脂肪因子及炎癥因子與阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的研究進展

賈 燕綜述, 宮劍濱審校

0 引 言

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指睡眠時呼吸反復呈暫?；虻屯顟B(tài)，從而造成多器官多系統(tǒng)的損害。隨著人口老齡化和生活水平(肥胖)的提高，OSAS的患病率逐年上升，因此近幾年受到越來越多臨床醫(yī)師的關注。OSAS會直接導致間歇性缺氧、高碳酸血癥、胸腔內(nèi)壓力的波動和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，從而為氧化應激、全身炎癥反應、內(nèi)皮細胞功能的損傷及代謝紊亂等奠定基礎，這也是聯(lián)結 OSAS 與心血管疾病的病理過程[1]。

盡管目前睡眠呼吸暫停與心血管疾病之間的確切機制尚不清楚，但是過去國內(nèi)外大量研究支持將OSAS視為一種低水平的慢性炎癥疾病[2]，而后者必然伴隨著各種炎癥因子的參與。此外，脂肪組織除了存儲脂質和調(diào)節(jié)能量外，可通過分泌各種細胞因子(包括脂肪因子和炎癥因子)參與代謝的多種病理生理過程受到越來越多研究者的重視[3]。有大量證據(jù)表明，OSAS患者間歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH) 可導致脂肪組織炎癥和功能障礙，進而影響身體代謝[4]?，F(xiàn)對近幾年研究較多的炎性因子(C反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素)與脂肪因子(瘦素、脂聯(lián)素)在OSAS中的改變及其可能機制進行綜述。

1 瘦 素

瘦素是第一個被發(fā)現(xiàn)的由白色脂肪組織分泌的促炎脂肪因子，具有抑制食欲，調(diào)節(jié)能量代謝、炎癥過程和交感神經(jīng)活動等作用[3]。瘦素的表達和分泌受許多因素的影響。首先，瘦素的水平與體內(nèi)白色脂肪的含量呈正相關。有研究證實，IH會刺激瘦素表達和從脂肪組織釋放，而高瘦素血癥或瘦素抵抗可能會上調(diào)活性氧的產(chǎn)生，增加氧化應激和炎癥反應[5]。此外，越來越多證據(jù)表明，瘦素具有調(diào)節(jié)睡眠結構和上呼吸道通氣功能[6-7]。但是，相關的大多數(shù)研究來自動物模型，可能未來需要更多來自人類研究的數(shù)據(jù)支持。

關于瘦素在OSAS中的作用，大多數(shù)研究表明，與無OSA 的人相比，患有 OSA 的人血漿瘦素水平升高，與呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index，AHI)之間存在顯著正相關[5-6]。另外，氧飽和度低于90% 的時間和最低血氧飽和度，同樣與較高的血漿瘦素水平相關。然而，也有少量的研究證實,重度OSAS患者瘦素水平降低[8]。瘦素分泌的晝夜節(jié)律性、BMI、年齡和性別等都可能影響瘦素的水平，這也可能是不同研究得出不同結論的部分原因。而OSA 的治療除了行為治療，主要包括持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP) 和手術(包括懸雍垂腭咽成形術和扁桃體切除術)治療。大多數(shù)臨床研究表明，CPAP 治療可在幾天內(nèi)降低瘦素水平[6]。同樣，中度至重度 OSA在有效的懸雍垂腭咽成形術后瘦素水平出現(xiàn)了降低[9]。有一項研究發(fā)現(xiàn)， CPAP 治療后的早期未發(fā)現(xiàn)瘦素水平的變化，但幾個月后瘦素水平顯著下降[10]。Tachikawa 等[11]觀察到在 CPAP 治療3 個月后，未發(fā)現(xiàn)瘦素水平的顯著變化，但體重增加組其瘦素水平有所增加。目前盡管眾多研究結果有所不同，但是瘦素在 OSA 中的作用是毋庸置疑的，未來需要進一步探討其作用機制。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是由脂肪細胞分泌的另外一種重要脂肪細胞因子，具有調(diào)節(jié)脂質代謝、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化和抗炎等多種功能。有很多研究表明隨著AHI評分的增加，OSAS患者血清脂聯(lián)素水平顯著降低[2]。因為OSAS在男性和超重或肥胖人群中常見，因此大多數(shù)臨床研究主要集中在有睡眠呼吸暫停的老年肥胖男性。但是血漿脂聯(lián)素受肥胖和胰島素抵抗影響。有研究表明脂聯(lián)素與胰島素、瘦素水平和內(nèi)臟脂肪組織呈負相關[12]，但也有研究證實血清脂聯(lián)素水平和肥胖嚴重程度無關[8]。為排除肥胖對脂聯(lián)素的影響，Kanbay等[13]證實了OSAS患者的脂聯(lián)素水平顯著降低,與肥胖無關。

關于OSAS導致脂聯(lián)素水平降低的具體原因尚不清楚，但有研究已證實，OSAS患者間歇性缺氧可通過抑制脂聯(lián)素mRNA表達和破壞調(diào)節(jié)脂聯(lián)素分泌的機制來降低脂聯(lián)素水平。此外，缺氧誘導的交感神經(jīng)激活也可能在降低脂聯(lián)素水平方面發(fā)揮重要作用[14]。盡管目前眾多研究均報道OSAS病人的血清脂聯(lián)素水平會降低，可能成為OSAS患者診斷和風險評估的新生物指標。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平升高(是保護心血管系統(tǒng)的代償機制)[15]，甚至OSAS的嚴重程度與血清脂聯(lián)素水平之間沒有差異[16]?？紤]到大多數(shù)研究結果都受肥胖、性別和年齡干擾，肥胖可能是OSAS的原因、后果或混雜因素, Lu等[17]只納入了OSAHS 患者和對照組在年齡、性別和體重指數(shù)方面沒有統(tǒng)計學差異的患者，以排除可能的混雜因素后，最后結果顯示，OSAS 患者的血清/血漿脂聯(lián)素水平顯著低于對照組，表明脂聯(lián)素可能在OSAS的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。

3 C反應蛋白(C reactive protein, CRP)

CRP是急性炎癥反應的非特異性標志物，分為hs -CRP和CRP，主要由肝臟合成。hs-CRP靈敏度高，作為全身炎癥的敏感標志物，在感染性疾病早期顯著升高。此外，炎癥參與了動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展,而CRP 升高與心血管事件增加有關,是心血管風險獨立的生物標志物[18]。因此，血清hs-CRP近年來被證實是急性炎癥和心血管事件早期反應的敏感炎癥標志物。

OSAS是一種以反復間歇性低氧血癥為特征的疾病， 而長期間歇性缺氧產(chǎn)生大量活性氧(reactive oxygen species, ROS)。ROS及其產(chǎn)物除了導致氧化應激損傷，還可通過激活如激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)和核轉錄因子 κB(nuclear transcription factor κB, NF-κB)等轉錄因子，引起大量炎癥因子和黏附分子表達上調(diào)，從而損害細胞、組織和器官的功能。反之，炎癥細胞和炎癥因子又能促進ROS的產(chǎn)生[19]。氧化應激和炎癥反應互為因果，可導致持續(xù)的炎癥反應[20]。

很多研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者hs-CRP水平顯著高于對照組，重度OSAS患者hs-CRP水平顯著高于輕度和中度OSAS，表明OSAS患者存在慢性炎癥反應，并且OSAS越嚴重，炎癥越嚴重[21-22]。其實關于CRP與OSAS的關系爭議很大，其中OSAS患者合并代謝紊亂、肥胖、心血管疾病或性別差異是導致結果不一致的重要原因。此外，具有與OSAS 重疊的病理生理途徑的疾病，如患者有慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘，可能對 CRP 水平產(chǎn)生協(xié)同作用[23]。排除年齡和BMI的干擾，Kageyama 等[24]研究了22名OSAS 患者和20 名健康對照者，發(fā)現(xiàn)OSAS 組患者CRP水平升高，并與OSAS的嚴重程度有關。但另外一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，231名成年人在校正BMI后未發(fā)現(xiàn)CRP與OSAS 之間存在獨立關系[22]。目前關于CPAP通氣治療后對OSAS患者CRP水平的影響需要更多的大型臨床實驗研究。最近有研究發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，OSAS患者有效的CPAP治療后CRP 水平未見明顯改變[18]，但Wang等[25]報道，經(jīng)鼻CPAP治療后OSAS 患者CRP和IL-6 水平明顯下降。

4 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)

TNF-α是主要由脂肪細胞和單核細胞-巨噬細胞分泌的炎癥因子，不僅在宿主防御過程中發(fā)揮了重要作用，而且參與了癌癥、傳染性疾病、自身免疫疾病、心血管疾病和動脈粥樣硬化等疾病的發(fā)病機制[26]。此外，在無呼吸暫停的情況下，嗜睡和打鼾的患者TNF-α水平也會升高[27]。如果TNF-α與嗜睡打鼾有關，那么我們猜測TNF-α可能在OSAS中發(fā)揮了重要作用。有研究證實，TNF-α可通過激活NF-κB通路和上調(diào)腺苷A1受體、環(huán)氧化酶2和NOS，從而參與睡眠調(diào)節(jié)[28]。 同時，TNF-α拮抗劑已被證實可延緩OSAS的進展或改善OSAS相關的癥狀，如白天嗜睡等[28-29]。

盡管目前已經(jīng)有眾多研究顯示TNF-α水平與OSAS的嚴重程度相關，可用來對患者進行分層，以便早期識別嚴重OSAS，但是肥胖、年齡、性別及合并的疾病等仍可能是其干擾因素[29-30]。最近一項大型研究發(fā)現(xiàn)，在排除以上可能相關的混雜因素后，TNF-α 水平與患有心血管疾病的男性OSAS患者之間無顯著相關性[31]。Wu等[32]研究也提示性別、肥胖及OSAS嚴重程度對TNF-α水平?jīng)]有影響，并認為和既往研究得出不同的結論可能是因為對照不同或不均衡引起。 此外，Wali等[33]研究發(fā)現(xiàn)，盡管與對照組相比，OSAS患者的炎癥標志物水平升高，這與之前的大多數(shù)研究結果一致，但是研究沒有發(fā)現(xiàn)與代表OSA嚴重程度的AHI和其他氧合參數(shù)存在顯著相關性。對于這種矛盾的數(shù)據(jù)，他們解釋可能原因是:只要存在阻塞性睡眠呼吸暫停就足以誘導炎癥過程的激活和傳播，這是一種“有或無”的現(xiàn)象。

5 白細胞介素(Terleukin, IL)

IL-6、IL-1等炎性細胞因子參與海馬和和下丘腦區(qū)的睡眠調(diào)節(jié)，與睡眠剝奪有關[34]，因此推測白介素參與了OSAS的病理過程。IL-1有兩種不同的分子形式，IL-1α 和 IL-1β，與IL-1受體結合具有相同的親和力，起到相同的生物學作用。Celikhisar等[2]研究證實了OSAS 患者的血清IL-1 β高于對照組。但Xie等[22]研究沒有發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-1β和OSAS 存在顯著相關性，認為除了BMI、樣本量小等原因外，重度OSAS患者持續(xù)缺氧導致NF-κB 活化降低，從而使炎癥因子產(chǎn)生減少。IL-6可由多種炎癥細胞、肝細胞和內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生，是炎癥反應的敏感標志物。IL-6的合成和分泌受激素調(diào)控。在OSAS中，呼吸暫停和缺氧引起交感神經(jīng)興奮性和兒茶酚胺分泌，導致IL-6分泌增加。此外，NF-κB的激活也會引起IL-6的變化。因此，IL可作為OSAS炎癥反應的生物標志物，但是因受其它生理過程的調(diào)控，需進一步明確產(chǎn)生機制。

6 結 語

IH是重要的促炎刺激，除了炎癥細胞，脂肪細胞也是產(chǎn)生促炎因子的重要場所，可分泌IL，TNF 、脂聯(lián)素、瘦素等介導或參與炎癥反應。炎癥因子和脂肪組織內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)相互作用，參與了OSAS的局部或全身炎癥過程。但是由于OSAS的發(fā)病機制非常復雜且受干擾的因素多，不同的研究可能得出不同的結論，所以未來還需要對其中的信號轉導通路進行更深入的探索。此外，能否將脂聯(lián)素、瘦素及炎癥因子作為 OSAS 預后的評估指標，也有待更大樣本的統(tǒng)計研究。