益氣活血中藥聯(lián)合新型口服抗凝劑預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞性疾病有效性及安全性的研究進(jìn)展

李星星，逯金金，崔曉云，李冬，范宗靜，崔杰，胡繼強(qiáng)，吳旸，林謙，李巖

心房顫動(dòng)是臨床常見的心律失常類型，全球約有3 350萬心房顫動(dòng)患者，且以非瓣膜性心房顫動(dòng)（non-valvular atrial fibrillation，NVAF）為主［1］。血栓栓塞性疾病是心房顫動(dòng)的嚴(yán)重并發(fā)癥。心房顫動(dòng)患者并發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)是非心房顫動(dòng)患者的5～7倍，且缺血性卒中已成為心房顫動(dòng)患者死亡、殘疾的主要原因［2］。因此，抗凝治療對(duì)于心房顫動(dòng)患者預(yù)防血栓栓塞性疾病至關(guān)重要［3］。多項(xiàng)研究表明，益氣活血中藥聯(lián)合新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOACs）對(duì)心房顫動(dòng)患者血栓栓塞性疾病具有預(yù)防作用［4-6］，但二者聯(lián)合使用的安全性尚不明確。本文主要綜述了益氣活血中藥聯(lián)合NOACs預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞性疾病的有效性及安全性，以期為心房顫動(dòng)患者的治療方案選擇提供參考。

1 心房顫動(dòng)患者抗凝治療現(xiàn)狀

心房顫動(dòng)可導(dǎo)致多種嚴(yán)重并發(fā)癥，其被認(rèn)為是21世紀(jì)最具挑戰(zhàn)性的心血管疾病之一［3，7］。心房顫動(dòng)導(dǎo)致的腦卒中通常更嚴(yán)重、易復(fù)發(fā)，具有高致殘率和高致死率［8］?？鼓委熓穷A(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的有效手段，早在2006年，《ACC/AHA/ESC 2006心房顫動(dòng)患者管理指南》［9］就已指出，對(duì)于高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者應(yīng)及時(shí)予以抗凝治療。《2020 ESC心房顫動(dòng)診斷和管理指南》［3］繼續(xù)肯定了抗凝治療在心房顫動(dòng)管理中的核心地位。

心房顫動(dòng)以老年患者居多，常合并高血壓、冠心病、糖尿病、腦血管病等多種慢性病，臨床上CHA2DS2-VASc評(píng)分高的心房顫動(dòng)患者HAS-BLED出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分亦較高，提示心房顫動(dòng)患者存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)伴隨著高出血風(fēng)險(xiǎn)［10］。因此，長期抗凝治療引起的顱內(nèi)出血、胃腸道出血等出血事件仍是臨床關(guān)注的重要問題。據(jù)此，《2020 ESC心房顫動(dòng)診斷和管理指南》［3］提出，合適劑量的NOACs可以降低心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)；但出血風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)態(tài)變化的，尤其是接受抗凝治療的前3個(gè)月，應(yīng)積極評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，及早識(shí)別高出血風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動(dòng)患者；此外，抗凝治療患者還應(yīng)避免同時(shí)服用抗血小板藥物或非甾體抗炎藥。

2 抗凝劑

過去，以華法林為代表的維生素K拮抗劑一直是心房顫動(dòng)患者預(yù)防血栓栓塞性疾病的首選，其可將心房顫動(dòng)患者卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低64%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%［11］。但華法林存在治療時(shí)間窗窄、起效和抵消作用緩慢、食物和藥物相互作用及需要經(jīng)常監(jiān)測等缺點(diǎn)，導(dǎo)致臨床中50%的心房顫動(dòng)患者抗凝效果不達(dá)標(biāo)［12］。

NOACs在一定程度上彌補(bǔ)了華法林的缺點(diǎn)，其不僅具有華法林類似的抗凝效果，同時(shí)還能降低主要出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。多個(gè)大型研究均表明，NOACs預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞性疾病的總體獲益/風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)于華法林［15-16］。目前，NOACs已成為心房顫動(dòng)患者預(yù)防血栓栓塞性疾病的一線用藥［17］，其主要包括直接凝血酶抑制劑和直接Ⅹa因子抑制劑［3］。直接凝血酶抑制劑代表藥物為達(dá)比加群酯［18］。RE-LY研究［19］結(jié)果表明，達(dá)比加群酯對(duì)心房顫動(dòng)患者腦卒中的預(yù)防作用與華法林相似，但達(dá)比加群酯的安全性優(yōu)于華法林。直接Ⅹa因子抑制劑代表藥物為沙班類藥物（阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等），關(guān)于利伐沙班的ROCKET AF試驗(yàn)［20］、阿哌沙班的ARISTOTLE研究［21］及依度沙班的AFTIMI 48研究［22］均表明，沙班類藥物在預(yù)防卒中、預(yù)防系統(tǒng)性栓塞、降低大出血、降低顱內(nèi)出血及減少死亡等方面的效果均優(yōu)于華法林。華法林和NOACs在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中作用機(jī)制的示意圖見圖1。

圖1 華法林和NOACs在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中作用機(jī)制的示意圖Figure 1 Schematic diagram of the action mechanism of warfarin and NOACs in the coagulation cascade

3 心房顫動(dòng)患者中醫(yī)藥治療現(xiàn)狀

血栓栓塞性疾病歸屬于中醫(yī)學(xué)“血瘀證”范疇，其主要病機(jī)為血行不暢、瘀血阻滯，氣虛全身無力是血瘀的主要原因，而益氣活血既可加強(qiáng)活血之功，又可防止出血之弊，故臨床多采用益氣活血法防治血栓栓塞性疾?。?3］。與西醫(yī)抗凝治療相比，益氣活血法能有效改善心房顫動(dòng)患者臨床癥狀，且不良反應(yīng)較少［24］。研究表明，益氣活血中藥能通過作用于凝血因子而發(fā)揮抗凝作用［25］。李巖等［26］通過分析51例心房顫動(dòng)射頻消融患者證候發(fā)現(xiàn)，心房顫動(dòng)患者以氣虛血瘀證為主。既往研究報(bào)道，林謙教授采用以益氣為主、活血和化痰為輔的益氣復(fù)脈法治療心房顫動(dòng)取得了較好的效果［27］。提示益氣活血中藥在心房顫動(dòng)治療中具有重要作用。

NOACs是預(yù)防心房顫動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的基本手段，但其存在抗凝獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)的矛盾。目前，采用益氣活血中藥聯(lián)合NOACs預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞性疾病非常普遍，但其安全性的研究報(bào)道少見［28］。既往研究表明，中醫(yī)藥可以改善心房顫動(dòng)患者的臨床癥狀，提高其生活質(zhì)量，減少其心房顫動(dòng)發(fā)作及射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)；中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療可提高心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律失常的效果，改善患者預(yù)后，減輕西藥的不良反應(yīng)；此外，中醫(yī)藥還對(duì)心房顫動(dòng)的原發(fā)?。ü谛牟　⒙孕墓δ懿蝗?、肺源性心臟病等）具有一定治療作用［29-30］。

4 益氣活血中藥聯(lián)合NOACs治療心房顫動(dòng)的臨床研究

4.1 血府逐瘀湯聯(lián)合NOACs 血府逐瘀湯源于清代王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，具有活血化瘀、行氣止痛的功效，其可廣泛用于血栓栓塞性疾病的防治。胡晴等［4］納入70例CHA2DS2評(píng)分為2～4分的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者，分別采用達(dá)比加群酯聯(lián)合血府逐瘀湯治療（聯(lián)合組）、單純達(dá)比加群酯治療（達(dá)比加群酯組），療程為6個(gè)月，結(jié)果顯示，達(dá)比加群酯組總有效率為77.14%，低于聯(lián)合組的94.29%（P＜0.05）；達(dá)比加群酯組與聯(lián)合組栓塞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.14%比5.71%，P＞0.05），提示血府逐瘀湯聯(lián)合達(dá)比加群酯對(duì)心房顫動(dòng)并發(fā)栓塞有預(yù)防作用，且安全性較高。于萍［31］研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)使用達(dá)比加群酯相比，加減血府逐瘀湯聯(lián)合達(dá)比加群酯可有效降低心房顫動(dòng)患者消化道出血發(fā)生率（20%比5%，P＜0.05）。

4.2 心悅膠囊、川芎膠囊聯(lián)合NOACs 心悅膠囊由西洋參提取而來，川芎膠囊含有阿魏酸、川芎嗪，二者聯(lián)用具有益氣養(yǎng)心、活血化瘀的功效［6］?？敌√m等［6］將168例心房顫動(dòng)合并急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組84例，治療組予以達(dá)比加群酯（110 mg/次、2次/d）聯(lián)合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）治療，對(duì)照組予以華法林聯(lián)合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）治療，療程均為3個(gè)月，結(jié)果顯示，治療組血栓栓塞事件發(fā)生率為1.19%，低于對(duì)照組的10.71%（P＜0.05）；治療組出血事件發(fā)生率為1.19%，低于對(duì)照組的9.52%（P＜0.05），提示達(dá)比加群酯聯(lián)合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）對(duì)血栓栓塞事件、出血事件的預(yù)防效果優(yōu)于華法林聯(lián)合益氣活血中藥（心悅膠囊、川芎膠囊）。

4.3 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合NOACs 王海霞［5］以116例高齡心房顫動(dòng)患者（75～85歲）為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組（采用華法林治療）和治療組（采用達(dá)比加群酯+參松養(yǎng)心膠囊治療），治療組又分為常規(guī)劑量組（達(dá)比加群酯110 mg/次、2次/d）和小劑量組（達(dá)比加群酯75 mg/次、2次/d），治療1年，結(jié)果顯示，對(duì)照組（3.45%）、常規(guī)劑量組（3.57%）、小劑量組（6.67%）血栓栓塞事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但對(duì)照組（27.58%）、常規(guī)劑量組（17.86%）、小劑量組（3.33%）出血事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示常規(guī)劑量、低劑量達(dá)比加群酯聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊對(duì)高齡心房顫動(dòng)患者血栓栓塞的預(yù)防效果與華法林相似，但常規(guī)劑量、低劑量達(dá)比加群酯聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊可以降低出血事件發(fā)生率，尤其是小劑量達(dá)比加群酯聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊。

4.4 丹參川芎嗪注射液聯(lián)合NOACs 目前，預(yù)防心房顫動(dòng)血栓栓塞性疾病的直接Ⅹa因子抑制劑以利伐沙班為主。馬騰龍等［32］將200例心房顫動(dòng)合并冠心病患者隨機(jī)分為單藥組（采用利伐沙班治療）和聯(lián)合組（采用丹參川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班治療），每組100例，療程均為3個(gè)月，結(jié)果顯示，單藥組血栓栓塞事件發(fā)生率高于聯(lián)合組（7%比1%，P＜0.05）；但兩組出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（6%比8%，P＞0.05），提示丹參川芎嗪注射液聯(lián)合利伐沙班治療心房顫動(dòng)合并冠心病患者可有效降低其血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且未增加出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)與展望

既往研究表明，在合理使用抗凝藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用益氣活血中藥對(duì)血栓栓塞的防治有益［33］，但二者聯(lián)用的安全性仍是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。本文通過分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，益氣活血中藥聯(lián)合NOACs能增強(qiáng)心房顫動(dòng)患者的抗凝效果，降低血栓栓塞性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療預(yù)防心房顫動(dòng)患者血栓栓塞性疾病是目前常用的治療方案。

但益氣活血中藥聯(lián)合NOACs治療心房顫動(dòng)仍存在以下問題：（1）目前，采用益氣活血中藥聯(lián)合NOACs治療心房顫動(dòng)的研究以臨床研究為主，以抗心律失常為主要觀察指標(biāo)，針對(duì)不良反應(yīng)（尤其是出血事件）的研究報(bào)道較少，且大部分臨床研究存在樣本量小、研究設(shè)計(jì)欠合理等問題，使益氣活血中藥在抗凝治療的轉(zhuǎn)化應(yīng)用方面受限。（2）益氣活血中藥與NOACs相互作用（藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)）的潛在機(jī)制及益氣活血中藥抗凝作用靶點(diǎn)尚不清楚，仍有待臨床及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探索。

作者貢獻(xiàn)：李星星、李巖進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；吳旸、林謙進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；逯金金、崔曉云、李冬、胡繼強(qiáng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；范宗靜、崔杰、吳旸、林謙進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無利益沖突。