靜脈動(dòng)脈模式體外膜肺氧合輔助中左心室卸載的研究進(jìn)展

王 宋綜述,劉 敏,許紅陽(yáng)審校

0 引 言

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)是一種新興的心肺及呼吸循環(huán)支持的機(jī)械裝置，能對(duì)伴有嚴(yán)重呼吸和循環(huán)功能衰竭患者提供較長(zhǎng)時(shí)間的高級(jí)生命器官支持，為心肺功能的恢復(fù)爭(zhēng)取寶貴時(shí)機(jī)和創(chuàng)造有利條件。目前，ECMO已成為時(shí)下?lián)尵燃毙院粑瓑乃ソ叩某Ｓ檬侄?，可顯著改善循環(huán)灌注不足及嚴(yán)重低氧等病理狀態(tài)[1]。其支持方式可主要分為靜脈-動(dòng)脈(V-A)與靜脈-靜脈(V-V)模式，其中V-A模式可顯著地與體循環(huán)產(chǎn)生交互導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)顯著發(fā)生改變，具體地說(shuō)，從靜脈引出的血液經(jīng)氧合器氧合、脫羧后，回輸入人體動(dòng)脈系統(tǒng)[2]。隨著V-A ECMO支持程度的增加將使心臟左心室后負(fù)荷上升，導(dǎo)致左心前向射血受限。然而進(jìn)一步左心功能受限可能誘發(fā)左心室擴(kuò)張(left ventricular dilatation，LVD)、心室內(nèi)血栓形成、肺毛細(xì)血管后壓力升高等，不利于心臟功能恢復(fù)。

因此，在臨床工作中做好心臟功能監(jiān)測(cè)、警惕LVD的發(fā)生在患者接受V-A ECMO支持時(shí)至關(guān)重要。首先，V-A ECMO支持時(shí)容量管理及藥物治療的優(yōu)化可做到對(duì)LVD的預(yù)防性、治療性作用；其次，主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(the intra-aortic balloon pump，IABP)及Impella、TandemHeart為代表的經(jīng)皮左心輔助裝置(percutaneous ventricle assist device，pVAD)、心內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)、開放手術(shù)都可降低LVD的風(fēng)險(xiǎn)并起到支持治療作用。聯(lián)合左心室后負(fù)荷卸載(left ventricle unloading，LVU)策略與V-A ECMO應(yīng)用可以發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，本文就此現(xiàn)狀及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 V-A ECMO支持下血流動(dòng)力學(xué)與左心室卸載

靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合(Veno-arterial Extracorporeal membrane oxygenation，V-A ECMO)可提供循環(huán)支持以應(yīng)對(duì)休克狀態(tài)，隨著支持程度的增加，持續(xù)的體外血流產(chǎn)生逆向壓力，與原本功能衰竭的左心室前向射血相反。當(dāng)左心室主動(dòng)泵血能力無(wú)法抵抗V-A ECMO逆向血流產(chǎn)生的后負(fù)荷，主動(dòng)脈瓣開放受限、心室內(nèi)血液淤積進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，增加LVD、心室內(nèi)血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)。盡管V-A ECMO可引流靜脈回心血量，使右心的前負(fù)荷減少，但由于左心室功能障礙早期，左心室容受性擴(kuò)張，經(jīng)肺循環(huán)傳導(dǎo)壓力使右心室后負(fù)荷增加，該過(guò)程還可能加重肺血管靜水壓，導(dǎo)致肺部滲出增多，甚至出現(xiàn)肺血管損傷出血、急性呼吸窘迫綜合征等[3]。而心臟舒縮過(guò)程做功增加、肺循環(huán)壓力升高相反使心肌氧耗增加，心肌缺血、心律失常等發(fā)生可能會(huì)進(jìn)一步損害功能衰竭的心肌細(xì)胞。上述V-A ECMO不良事件的發(fā)生會(huì)阻礙心臟的恢復(fù)，對(duì)患者預(yù)后會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響[4]。

目前，臨床上V-A ECMO發(fā)生的LVD定義尚未完全明確，Schwarz 等[5]將LVD定義為左室擴(kuò)張導(dǎo)致肺水腫，Truby等[6]則將LVD具定義為：接受V-A ECMO支持后2 h內(nèi)胸片提示肺水腫，Swan-Ganz導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈舒張壓大于25 mmHg(肺動(dòng)脈舒張壓代替左心室舒張末壓)。有統(tǒng)計(jì)分析顯示V-A ECMO支持下患者LVD發(fā)生率為10%～60%，延遲干預(yù)者的存活率較早期干預(yù)顯著降低(10.0%vs44.4%)。綜上所述，心功能在V-A ECMO支持期間的早期恢復(fù)與左心室負(fù)荷減輕密切相關(guān)，并且LVD常常發(fā)生隱匿，故而LVU策略在V-A ECMO運(yùn)行過(guò)程中的應(yīng)用是至關(guān)重要的。

2 V-A ECMO容量評(píng)估、優(yōu)化與LVU

2.1 V-A ECMO流量調(diào)整及容量管理呼吸心跳驟停的體外循環(huán)心肺復(fù)蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR)、急性心肌梗死及心臟外科術(shù)后的頑固性心源性休克行V-A ECMO輔助的患者，LVD風(fēng)險(xiǎn)極高[7]。由于LVD定義及診斷尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)，在LVD尚未顯著時(shí)，應(yīng)首選優(yōu)化V-A ECMO流量調(diào)整及體循環(huán)容量管理，以預(yù)防LVD的出現(xiàn)。對(duì)于V-A ECMO支持的心源性休克患者，可首選取ECMO流量調(diào)整策略。具體做法可借用床旁即時(shí)超聲(point of care ultrasound，POCUS)監(jiān)測(cè)心臟整體收縮功能、左心室舒張末容積及各瓣膜功能，結(jié)合流量調(diào)整，基于ELSO推薦治療原則以平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)大于60 mmHg、器官灌注壓小于80 mmHg為目標(biāo)，提供最小V-A ECMO輔助支持的水平[8]。V-A ECMO可提供至多7 L/min流量的循環(huán)支持，此時(shí)脈壓差為0，提示左心室無(wú)有效前向射血，與無(wú)法克服ECMO的逆向血流相關(guān)；當(dāng)流量逐步降低至2～3 L/min時(shí)，左心室后負(fù)荷減輕，MAP維持在60 mmhg時(shí)POCUS測(cè)量左室流出道速度-時(shí)間積分(velocity time integral，VTI)增加提示左室流出道血流增多。根據(jù)2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)聲明文件顯示[9]，急性心梗并發(fā)心室功能衰竭V-A ECMO支持期間，動(dòng)態(tài)評(píng)估左心后負(fù)荷是必要的，尤其是頑固性心源性休克時(shí)，LVU也被推薦使用。有研究表明，當(dāng)前普遍認(rèn)為滿足MAP大于60 mmHg，無(wú)明顯微循環(huán)灌注不足(乳酸正常)，初始V-A ECMO流量應(yīng)為60 mL/kg·min，目標(biāo)動(dòng)脈血氧飽和度為92%～97%，使用目標(biāo)導(dǎo)向支持的ECMO低限水平或可有效防止LVU發(fā)生[8-10]。

同樣，V-A ECMO前負(fù)荷是否充足對(duì)其支持療效也至關(guān)重要，嚴(yán)重心肺衰竭的潛在疾病過(guò)程可能需要在初始復(fù)蘇期間進(jìn)行大量靜脈補(bǔ)液，同時(shí)維持足夠血容量對(duì)于ECMO來(lái)說(shuō)也是液體復(fù)蘇的驅(qū)動(dòng)力。POCUS可通過(guò)提供下腔靜脈直徑(inferior vena cava，IVC)簡(jiǎn)單協(xié)助臨床判斷前負(fù)荷，但在V-A ECMO支持期間由于置管策略，影響IVC具體測(cè)量。一般來(lái)說(shuō)，POCUS觀察到充盈固定的下腔靜脈，IVC>2 cm提示容量超負(fù)荷，IVC<1 cm或IVC完全塌陷提示容量不足，容量反應(yīng)性好。低血容量在V-A ECMO運(yùn)行時(shí)出現(xiàn)的預(yù)示信號(hào)包括引血管負(fù)壓過(guò)高、引血管路“抖管”現(xiàn)象、POCUS顯示IVC顯著塌陷，還有研究表明右心室顯著塌陷也是V-A ECMO期間血早期提示容量相對(duì)不足的征象[11]。Thomas等[12]對(duì)于ECMO早期(48 h內(nèi))接受限制性容量管理后，較非限制組在ECMO拔管時(shí)間、住院時(shí)間、住院死亡率等方面結(jié)局均有顯著改善，ECMO運(yùn)行早期(3～5 d)的液體超負(fù)荷與較差的90 d預(yù)后相關(guān)[13]。在接受 ECMO 的患者達(dá)到一定程度的液體過(guò)負(fù)荷后，死亡風(fēng)險(xiǎn)才會(huì)增加，恰當(dāng)?shù)囊后w復(fù)蘇對(duì)改善這些患者的預(yù)后至關(guān)重要。綜上，液體容量滿足V-A ECMO流量的前提下進(jìn)行限制性補(bǔ)液，POCUS輔助評(píng)估容量狀態(tài)，以期ECMO前負(fù)荷與機(jī)體容量相匹配并達(dá)到預(yù)防LVU的目的。

2.2藥物輔助優(yōu)化V-A ECMO血流動(dòng)力學(xué)除ECMO流量合容量管理，通過(guò)藥物干預(yù)血流動(dòng)力學(xué)的管理也可達(dá)到左心室減負(fù)的目的。V-A ECMO支持下輔助調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)常用藥物種類有血管活性藥物、正性肌力藥物、擴(kuò)血管藥物、利尿劑等。在V-A ECMO支持心源性休克計(jì)算機(jī)模型中[14]，正性肌力作用下可以觀察到，ECMO 的流量根據(jù)目標(biāo)MAP滴定到至最低水平，心臟后負(fù)荷減輕，血液從心臟更好地釋出，從而減輕心室內(nèi)壓力，是有效的左室卸載的有效干預(yù)措施。適當(dāng)?shù)乃幬锸褂貌粌H可調(diào)節(jié)容量狀態(tài)，維持心臟有效的左心室動(dòng)脈收縮耦聯(lián)，減輕LVD相關(guān)并發(fā)癥，強(qiáng)心藥物的使用還可以使主動(dòng)脈瓣開放，預(yù)防血栓形成。

3 經(jīng)皮機(jī)械循環(huán)輔助及手術(shù)治療在V-A ECMO支持中LVU的應(yīng)用

3.1 機(jī)械循環(huán)輔助V-A ECMO支持中LVU經(jīng)皮穿刺手術(shù)植入機(jī)械循環(huán)輔助裝置也可與V-A ECMO聯(lián)合支持，主要的機(jī)械卸載裝置(mechanical unloading device，MUD)代表有IABP、以Impella、TandemHeart為代表的經(jīng)皮心室輔助裝置(percutaneous ventricle assist device，pVAD)，理論上可為心源性休克患者提供不同程度額外的LVU血流動(dòng)力學(xué)支持[15]。

近二十年來(lái)，IABP一直應(yīng)用于V-A ECMO的左心室減負(fù)，尤其是ECMO支持時(shí)急性心功能障礙彌漫性室壁運(yùn)動(dòng)障礙、主動(dòng)脈開放受限患者。有研究表明，在包括心臟移植在內(nèi)的心臟外科術(shù)后、難治性呼吸心跳驟停的內(nèi)科等相關(guān)V-A ECMO支持事件中，伴有IABP輔助是生存率改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并且有助于受支持者從V-A ECMO中脫機(jī)[16-17]。Aso等[18]回顧分析日本3年內(nèi)IABP聯(lián)合V-A ECMO對(duì)心源性患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IABP聯(lián)合V-A ECMO組28d全因死亡率和住院死亡率明顯低于單純V-A ECMO組；Cox回歸分析顯示，前組在提升病患生存率、ECMO脫機(jī)比例較后者均有顯著優(yōu)勢(shì)。從機(jī)理方面，IABP通過(guò)與心臟同步，在心臟舒張期球囊充盈、收縮期球囊減壓，以達(dá)到心臟舒張期主動(dòng)脈根部充足灌注、收縮期LVU、主動(dòng)脈開放之目的，改善心肌氧供需的平衡同時(shí)可有效避免LVD相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，在V-A ECMO期間引入 IABP使平均系統(tǒng)阻抗、收縮壓和峰值 LV 壁應(yīng)力降低10%～15%，IABP 對(duì)左室充盈壓的影響實(shí)驗(yàn)中可觀察到肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)下降、左室體積減小和肺水腫減輕[19]。綜上，IABP可在V-A ECMO期間保持心肌氧供、維持主動(dòng)脈瓣開放及減輕左室后負(fù)荷，顯著改善V-A ECMO近遠(yuǎn)期預(yù)后，以上證據(jù)支持其成為V-A ECMO期間LVU有效的輔助手段。

Impella(Abiomed，Danvers，MA)是基于導(dǎo)管設(shè)計(jì)的經(jīng)皮裝置的軸流泵，通過(guò)將血液從左心室抽吸到主動(dòng)脈瓣根部，形成從左心室進(jìn)入升主動(dòng)脈的持續(xù)血流，從而降低左心室后負(fù)荷，減少左心室舒張末期容積和肺靜脈壓。目前，Impella可經(jīng)由超聲及放射引導(dǎo)下經(jīng)外周動(dòng)脈可視化放置，可提供2.5～5L/min流量的前向射血支持。急性心梗是也是Impella的強(qiáng)適應(yīng)癥，Impella可有效減輕左室做功及心肌氧耗，提升冠脈及心臟輸出體循環(huán)灌注，間接降低肺動(dòng)脈壓力及右心室后負(fù)荷[20]。在V-A ECMO支持期間Impella可為左心室提供適當(dāng)負(fù)壓狀態(tài)，有利于LVU及心肌功能恢復(fù)[21]。還有另外一種pVAD—TandemHeart，該裝置通常經(jīng)股靜脈順行經(jīng)房間隔將引流管前端置于左心房，經(jīng)動(dòng)力泵轉(zhuǎn)流血液至股動(dòng)脈。該裝置雖然可通過(guò)減少左心室前負(fù)荷，但同樣增加了心臟后負(fù)荷、肢端缺血及抗凝需求增加等效應(yīng)。僅在個(gè)案及數(shù)據(jù)觀察中報(bào)道，與Impella相比，理論上TandemHeart的直接降壓可提供更好心肌保護(hù)[22]。

體外生命支持機(jī)械裝置的聯(lián)合應(yīng)用無(wú)疑會(huì)導(dǎo)致出血、溶血、腎損傷等并發(fā)癥增多，甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，抗凝需求改變及臟器功能影響等會(huì)影響患者預(yù)后。Bochaton等[23]開展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究對(duì)Impella在 IABP支持下急性心梗心源性休克(CS-AMI)患者中的應(yīng)用轉(zhuǎn)歸進(jìn)行報(bào)道，結(jié)果顯示對(duì)于初始應(yīng)用IABP的穩(wěn)定CS-AMI患者輔以Impella支持在心功能指數(shù)、射血分?jǐn)?shù)等方面未得到明顯改善，甚至?xí)又夭涣冀Y(jié)局。一項(xiàng)Meta分析納入9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)共計(jì)納入1996例心源性休克患者[24]，對(duì)比未使用機(jī)械循環(huán)設(shè)備患者相比，pVAD較IABP顯著增加大出血風(fēng)險(xiǎn)(OR:7.01 [1.11-44.4],P=0.038, I2=19.2%)。在前瞻性隨機(jī)多中心IMPRESS研究中共納入48例心源性休克合并急性心肌梗死患者[25]，患者平均地隨機(jī)分配為接受IABP組和pVAD組，主要研究終點(diǎn)為30d全因死亡率，結(jié)果顯示pVAD較IABP未能降低30d死亡率(46%vs50%，HR=0.96，95%CI=0.41-2.18)，在pVAD治療組住院期間出血事件多于IABP組(8次vs2次)，主要的出血部位在穿刺點(diǎn)、隱匿出血灶如腹膜后及胃腸道等；同時(shí)，接受pVAD治療較IABP腎損傷發(fā)生率相仿(33%vs29%)，但需要腎臟替代治療時(shí)間顯著延長(zhǎng)(17d[5-29]vs7d[2-9])，血制品的輸注需求高(46%vs33%)。隨訪IMPRESS研究中患者5年臨床結(jié)局的長(zhǎng)期預(yù)后的報(bào)道中，5年遠(yuǎn)期死亡率兩組間無(wú)明顯差異[26]。另一項(xiàng)納入3369名心源性休克合并急性心肌梗死患者的回顧性研究中，接受pVAD治療的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)(45%vs34.1%)、院內(nèi)出血發(fā)生率(31.3%vs16%)均顯著高于IABP[27-28]。張威等[28]報(bào)道了二者在54名心源性休克重癥患者的臨床觀察結(jié)果，其中30d全因死亡率相近(45.8%vs46.7%)，但I(xiàn)mpella治療期間大出血頻次高于IABP。有研究對(duì)比了pVAD與IABP輔助 V-A ECMO支持LVU與患者預(yù)后的關(guān)系，首先，結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用機(jī)械左室輔助裝置聯(lián)合ECMO較常規(guī)單用V-A ECMO支持與較低死亡率相關(guān)；其次，聯(lián)合使用IABP較pVAD在死亡率方面無(wú)差異，單與較低的出血風(fēng)險(xiǎn)、腎損傷等并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)[29]。

綜上所述，IABP和pVAD均可作為V-A ECMO期間LVU的有效輔助手段。其中IABP較pVAD未顯著增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，且出血風(fēng)險(xiǎn)及抗凝需求較低[30]，結(jié)合上述研究證據(jù)顯示IABP在V-A ECMO的LVU表現(xiàn)可能仍優(yōu)于pVAD。而抗凝及出血風(fēng)險(xiǎn)可能限制pVAD的支持效果，有待完善研究設(shè)計(jì)以評(píng)估其確切支持效果。

3.2經(jīng)皮心內(nèi)微創(chuàng)手術(shù)治療在V-A ECMO支持中LVU的應(yīng)用V-A ECMO支持時(shí)，超聲心動(dòng)圖可檢測(cè)到室間隔由左向右碰觸，左心室壓力高于右室，房間隔造口術(shù)(atrial septostomy，AS)通過(guò)建立“左向右”分流減輕左心室內(nèi)充盈壓。體外研究顯示，AS在急性心梗模型中V-A ECMO支持的LVU中可觀察到：左心做功下降、舒張末壓可降至基線的80%；即使在ECMO支持流量提升時(shí)，AS可顯著減少心臟做功，而左心室舒張末容積無(wú)明顯增加[31]。Amancherla等[32]報(bào)道了AS在V-A ECMO支持心源性休克患者LVU的開展經(jīng)驗(yàn)，不僅觀察到左心內(nèi)壓力降低，并且肺部影響學(xué)也有所好轉(zhuǎn)，無(wú)一例明顯低氧血癥病例出現(xiàn)。但AS技術(shù)無(wú)法精準(zhǔn)控制造口開放大小，若造口開放過(guò)大，左心前負(fù)荷明顯下降，相反使左心室無(wú)效做功增加、有效射血減少。有病例報(bào)道[33]，使用球囊導(dǎo)管在AS應(yīng)用時(shí)為1名V-A ECMO支持下難治性肺水腫患者實(shí)施有效地LVU，療效確切。在造口封堵時(shí)，可經(jīng)導(dǎo)管處放置缺口封堵器，球囊導(dǎo)管的應(yīng)用也優(yōu)化了AS在V-A ECMO支持下LVU中的應(yīng)用。

此外，還可通過(guò)經(jīng)皮穿刺經(jīng)房間隔左室內(nèi)直接引流、經(jīng)主動(dòng)脈導(dǎo)管左室減壓術(shù)(transaortic catheter venting，TACV)也被提出進(jìn)行LVU，此種方法療效類似AS，可觀察到PCWP至多可觀察到17 mmHg的下降，左心室內(nèi)壓力降低，肺水腫的快速消失等LVU現(xiàn)象[34]。兩種手術(shù)引流管路均可與V-A ECMO的靜脈端相鏈接形成閉環(huán)。AS及左心室直接引流術(shù)可能導(dǎo)致左心室無(wú)效射血的出現(xiàn)，故而應(yīng)視患者心功能選取適當(dāng)LVU微創(chuàng)術(shù)式。

3.3開放手術(shù)在V-A ECMO支持中LVU的應(yīng)用盡管開放式手術(shù)LVU較微創(chuàng)手術(shù)方式在臨床上應(yīng)用較少，傳統(tǒng)術(shù)式為胸骨正中切開或胸廓切開術(shù)式進(jìn)行，引流管尖端常放置于左心室或左心房?jī)?nèi)，通過(guò)Y形連接器聯(lián)結(jié)入V-A ECMO的靜脈通路[35]，外科手術(shù)能提供大口徑管道以確保足夠的流速提供LVU。此外，開放手術(shù)中單側(cè)肺靜脈、甚至肺動(dòng)脈分流，均可有效LVU，但主動(dòng)負(fù)壓吸引可能導(dǎo)致肺缺血，Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測(cè)肺動(dòng)脈壓及呼末二氧化碳等指標(biāo)可輔助評(píng)估肺功能。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上，V-A ECMO支持期間可能發(fā)生的LVD不可忽視，POCUS可實(shí)現(xiàn)V-A ECMO動(dòng)態(tài)、可視化管理。優(yōu)化容量狀態(tài)、藥物干預(yù)促進(jìn)主動(dòng)脈瓣開放和心內(nèi)血液流動(dòng)、經(jīng)皮循環(huán)輔助裝置和手術(shù)置入左心減負(fù)裝置都有助于LVU。V-A ECMO仍然是在危及生命的心臟低輸出量狀態(tài)下進(jìn)行系統(tǒng)性搶救灌注快速可靠的方法，但V-A ECMO支持對(duì)心臟后負(fù)荷的不利影響及LVD的發(fā)生可能顯著影響生存率，LVD的識(shí)別及診斷時(shí)機(jī)如何界定仍是研究重點(diǎn)。盡管從容量管理、藥物干預(yù)、機(jī)械循環(huán)輔助及手術(shù)輔助等方面在V-A ECMO在一定程度上做到了LVU，改善心肌氧供需平衡，但具體機(jī)制闡述仍待完善。如何做好LVD監(jiān)測(cè)、體外生命支持裝置相關(guān)抗凝以及根據(jù)不同的患者病情如何選定合適LVU支持方式，比較各種輔助支持方案優(yōu)劣等問(wèn)題，需要展開更大樣本量、高質(zhì)量的研究進(jìn)一步探索。