糖尿病致肺損傷的相關(guān)機(jī)制及降糖藥對(duì)肺疾病的影響

戚萌，劉璐，楊淑梅，兀威，梁楠，史鑫

糖尿病是一種常見的慢性病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國18歲及以上人群糖尿病患病率已從2013年的10.9%增加到2018年的12.4%［1］，其靶器官除了常見的視網(wǎng)膜、腎臟外，還有肺臟。研究表明，與無糖尿病患者相比，糖尿病患者罹患肺疾病（如哮喘、COPD、肺纖維化和肺炎）的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，其原因可能與糖尿病患者肺功能降低相關(guān)［2］。2010年，VAN DEN BORST等［3］進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，與健康受試者相比，糖尿病患者第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和肺一氧化碳彌散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）明顯降低，且上述變化與BMI、吸煙、糖尿病病程及糖化血紅蛋白水平無關(guān)。本文主要綜述了糖尿病致肺損傷的相關(guān)機(jī)制及降糖藥對(duì)肺疾病的影響，旨在為糖尿病合并肺疾病患者的治療提供參考。

1 糖尿病致肺損傷的相關(guān)機(jī)制

目前，糖尿病致肺損傷的可能病理生理機(jī)制包括胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、低級(jí)別炎癥、微血管病變、累及呼吸肌的神經(jīng)病變及蛋白質(zhì)非酶糖基化。

1.1 IR 糖尿病患者糖代謝紊亂是由胰島素缺乏及IR兩種機(jī)制引起的。既往研究表明，胰島素、IR與肺功能呈負(fù)相關(guān)，特別是與FEV1呈強(qiáng)負(fù)相關(guān)［4-5］。一項(xiàng)橫斷面研究表明，與胰島素敏感的哮喘患者相比，伴有IR的哮喘患者FVC和FEV1更?。?］。IR可促進(jìn)脂肪組織中促炎細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致機(jī)體處于促炎狀態(tài)，加重肺部炎癥，進(jìn)一步影響肺功能［7］。上述結(jié)果表明，早期糾正IR可有效預(yù)防肺功能降低。

1.2 低級(jí)別炎癥 研究表明，2型糖尿病患者常伴有低級(jí)別慢性炎癥［8］。肺損傷與機(jī)體炎癥狀態(tài)相關(guān)，IL-6及其刺激的C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）可參與肺毛細(xì)血管內(nèi)皮中炎癥細(xì)胞的激活和黏附［9］，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)皮功能改變、氣道損傷及肺功能降低［10-11］。CRP、血嗜酸粒細(xì)胞、血中性粒細(xì)胞可以反映肺部炎癥活動(dòng)及低級(jí)別炎癥情況，而其水平又與FEV1、FVC呈負(fù)相關(guān)［12-13］，提示抗炎可能是糖尿病致肺損傷的有效治療方法。

1.3 微血管病變 研究表明，慢性高血糖會(huì)引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜增厚［14］。此外，糖尿病相關(guān)微血管病變還會(huì)導(dǎo)致肺毛細(xì)血管血容量減少、心臟自主神經(jīng)功能障礙、肺細(xì)胞外基質(zhì)糖基化和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肺彌散功能明顯降低［15］，進(jìn)而引起肺損傷。

1.4 累及呼吸肌的神經(jīng)病變 糖尿病常引起包括中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)在內(nèi)的神經(jīng)病變，其中自主神經(jīng)病變會(huì)影響肺血管張力，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和膈神經(jīng)病變，進(jìn)而導(dǎo)致膈肌功能障礙。有學(xué)者提出，糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變引起的胸部肌肉損傷促進(jìn)了限制性呼吸功能障礙［16］。既往研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，2型糖尿病患者呼吸肌肌力和耐力明顯降低，且其與肺總量（total lung capacity，TLC）和DLCO相關(guān)［17］。

1.5 蛋白質(zhì)非酶糖基化 糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）是由還原糖（如葡萄糖）和蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸中的氨基酸之間的非酶反應(yīng)形成的一組化合物。既往研究表明，AGEs過量是慢性糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的重要機(jī)制［18］，其可引起肺膠原蛋白和彈性蛋白的非酶糖基化，導(dǎo)致肺彈性降低［19］。研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者血清AGEs與肺功能指標(biāo)（FVC和TLC）呈負(fù)相關(guān)［20］。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE）在肺組織中大量表達(dá)，AGEs可通過上調(diào)RAGE而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，當(dāng)RAGE過表達(dá)時(shí)表明肺臟可能存在嚴(yán)重的病理改變，如急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征等。

綜上，糖尿病致肺損傷早期可無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀，但隨著血糖控制不佳及病程進(jìn)展，肺功能障礙不斷加重，并與糖尿病相互作用，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者的血糖管理及肺功能監(jiān)測(cè)，以減少其肺部相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

2 常見降糖藥對(duì)肺疾病的影響

研究發(fā)現(xiàn)，降糖藥可以通過降低氣道上皮細(xì)胞緊密連接的滲透性（如二甲雙胍）、增加上皮細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（如β-受體激動(dòng)劑、胰島素）、降低血糖（如達(dá)格列凈）而恢復(fù)氣道葡萄糖穩(wěn)態(tài)［21］，提示降糖藥不僅可以控制血糖，還可以作為氣道葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)劑，對(duì)肺疾病產(chǎn)生影響。

2.1 二甲雙胍 研究表明，二甲雙胍通過恢復(fù)單磷酸腺苷激活蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）活性可有效抑制卵清蛋白誘導(dǎo)的慢性哮喘小鼠模型的氣道炎癥和氣道重塑，并阻止由炎癥細(xì)胞招募、炎癥遞質(zhì)溢出、吞噬細(xì)胞增殖、氣道平滑肌肥大、上皮下纖維化、新生血管形成引起的肺部病理改變［22］。既往研究表明，與未使用二甲雙胍者相比，使用二甲雙胍者哮喘相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)和哮喘加重風(fēng)險(xiǎn)明顯降低［23］，表明二甲雙胍可能是抑制哮喘患者氣道重塑的有效策略，且治療哮喘可以嘗試從氣道炎癥和氣道重塑兩方面入手。在COPD患者中，二甲雙胍對(duì)肺氣腫進(jìn)展及肺部炎癥反應(yīng)具有一定治療作用［24］，但其對(duì)COPD急性加重患者是否有積極治療作用尚未明確［25］。研究證實(shí)，二甲雙胍可以促進(jìn)線粒體活性氧的產(chǎn)生及AMPK信號(hào)通路激活，進(jìn)而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺菌活性，提高細(xì)菌性肺炎患者的生存率［26-27］。在特發(fā)性肺纖維化患者中，二甲雙胍可以通過抑制纖維化標(biāo)志物表達(dá)而減輕肺纖維化；此外，在博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠模型中，口服二甲雙胍還可以抑制吉非替尼導(dǎo)致的肺纖維化惡化［28］，提示二甲雙胍可能用于治療肺纖維化。目前二甲雙胍對(duì)肺癌的作用尚存在爭(zhēng)議。2018年，一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，二甲雙胍對(duì)肺癌患者無抗腫瘤效果［29］。但后來多項(xiàng)研究指出，二甲雙胍在包括肺癌在內(nèi)的多種癌癥患者的腫瘤抑制和生存率改善方面具有積極作用［30-31］，其可激活人癌細(xì)胞中的AMPK/p53軸、抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移［32］。

綜上，二甲雙胍可以用于哮喘、COPD、細(xì)菌性肺炎、肺纖維化的治療中，但其在肺癌治療中的作用尚需要大量研究證據(jù)證實(shí)。

2.2 胰島素 研究表明，胰島素與非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，其可能機(jī)制是胰島素通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路而發(fā)揮致癌作用［33］。胰島素可通過PI3K信號(hào)通路誘導(dǎo)肥大細(xì)胞表型改變，增加其活性［34］，同時(shí)增加氣道高反應(yīng)性并促進(jìn)支氣管收縮、氣道炎癥［35-36］。近期一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，胰島素可增加糖尿病患者哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔OR=2.23，95%CI（1.52，3.58）〕［37］。因此，糖尿病合并哮喘患者應(yīng)避免或減少使用胰島素，以防止哮喘急性加重。

綜上，胰島素與肺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可能引起氣道炎癥，加重肺疾病，特別是哮喘。目前，吸入型胰島素的可行性已逐漸成為研究熱點(diǎn)，但其對(duì)肺部的不良影響可能會(huì)影響整體治療效果。

2.3 過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists，PPARγ）激動(dòng)劑 PPARγ是一種核受體蛋白，其可調(diào)節(jié)與脂質(zhì)、葡萄糖代謝和炎癥相關(guān)的基因表達(dá)［38］。PPARγ及其激動(dòng)劑噻唑烷二酮類（thiazolidinediones，TZDs）可通過抑制NF-κB通路而阻斷NSCLC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡［39］；除抗細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移外，TZDs還可以通過抑制生存素合成及增加凋亡誘導(dǎo)因子表達(dá)而使癌細(xì)胞對(duì)抗癌療法敏感，進(jìn)而增強(qiáng)順鉑和奧沙利鉑的細(xì)胞毒性作用［40］。上述研究表明，PPARγ激動(dòng)劑可能用于NSCLC的輔助治療。

研究證實(shí)，吡格列酮可以通過脂肪酸的氧化作用而逆轉(zhuǎn)小鼠的肺動(dòng)脈高壓，防止其發(fā)生右心衰竭［41］；此外，其還可以通過抑制肺泡巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子的產(chǎn)生和肺成纖維細(xì)胞中結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)而抑制博來霉素誘導(dǎo)的急性肺部炎癥、纖維化［42］，提示PPARγ激動(dòng)劑可能是治療急性肺部炎癥和纖維化的藥物。

2.4 胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動(dòng)劑 GLP-1在人類肺臟中表達(dá)［43］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)表明，GLP-1受體可有效抑制過敏性氣道炎癥和病毒性氣道炎癥，減少氣道嗜酸粒細(xì)胞、黏液產(chǎn)生和高反應(yīng)性，并有效降低COPD小鼠的死亡率［44-47］，提示GLP-1受體激動(dòng)劑是一種有前途的COPD治療藥物。既往研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可以降低肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［48］，但尚缺乏GLP-1受體激動(dòng)劑用于人類肺疾病的研究數(shù)據(jù)，這可能是未來的一個(gè)研究方向。

2.5 二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑 DPP-4是一種細(xì)胞表面蛋白，又被稱為分化簇26，其在肺臟上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞表面呈高表達(dá)［49］，可能是肺疾病的潛在生物標(biāo)志物。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DPP-4抑制劑可以介導(dǎo)過敏性氣道炎癥，并通過DPP-4調(diào)節(jié)哮喘的常見免疫途徑［50］。有回顧性研究結(jié)果顯示，使用DPP-4抑制劑與未使用DPP-4抑制劑的哮喘患者哮喘控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但該研究為回顧性研究，存在混雜因素，且兩組樣本量相差較大，故在真實(shí)世界中，DPP-4抑制劑是否具有控制哮喘的作用，仍需要大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

LIU等［51］研究表明，維格列汀對(duì)細(xì)胞增殖、纖維化相關(guān)蛋白和炎癥因子具有抑制作用，從而可以減輕肺纖維化，且可能通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。肺纖維化作為目前臨床治療的難題，DPP-4抑制劑可能為其治療提供新的思路。由于DPP-4的作用與腫瘤部位、組織學(xué)類型、腫瘤微環(huán)境和輔助因子相關(guān)［52］，故其對(duì)肺癌的作用尚需要進(jìn)一步研究。

綜上，DPP-4及其抑制劑已被證實(shí)在肺疾病中發(fā)揮重要作用，如肺纖維化和哮喘。因此，靶向DPP-4可能為肺疾病提供一種新的治療思路。

2.6 胰島素促泌劑 XU等［53］研究表明，磺脲類受體1（sulfonylurea receptor 1，SUR1）在NSCLC組織中呈高表達(dá)，其可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)，而格列本脲以SUR1為靶點(diǎn)，可抑制NSCLC細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期進(jìn)展、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用。CUI等［54］研究表明，格列本脲可有效減少卵清蛋白誘導(dǎo)的哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞及輔助型T細(xì)胞2（T helper 2 cell，Th2）相關(guān)的細(xì)胞因子，如IL-5、IL-13，從而減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性，提示格列本脲可能用于治療哮喘。

2.7 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑 日本一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2可在人類肺腺癌組織中表達(dá)，而SGLT2抑制劑卡格列凈可能通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程而影響肺癌細(xì)胞增殖和DNA合成［55］，提示SGLT2可能是肺癌的治療靶點(diǎn)，而調(diào)控細(xì)胞周期是SGLT2抑制劑的抗癌基礎(chǔ)。一項(xiàng)大型薈萃分析表明，SGLT2抑制劑與11種呼吸系統(tǒng)疾病（如COPD、哮喘、睡眠呼吸暫停綜合征等）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)［56］，但其在肺疾病中的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

近年來，糖尿病與肺臟之間的關(guān)系越來越多地引起人們的關(guān)注。高血糖的促炎特性使其在肺血管、氣道和肺實(shí)質(zhì)的慢性非特異性炎癥性疾病中起重要作用，2型糖尿病患者普遍存在肺功能下降，易并發(fā)多種肺疾病，且肺疾病又與糖尿病相互影響，因此，早期診斷糖尿病可有效預(yù)防肺疾病的發(fā)生、發(fā)展。此外，除胰島素之外的大多數(shù)降糖藥被證實(shí)可以通過減輕炎癥、降低氣道高反應(yīng)性、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡等機(jī)制而對(duì)肺疾病產(chǎn)生積極影響，而胰島素可能對(duì)肺疾病產(chǎn)生消極影響。

作者貢獻(xiàn)：戚萌進(jìn)行資料/文獻(xiàn)的收集與整理，撰寫論文；楊淑梅進(jìn)行審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；劉璐、兀威、梁楠、史鑫對(duì)文章進(jìn)行修改、指導(dǎo)。

本文無利益沖突。