定組配的研究報道，未來仍需要進一步研究探討。

3.3 直腸癌DKI 影像ROI 的不一致性 由于不同觀察者在勾畫ROI 時受勾畫方法、觀察者經(jīng)驗及DKI 影像信噪比影響，可能導(dǎo)致結(jié)果可重復(fù)性不高，降低實驗數(shù)據(jù)的可靠性。Sun 等[27]發(fā)現(xiàn)全腫瘤ROI勾畫法中DKI 參數(shù)的可重復(fù)性最佳；沿腫瘤輪廓ROI 勾畫法所得MD 值高于腫瘤內(nèi)部小圓形ROI勾畫法，而前者MK 值則低于后者。該研究為直腸癌DKI 的ROI 勾畫方法提供了參考，通過降低不同觀察者間的測量誤差提高研究結(jié)果的可靠性。此外，自動化分割影像亦能有效解決DKI 影像后處理標準化的問題，但直腸腸管扭曲、直腸癌病灶極其不規(guī)則、形狀各異，導(dǎo)致腫瘤邊界難以確定，同時自動化分割ROI 方法眾多，算法各異[28]，未來可以研發(fā)一種適用于直腸癌DKI 的全自動影像分割算法。

4 小結(jié)

DKI 作為一種可無創(chuàng)、實時、準確反映組織微環(huán)境的功能MRI 技術(shù)，可敏感地反映直腸癌在臨床病理特征、分子生物學(xué)特性及新輔助治療所導(dǎo)致的腫瘤組織微觀環(huán)境的改變，在直腸癌研究中展現(xiàn)出較好的應(yīng)用價值及潛能，但是在直腸癌應(yīng)用中仍存在一定的局限性，如技術(shù)上的缺陷、掃描參數(shù)的選擇及影像ROI 的不一致性。相信隨著MRI 技術(shù)的發(fā)展，這些問題會得到改善。同時，DKI 聯(lián)合其他功能MRI 技術(shù)，如體素內(nèi)不相干運動、動態(tài)增強MRI 等在直腸癌中的應(yīng)用，或開展基于DKI 影像組學(xué)及人工智能在直腸癌中的應(yīng)用研究，亦是未來的研究熱點。綜上，DKI 在直腸癌診療中具有重要的應(yīng)用價值及發(fā)展前景。