腸道菌群在孤獨癥系譜障礙中的研究進展

石柳魏　李麗　候芳　曹琳　陳冬梅　張燕娜

摘要：孤獨癥譜系障礙（ASD）為一種發(fā)病機制尚未明確的疾病，嚴重影響患者的生活質量。近年來，隨著人們對腸道菌群研究的不斷深入，腸道菌群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要作用逐漸被揭示。本文從腸道菌群研究歷史及概述、腸道菌群在ASD發(fā)生發(fā)展中的作用機制、基于腸道菌群的ASD治療研究進展3個角度，系統(tǒng)闡述腸道菌群在ASD中的研究進展，以期為ASD的治療提供理論依據(jù)。

關鍵詞：腸道菌群；孤獨癥系譜障礙；作用機制；研究進展

孤獨癥譜系障礙（Autism Spectrum Disorder，ASD）的典型臨床特征包括重復性、刻板性動作或行為，興趣狹窄及社交障礙，嚴重者甚至伴有語言功能喪失[1]。ASD作為一種復雜的神經(jīng)發(fā)育障礙類疾病，全世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為2%，在我國ASD的發(fā)病率為1%[2]。腸道菌群作為“超級生物體”和“人體最大的分泌器官”，腸道菌群能夠通過腸-腦軸多種方式與神經(jīng)系統(tǒng)雙向互動，它能夠發(fā)神經(jīng)免疫炎癥反應、腸黏膜和血腦屏障功能障礙，刺激迷走神經(jīng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、脊神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致神經(jīng)紊亂。

相關研究數(shù)據(jù)表明，在ASD患者的糞菌檢測中，類桿菌、阿克曼菌、糞球菌和不同種類的瘤胃球菌的α多樣性和豐度更高[3～4]。腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在ASD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關鍵作用，而調控腸道菌群微生態(tài)平衡對ASD患者治療有著一定的作用。本文就腸道菌群在ASD中的研究進展進行綜述，以期為ASD的治療提供依據(jù)。

1腸道菌群研究歷史及概述

人類對腸道菌群的認識歷史悠久，早在1670年代至1680年代，科學家們就開始通過手工顯微鏡觀察人體口腔中、糞便微生物群及身體部位之間的細菌差異，但是當時并未得到系統(tǒng)的認識。直到1907年，Metchnikoff提出著名的“梅氏假說”，指出腸道菌群及其與宿主的相互作用對健康至關重要，被認為是腸道菌群研究起始。隨后，在長達數(shù)十年時間中，人類在腸道菌群的研究中取得了重大的突破，基因測序、宏蛋白質組學方法等現(xiàn)代生物技術的引入，更加全面的揭示了腸道菌群在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用。2010年，多項小鼠模型的研究，揭示了腸道菌群異常對大腦發(fā)育的影響，使得腸道菌群-腸-腦軸備受關注。2022年，Nature雜志最新的研究揭示了腸道細菌如何隨著時間的推移而進化，通過獲得跨越腸道屏障的遷移能力而變得更具致病性，并在腸道以外的器官中持續(xù)存在，從而驅動慢性炎癥和相關病癥[5]。

腸道菌群是人體中數(shù)量最為龐大的微生物之一，其基因數(shù)是人類基因數(shù)的150倍，腸道菌群具有維持腸道微生態(tài)平衡、分解營養(yǎng)物質、提高機體免疫力等功能，其分泌的免疫因子、激素及代謝產(chǎn)物能夠通過神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等參與疾病的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群主要包括5大門類，分別為擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門、疣微球菌門及變形菌門。其中，擬桿菌門和厚壁菌門占所有菌群的80%～90%。按照功能特點，腸道菌群可分為共生菌、益生菌和有害菌三大類：其中，益生菌主要與營養(yǎng)吸收，減輕炎癥反應有關；有害菌可破壞腸道屏障功能，與體內(nèi)炎癥反應有關。腸道菌群最容易發(fā)生菌群失衡，這其中的因素主要與飲食習慣有關，腸道菌群紊亂可引起致病菌的大量增殖及其內(nèi)毒素入血，導致機體的炎性反應發(fā)生或加重。近年來，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群廣泛參與了精神性疾病的發(fā)生發(fā)展，如ASD、帕金森、阿爾茲海默癥等。

2腸道菌群與ASD

ASD的特征是類桿菌/厚壁菌減少、類桿菌豐度減少和其他失衡?；加形改c道癥狀的ASD患者出現(xiàn)微生物變化，與消化酶缺乏、碳水化合物吸收障礙、選擇性進食、細菌毒素、血清素代謝和炎癥有可能相關。腸道菌群主要通過腸道菌群-腸-腦軸參與了ASD的發(fā)生發(fā)展，并且涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)及迷走神經(jīng)系統(tǒng)。

腸道菌群-腸-腦軸是指腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸、修飾膽汁酸等代謝物，可以通過腸上皮細胞或腸內(nèi)分泌細胞向神經(jīng)傳遞信號，同時產(chǎn)生多種神經(jīng)遞質如5-羥色胺、色氨酸、多巴胺等，神經(jīng)遞質經(jīng)過體液循環(huán)進入大腦，直接影響大腦信號。腸道菌群可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)，以及迷走神經(jīng)系統(tǒng)誘導ASD的發(fā)生。

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)方面，ASD主要與下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常有關。研究發(fā)現(xiàn)，在除外其他精神系統(tǒng)疾病的ASD患者中，其血漿中的5-羥色胺水平顯著升高，唾液皮質醇水平顯著降低[6]。5-羥色胺作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物，能夠調控下丘腦促腎上腺皮質激素釋放激素的分泌，并且影響下丘腦-垂體-腎上腺軸功能。皮質醇作為一種糖皮質激素，皮質醇含量異?？蓪е氯梭w腸道菌群發(fā)生改變，這種改變使得下丘腦室旁核基因表達改變以及腎上腺皮質酮釋放增多，最終影響下丘腦-垂體-腎上腺軸。此外，Kazlauskas等研究發(fā)現(xiàn)，母鼠孕中期腹腔注射丙戊酸誘導的子代雄性孤獨癥模型小鼠腎上腺皮質酮水平顯著升高。說明了激素能夠影響下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，并且通過腸道菌群誘導ASD的發(fā)生。

神經(jīng)免疫系統(tǒng)方面，腸道菌群可以通過免疫因子如脂多糖、細菌脂蛋白、鞭毛蛋白等激活免疫系統(tǒng)，導致大量炎性細胞釋放引起局灶性腦炎，最終引起ASD。相關研究發(fā)現(xiàn)，ASD患兒血漿和腦脊液中炎癥因子（IL-1β、IL-4、IL-6等）水平顯著升高。此外，ASD相關的梭狀芽胞桿菌菌株和脫磷孤菌屬代謝產(chǎn)生的丙酸，其可以穿過腸道屏障和血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，影響神經(jīng)遞質釋放，刺激促炎細胞因子的分泌和調節(jié)基因表達。

迷走神經(jīng)系統(tǒng)方面，迷走神經(jīng)系統(tǒng)又稱為混合神經(jīng)，是腸道菌群連接中樞神經(jīng)系統(tǒng)最直接、最快的途徑。腸道菌群代謝產(chǎn)生的神經(jīng)遞質可通過迷走神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元興奮或抑制。研究發(fā)現(xiàn)，接受迷走神經(jīng)刺激術治療的ASD患者核心癥狀得到顯著改善，提示腸道菌群失調可能通過影響迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能引起ASD的相關癥狀[7]。

3基于腸道菌群的ASD治療進展

3.1 糞菌移植

糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，F(xiàn)MT）是指將健康人糞便中分離出的各種腸道微生物、代謝產(chǎn)物和天然抗菌物質等，通過各種途徑注入患者腸道內(nèi)從而達到治療腸道菌群失調所致疾病的新方法。LI等研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童在接受FMT治療后，ASD消化道癥狀明顯改善，并且能夠降低血清中5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平[8]。Kang等研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT不僅對ASD有著良好的治療效果，能夠改善ASD患者的胃腸道癥狀，而且遠期效果顯著，在FMT治療結束2年后其消化道癥狀及ASD癥狀仍有明顯改善[9]。截至目前，在全球范圍內(nèi)，關于FMT治療ASD的研究有23項，其中只有2項完成研究。在我國，F(xiàn)MT治療ASD仍處于探索階段，自2015年解放軍總醫(yī)院成功應用FMT治療第一例ASD患者以來，全國已有多個中心開展FMT治療ASD的臨床研究，但是仍未見相關報道。

3.2 調節(jié)腸道菌群

Santocchi等通過RCT試驗研究發(fā)現(xiàn)，接受益生菌治療的ASD患兒，其腸道癥狀、社會交往、刻板行為等均有改善，這其中可能與益生菌調節(jié)人體腸道菌群的組成和代謝有關[10]。Shaaban等對30名5～9歲ASD患兒采用補充益生菌營養(yǎng)補充劑配方進行治療，同時用自閉癥治療評估清單（Autism Treatment Evaluation Checklist ，ATEC）評估自閉癥癥狀，結果發(fā)現(xiàn)ASD患兒的ATEC評分得到顯著改善，說明益生菌可作為ASD兒童的輔助治療[11]。李玉勤等[12]采用益生菌聯(lián)合應用行為分析法對21名ASD患兒進行治療，結果發(fā)現(xiàn)，相較于單純的應用行為分析法，益生菌聯(lián)合應用行為分析法的ATEC評分更優(yōu)，而且經(jīng)益生菌聯(lián)合應用行為分析法治療后的ASD患兒，其腸道中雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、糞桿菌屬等菌屬的相對豐度明顯高于單純的應用行為分析法，推測益生菌可能通過調節(jié)腸道菌群微生態(tài)進一步改善傳統(tǒng)ABA治療兒童ASD的療效。顧友余[13]等對腸道菌群失調在孤獨癥譜系障礙發(fā)生發(fā)展中作用和機制的研究進展進行總結，明確了腸道菌群失調通過影響腦-腸-微生物軸導致ASD的發(fā)生發(fā)展，并對腸道菌群失調在ASD發(fā)生發(fā)展中的作用和相關的分子機制進行了深入研究，通過研究為通過調節(jié)腸道菌群來治療ASD提供了理論支持。朱力立[14～15]等嘗試從中醫(yī)方面出發(fā)對腸道菌群進行調節(jié)，進而最終達到治療ASD的效果。結果顯示，中醫(yī)可以有效地對腸道菌群進行調節(jié)，并最終達到有效治療ASD的效果，這無疑是為通過調節(jié)腸道菌群來治療ASD提供了新的思路，在今后的研究中可以進一步展開相應研究。

4小結

ASD作為一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，其起病期多在兒童期，并且可伴隨終身，嚴重影響患兒及其家庭的生活質量。目前針對ASD的治療，主要以對癥治療和康復訓練為主。腸道菌群是ASD研究的熱點，但是其臨床應用方便仍有許多問題需要解決，如腸道菌群與宿主的相互作用非常復雜，并且腸道菌群具有個體特異性，如何解決個體差異化是利用腸道菌群治療ASD的關鍵。此外，不論是藥物還是糞菌移植治療，均缺乏精準的菌群調控技術，如何保證人體內(nèi)其他正常菌種不受治療的影響似乎很重要。且目前臨床上仍舊缺乏大規(guī)模、多中心、大樣本的臨床研究，無論是研究內(nèi)容亦是方法上均存在一定局限性，循證依據(jù)不足。因此，在未來的研究中應加強臨床研究，提供基礎研究支撐數(shù)據(jù)，結合個性化腸道菌群檢測，制定精準營養(yǎng)和個性化診療方案，從菌群角度著手，結合代謝組學、蛋白質組學、微生物組學等手段開展更為深入的研究。

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