光生物調(diào)節(jié)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究進(jìn)展

龔思淼，李 敏綜述，楊 彥審校

0 引 言

糖尿病是世界上最大的代謝疾病之一，在發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家都具有很高的患病率。截至2021年，全球約有5.37億成年人患有糖尿病，死亡人數(shù)高達(dá)約670萬(wàn)人[1]。慢性糖尿病可導(dǎo)致一系列神經(jīng)、血管并發(fā)癥，其中最常見(jiàn)的并發(fā)癥是糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)，通常累及患者感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)，患者通常出現(xiàn)麻木、疼痛、痛溫覺(jué)或觸覺(jué)異常、神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降等癥狀[2-3]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約50%的成人糖尿病患者在其一生中會(huì)受到周圍神經(jīng)病變的影響[4]，全球每年用于糖尿病的醫(yī)療支出目前估計(jì)為7600億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增加到8250億美元[5]，這對(duì)于個(gè)人和社會(huì)都是巨大的負(fù)擔(dān)。

DPN的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,目前主要認(rèn)為是高血糖通過(guò)激活旁路代謝或非代謝途徑，導(dǎo)致有毒代謝物的積累和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)的過(guò)度消耗，從而增加線粒體損傷并導(dǎo)致活性氧的過(guò)度產(chǎn)生，超出了機(jī)體對(duì)氧化物質(zhì)的清除能力，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷神經(jīng)組織[6]。此外，活性氧通過(guò)激活NF-κB等信號(hào)通路引起炎癥反應(yīng)產(chǎn)生疼痛，炎性介質(zhì)進(jìn)一步促進(jìn)下游細(xì)胞氧化應(yīng)激的激活，形成惡性循環(huán)加重組織損傷。緩解DPN的氧化應(yīng)激狀態(tài)對(duì)于延緩DPN的神經(jīng)損傷至關(guān)重要。迄今為止，對(duì)于DPN的治療除了改善血糖，尚無(wú)有效的DPN的致病性治療方法[7]，臨床上一般使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)、抗氧化應(yīng)激藥物進(jìn)行病因及對(duì)癥治療[8]，但藥物治療的不良反應(yīng)與高成本限制了它的廣泛應(yīng)用。光生物調(diào)節(jié)療法(photobiomodulation therapy，PBMT)是19世紀(jì)末興起并迅速發(fā)展的一種非侵入療法，因具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、無(wú)毒、易獲得、抗炎鎮(zhèn)痛效果明顯、具有良好的抗氧化作用等優(yōu)勢(shì)[9]，逐漸被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到DPN患者的治療當(dāng)中。

1 PBMT的應(yīng)用

PBMT是一種用波長(zhǎng)為600～1000 nm的連續(xù)激光或發(fā)光二極管對(duì)病損區(qū)域進(jìn)行照射的治療方法，可以引起光生物反應(yīng)而又不會(huì)使生物組織產(chǎn)生損傷，也不會(huì)導(dǎo)致局部體溫升高[10]，又稱為 “低能量激光療法(low-level laser therapy, LLLT)”。PBMT于1967年在匈牙利由Endre Mester發(fā)現(xiàn)，他將激光照射到剃光的老鼠背部，發(fā)現(xiàn)可以更快地促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)，隨后經(jīng)過(guò)重復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)紅寶石激光能夠促進(jìn)傷口愈合，于是人們開(kāi)始將PBMT逐漸應(yīng)用于臨床，比如傷口愈合、預(yù)防和治療口腔潰瘍、緩解肌肉骨骼疼痛等方面[11]。

在DPN研究和治療方面，Anju等[12]人對(duì)6項(xiàng)使用PBMT治療疼痛性DPN研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧，證實(shí)了PBMT的使用對(duì)糖尿病神經(jīng)性疼痛的管理有積極的作用；最近的研究發(fā)現(xiàn)用PBM(主要632.8 nm，3.1 J/cm2)照射DPN患者足底和足背10 d后神經(jīng)性疼痛明顯減輕和生活質(zhì)量改善[13]；一項(xiàng)用904 nm波長(zhǎng)GaAs激光照射鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的DPN大鼠的結(jié)果顯示，DPN大鼠髓鞘結(jié)構(gòu)組織有所改善，纖維損失減少，這種改變可能與氧化應(yīng)激狀態(tài)減輕有關(guān)[14]；周帆等[15]研究證實(shí)：890 nm近紅外激光照射治療能有效改善DPN患者周圍神經(jīng)功能，提高神經(jīng)傳導(dǎo)能力?；谝陨涎芯空J(rèn)為，PBMT利用特定波長(zhǎng)的激光與照射區(qū)域組織發(fā)生相互作用，改善DPN患者的癥狀，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，現(xiàn)就PBMT近年來(lái)在DPN中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

2 PBMT對(duì)DPN氧化應(yīng)激的影響

2.1 PBMT對(duì)線粒體功能的影響線粒體是糖尿病中活性氧產(chǎn)生的主要來(lái)源，超過(guò)90%的活性氧在線粒體中產(chǎn)生[16]。高血糖增強(qiáng)了電子傳遞鏈的還原當(dāng)量和穿過(guò)線粒體內(nèi)膜的電化學(xué)電位，因此增加了超氧化物(主要是活性氧)的產(chǎn)生，減少了ATP的產(chǎn)生[17]。細(xì)胞無(wú)法對(duì)過(guò)量的活性氧進(jìn)行清除以及ATP產(chǎn)生不足，對(duì)線粒體造成損害，引起氧化應(yīng)激促使細(xì)胞死亡和神經(jīng)變性。此外，高血糖和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)線粒體融合與裂變失衡加劇，過(guò)度的線粒體裂變導(dǎo)致能量生產(chǎn)失調(diào)，加重背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)神經(jīng)元損傷[18]。改善線粒體的生物功能障礙，促進(jìn)細(xì)胞代謝可能是治療DPN神經(jīng)損傷的有效途徑。

PBMT主要通過(guò)將激光照射到皮膚表面時(shí)光能量穿透組織與線粒體內(nèi)的發(fā)色團(tuán)——細(xì)胞色素c氧化酶(cytochrome c oxidase，CCO)相互作用，電子被激發(fā)并從低能軌道跳到高能軌道，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生ATP增加和電子傳輸增加。Yamany等[19]認(rèn)為PBMT通過(guò)提高線粒體CCO的活性和增強(qiáng)ATP合成來(lái)有效恢復(fù)線粒體功能，從而促進(jìn)照射區(qū)域的微循環(huán)，增加神經(jīng)功能活動(dòng)，增加軸突生長(zhǎng)和髓鞘化的速度，促進(jìn)損傷神經(jīng)的再生。Oliveira等[20]首次證明PBM(660 nm，30 mW，1.6 J/cm2)能夠增加糖尿病小鼠線粒體數(shù)量，減輕氧化應(yīng)激引起的線粒體自噬情況，從而改善細(xì)胞代謝狀態(tài)。Rocha等[21]以成年雄性T1DM大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，研究了PBMT(904 nm,45 mW,6.23 J/cm2)對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PBMT能提高糖尿病大鼠DRG神經(jīng)元的絲裂霉素2和動(dòng)力相關(guān)蛋白1的表達(dá)水平，前者參與線粒體融合，后者參與線粒體裂變。PBMT可能通過(guò)恢復(fù)DRG神經(jīng)元線粒體融合和分裂之間的平衡起到保護(hù)DRG神經(jīng)元的作用。

綜上，PBMT可通過(guò)改善線粒體生物功能，增加ATP的產(chǎn)生，改善微循環(huán)等方面減輕氧化應(yīng)激狀態(tài)為細(xì)胞提供一個(gè)合適的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境促進(jìn)代謝。

2.2PBMT對(duì)活性氧的影響氧化應(yīng)激是由活性氧的產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)之間的不平衡引起的。高血糖通過(guò)激活多條代謝通路在線粒體進(jìn)行整合產(chǎn)生過(guò)多的活性氧引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生。因此，減少活性氧或者增加抗氧化物質(zhì)的產(chǎn)生在延緩DPN的發(fā)生發(fā)展中有重要意義。最近研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PBM刺激正常健康細(xì)胞中的CCO活性時(shí)，線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)升高至高于正?；€水平，活性氧生成增加；且存在明顯的雙相劑量反應(yīng)，即低水平的激光具有刺激作用，而高水平的激光具有抑制作用。在氧化應(yīng)激細(xì)胞中，PBM同樣增加了MMP，但降低了高活性氧水平并保護(hù)神經(jīng)元免于死亡[22]。這種特質(zhì)為DPN的治療提供新的研究方向。

Ahemd等[23]用PBM(632.8 nm，6.36 J/cm2)治療受傷的糖尿病大鼠后，大鼠的抗氧化物質(zhì)谷胱甘肽(glutathione，GSH)水平顯著升高，炎性細(xì)胞因子水平降低。表明PBM通過(guò)降低炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激和增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)來(lái)促進(jìn)傷口愈合。該結(jié)果證實(shí)了Janzadeh等[24]的推測(cè)，PBMT可能通過(guò)增加GSH等抗氧化劑水平，改善線粒體和細(xì)胞功能，從而降低超敏反應(yīng)，減輕疼痛。Rajendran等[25]的研究證明660和830 nm的PBM均具有通過(guò)增加抗氧化劑超氧化物岐化酶和過(guò)氧化氫酶水平、減少活性氧水平和維持正常氧化還原平衡來(lái)減弱氧化應(yīng)激的能力。此外，在相同條件下660 nm波長(zhǎng)激光的抗氧化應(yīng)激效果更好。綜上所述，PBMT可以有效減輕氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度，其機(jī)制可能與活性氧減少或抗氧化劑水平升高有關(guān)。

3 PBMT對(duì)炎癥反應(yīng)的影響

當(dāng)活性氧的數(shù)量增加時(shí)，細(xì)胞會(huì)發(fā)出信號(hào)以重新吸收抗氧化分子。這些信號(hào)通路的激活導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子基因上調(diào)，導(dǎo)致炎癥標(biāo)志物的募集和產(chǎn)生[26]。這些炎性物質(zhì)不僅會(huì)通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激傷害性感受器產(chǎn)生痛覺(jué)，還可以促進(jìn)各種下游細(xì)胞氧化應(yīng)激的激活，引起神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、神經(jīng)的血供不足、軸突末梢變性，從而引發(fā)細(xì)胞的死亡。為了阻止氧化應(yīng)激的進(jìn)一步惡化，減少炎性反應(yīng)是DPN的一種有效治療方式。PBMT被認(rèn)為可以通過(guò)多種信號(hào)通路減輕炎癥，已在各種急慢性炎癥治療中顯示出積極的效果。

3.1PBMT對(duì)巨噬細(xì)胞分化的影響PBM的另一個(gè)非常有趣的特性是它能夠改變巨噬細(xì)胞譜系的活化細(xì)胞的表型。根據(jù)細(xì)胞面臨的病理情況，這些細(xì)胞可以表現(xiàn)出兩種截然不同的表型——M1“促炎”表型和M2“抗炎”表型，分別與產(chǎn)生促炎因子和抗炎因子有關(guān)[27]。Yang等[28]人研究了808 nm波長(zhǎng)激光對(duì)兩種巨噬細(xì)胞極化表型轉(zhuǎn)化的影響，發(fā)現(xiàn)與假手術(shù)組相比，造模組M1炎性因子標(biāo)志物表達(dá)增加，經(jīng)過(guò)PBM治療后其炎癥水平降低，且M2標(biāo)志物表達(dá)明顯增加，表明PBMT可能被用來(lái)調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)損傷后的炎癥反應(yīng)，可能機(jī)制是將巨噬細(xì)胞極化從M1“促炎”表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2“抗炎”表型。Kobiela等[29]人用808 nm波長(zhǎng)激光照射神經(jīng)損傷小鼠之后，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)降低，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)較高的能量密度4-30 J/cm2誘導(dǎo)M1(促炎)表型巨噬細(xì)胞的表達(dá)，而較低的能量密度(0.2-10 J/cm2)誘導(dǎo)M2(抗炎)表型標(biāo)記的表達(dá)。表明PBMT的抗炎作用可能在低劑量下更明顯。

3.2PBMT對(duì)NF-κB通路的影響核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是氧化應(yīng)激引起的主要信號(hào)通路，在炎癥基因轉(zhuǎn)錄中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[30]。有研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)使用PBMT治療的受損神經(jīng)細(xì)胞NF-κB和促炎細(xì)胞因子減少[31]；另有研究表明，LLLT通過(guò)減少活性氧的產(chǎn)生使NF-κB表達(dá)減少，從而減輕炎癥反應(yīng)，降低疼痛[32]。Lee等[33]在PBMT治療人類脂肪干細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphatec，AMP)水平增加了3～4倍，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平的升高抑制了NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性。調(diào)節(jié)NF-κB活性的可能機(jī)制是cAMP通過(guò)促進(jìn)IκB降解和下調(diào)IKK激酶的表達(dá)水平，以及改變NF-κB二聚體的組成，從而阻斷轉(zhuǎn)錄。

3.3PBMT對(duì)p38-MAPK的影響巨噬細(xì)胞的激活伴隨著細(xì)胞因子的釋放和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)的磷酸化，包括p38-MAPK、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和c-JunN-末端激酶，它們?cè)诙喾N細(xì)胞類型的細(xì)胞存活和死亡中都發(fā)揮著重要作用,包括參與疼痛超敏反應(yīng)。Neves等[34]認(rèn)為PBMT的抗炎機(jī)制可能與抑制p38-MAPK途徑有關(guān)。一項(xiàng)研究PBM對(duì)高糖條件下視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞作用的結(jié)果顯示，PBM可以有效抑制p38磷酸化的增加，從而減弱了氧化應(yīng)激并提高了細(xì)胞存活率[35]。Chu等[36]發(fā)現(xiàn)用激光照射人內(nèi)皮混合細(xì)胞系EA.hy926后ERK-MAPK磷酸化增加，p38-MAPK磷酸化降低，為進(jìn)一步了解PBMT參與MAPK途徑的具體機(jī)制，用ERK抑制劑處理EA.hy926細(xì)胞后，細(xì)胞死亡沒(méi)有增加，而用p38-MAPK激活劑處理后細(xì)胞死亡增加，表明PBMT不是通過(guò)ERK通路起作用，而是通過(guò)抑制p38-MAPK信號(hào)通路減少細(xì)胞凋亡，起到神經(jīng)保護(hù)作用。以上研究證明，PBMT可通過(guò)抑制p38-MAPK通路激活抗炎機(jī)制，減少神經(jīng)的損傷，未來(lái)可成為DPN患者的新治療靶點(diǎn)。

3.4PBMT對(duì)PI3K/AKT的影響目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明磷脂酰肌醇3激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/serine/threonine protein kinase，PI3K/ AKT)信號(hào)通路在活性氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中起著至關(guān)重要的作用[37]。PI3K/AKT通路在中樞和外周神經(jīng)元中顯示出顯著的抗氧化活性，對(duì)活性氧誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。AKT是一種通過(guò)募集到質(zhì)膜而激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵介質(zhì)。PI3K的激活促進(jìn)AKT的磷酸化，進(jìn)而影響抗凋亡蛋白Bcl-2和促凋亡蛋白Bax的表達(dá)[38]。氧化應(yīng)激狀態(tài)下,Bcl-2活性降低和Bax表達(dá)增加，嚴(yán)重影響細(xì)胞存活并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致神經(jīng)變性，軸突損傷。Li等[39]的研究表明，PBM(980 nm，250 mW)可能通過(guò)激活PI3K改善AKT的磷酸化，調(diào)控氧化應(yīng)激損傷后的Bcl-2蛋白水平上調(diào)，Bax蛋白水平下調(diào)，促進(jìn)細(xì)胞軸突再生和功能恢復(fù)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。Oliveira等[20]證明PBM增加了神經(jīng)細(xì)胞活力以及通過(guò)增加神經(jīng)突的生長(zhǎng)誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生這種效應(yīng)是由AKT激活調(diào)節(jié)的。這些發(fā)現(xiàn)為PBM作為周圍神經(jīng)損傷的替代治療方法提供了充分的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

3.5PBMT對(duì)PKC的影響一項(xiàng)研究顯示，PBM可以通過(guò)激活PKC信號(hào)通路來(lái)保護(hù)β淀粉樣蛋白25-35處理的大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞的凋亡。眾所周知，PKC可以通過(guò)直接磷酸化Bcl蛋白并改變其與Bax的相互作用來(lái)調(diào)節(jié)其活性，也可以通過(guò)激活Raf/MEK/ERK級(jí)聯(lián)來(lái)發(fā)揮作用[35]。用PBM(632.8nm,1.5mW/cm2)照射大鼠初級(jí)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞，可減輕氧化應(yīng)激，并證實(shí)PBM可降低氧化應(yīng)激的主要因素——細(xì)胞溶質(zhì)磷脂酶A2(cytosolic phospholipase A2，cPLA2)的磷酸化水平和NADPH氧化酶的活性。cPLA2和NADPH氧化酶激活后都可導(dǎo)致線粒體膜電位的降低和活性氧的過(guò)度產(chǎn)生，從而增加炎癥因子的產(chǎn)生，引起炎癥反應(yīng)。因此，該研究的結(jié)果表明，NADPH氧化酶和cPLA2的降低是PBM抗氧化和抗炎作用的機(jī)制之一[40]。

綜上所述，PBMT可以有效緩解DPN的氧化應(yīng)激狀態(tài)，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化、阻斷NF-κB轉(zhuǎn)錄、抑制p38-MAPK等相關(guān)信號(hào)通路來(lái)下調(diào)炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而減輕周圍神經(jīng)損傷后的炎癥反應(yīng)，但各相關(guān)信號(hào)通路參與其中的先后順序及作用程度有待進(jìn)一步研究。

4 結(jié) 語(yǔ)

DPN作為糖尿病最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，是臨床的一大難題。傳統(tǒng)藥物治療具有不良反應(yīng)且成本較高，因此，探索有效且安全的非藥物治療手段迫在眉睫。自Mester發(fā)現(xiàn)激光的生物效應(yīng)之后，研究人員一直將激光用于臨床治療。PBM會(huì)導(dǎo)致光化學(xué)反應(yīng)，而ATP的產(chǎn)生會(huì)激活一系列下游因子，促進(jìn)恢復(fù)細(xì)胞功能、減輕炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、減輕疼痛、增強(qiáng)神經(jīng)再生和傷口修復(fù)。過(guò)度的氧化應(yīng)激導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路上調(diào)，而這些通路被廣泛的細(xì)胞外信號(hào)而被激活。大量試驗(yàn)證明了PBMT對(duì)于DPN治療的有效性和安全性，但目前PBMT作用于DPN的可能作用機(jī)制尚不明確。因此，本文通過(guò)總結(jié)PBM對(duì)參與DPN氧化應(yīng)激的細(xì)胞反應(yīng)的影響的廣泛研究后發(fā)現(xiàn)，PBM影響和刺激各種細(xì)胞類型中的NF-κB、p38-MAPK、PI3K/AKT、PKC等信號(hào)通路改善線粒體生物功能，減少活性氧生成、減輕炎癥反應(yīng)，最終改善氧化應(yīng)激狀態(tài)。今后需進(jìn)一步研究特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和這些途徑中特定分子的激活是如何通過(guò)PBM影響氧化應(yīng)激過(guò)程的，這些研究將進(jìn)一步推動(dòng)PBM的發(fā)展。

激光的治療方案目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，PBMT在治療過(guò)程中出現(xiàn)了相反的結(jié)果，這可能歸因于研究設(shè)計(jì)的差異，包括使用不同的波長(zhǎng)激光和治療參數(shù)，此外，不同的混雜因素也影響著不同生物學(xué)參數(shù)的測(cè)定。PBMT引起的生物刺激效應(yīng)依賴波長(zhǎng)和計(jì)量，不同波長(zhǎng)穿透活組織的深度不同，對(duì)細(xì)胞和組織功能的影響不同。選擇合適的波長(zhǎng)和治療參數(shù)最大程度改善患者的病變情況是DPN治療的最終目標(biāo)。未來(lái)還需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，包括使用紅光和近紅外，以充分利用PBM在DPN中的潛力。此外，通過(guò)與人工智能技術(shù)的結(jié)合，PBMT在DPN中的應(yīng)用也可以得到提高。機(jī)器學(xué)習(xí)和優(yōu)化技術(shù)以及其他數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)和數(shù)值建模技術(shù)的采用在其他科學(xué)和工程領(lǐng)域取得了許多成功。例如，這些技術(shù)已成功地應(yīng)用于最優(yōu)參數(shù)選擇和解決復(fù)雜的多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題。然而，這些技術(shù)在DPN和PBMT中的應(yīng)用卻鮮有報(bào)道。未來(lái)的研究可以利用機(jī)器學(xué)習(xí)和優(yōu)化算法的潛力，探索更廣泛的參數(shù)范圍。這些快速和穩(wěn)健的計(jì)算和建模方法可以幫助確定PBM實(shí)施中最優(yōu)或接近最優(yōu)的參數(shù)組合，達(dá)到最佳治療效果。