治療2型糖尿病新靶點(diǎn)藥物研究新進(jìn)展

張鵬翔，曾霖，孟璐，黃倩，王高祥，劉德亮

2020年全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，全球約有4.62億人患有2型糖尿病（T2DM），相當(dāng)于總?cè)丝诘?.28%[1]。T2DM作為世界第9大死亡原因，僅在2017年就有100多萬(wàn)人死于該病[1]。此外，隨著疾病譜的不斷變化，T2DM患者常合并高血壓、心血管疾病、肝腎功能異常等疾病，合并癥在加速T2DM進(jìn)展和危害程度的同時(shí)，對(duì)臨床降糖藥物的選擇也提出了更高的要求。目前使用的降糖藥物在臨床中常有低血糖、胃腸道反應(yīng)及精神紊亂等不良反應(yīng)的發(fā)生[2]，因此為了有效控制血糖，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，研究者正試圖研發(fā)新型靶點(diǎn)藥物，但僅有少部分藥物可以通過(guò)療效及安全性試驗(yàn)并最終投入臨床。本文綜述了目前具有治療潛力的新靶點(diǎn)藥物，以期為臨床治療T2DM提供更多的藥物選擇。

1 以β細(xì)胞為靶向的藥物

胰島β細(xì)胞在血糖和葡萄糖代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中至關(guān)重要，生物信息學(xué)研究發(fā)現(xiàn)在T2DM的相關(guān)基因中，有329種基因與β細(xì)胞的調(diào)控直接相關(guān)[3]。這一發(fā)現(xiàn)為研發(fā)以β細(xì)胞為靶向直接刺激胰島素分泌的新型藥物提供了理論依據(jù)。

1.1 葡萄糖激酶激動(dòng)劑（glucokinase activators，GKAs） 作為葡萄糖傳感器，葡萄糖激酶（glucokinase，GK）廣泛存在于人體胰腺、肝臟及其他器官中，能夠敏感地識(shí)別葡萄糖水平的變化，及時(shí)調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌，促進(jìn)葡萄糖磷酸化以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在胰腺中，GKAs可以通過(guò)促進(jìn)Ca2+內(nèi)流、修復(fù)Ca2+反應(yīng)缺陷、減少β細(xì)胞耗氧及促進(jìn)增殖等途徑直接或間接地促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素。而在肝臟中，GKAs可以直接激活GK，也可以通過(guò)促進(jìn)GK/葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物的解離來(lái)激活GK，從而刺激糖酵解和糖原合成[4]。當(dāng)T2DM患者出現(xiàn)GK基因突變或功能受損時(shí)，GKAs可以增強(qiáng)胰島素分泌和肝臟葡萄糖攝取，并降低肝臟葡萄糖輸出[5]。既往研究發(fā)現(xiàn)GKAs具有逆轉(zhuǎn)胰島功能受損和抑制肝糖原輸出過(guò)多的雙重作用，因此其在臨床試驗(yàn)中被認(rèn)為具有極大的治療潛力。

作為首個(gè)遞交上市申請(qǐng)的GKAs藥物，Dorzagliatin有望在2022年通過(guò)審批，成為在中國(guó)首先上市的新藥。臨床研究顯示，Dorzagliatin組糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線降低1.07%，明顯低于安慰劑組（P<0.05）；Dorzagliatin組治療24周穩(wěn)態(tài)控制率（HbA1c<7%，且沒(méi)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)）為42.2%，安慰劑組為17.3%（P<0.05），同時(shí)動(dòng)態(tài)參數(shù)評(píng)估也顯示出改善胰島功能的潛力，安全性較好[6-8]。同時(shí)，Globalagliatin也在臨床研究中顯示出良好的降糖效果、安全性及患者耐受性，未來(lái)或有可能成功進(jìn)入臨床[9]。

而另一些GKAs（如Piragliatin）雖然具有降低空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和餐后血糖（postprandial blood glucose，PBG）、改善β細(xì)胞功能、減少肝糖原輸出及增加葡萄糖利用等優(yōu)勢(shì)[10]，但因隨后顯示出的肝毒性及QT間期異常等不良反應(yīng)而中止研究[11-12]。

1.2 G蛋白偶聯(lián)受體40激動(dòng)劑（G protein-coupled receptor 40，GPCR40） GPCR40在胰腺β細(xì)胞中高度表達(dá)，其內(nèi)源性配體為長(zhǎng)鏈和中鏈游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FAs）。FFAs可以通過(guò)激活Gαq途徑促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌。此外，GPCR40還可以通過(guò)Gq/11途徑激活磷脂酶C，將細(xì)胞磷脂酰肌醇二磷酸分解為三磷酸肌醇和二?；视汀Ｈ姿峒〈歼M(jìn)一步促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放以促進(jìn)胰島素分泌，二?；视蛣t激活蛋白激酶D1并經(jīng)由纖維肌動(dòng)蛋白重塑以促進(jìn)胰島素分泌[13-14]。

一個(gè)開(kāi)發(fā)中的藥物TAK-875在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出了降低血糖的可能性，但因其在Ⅲ期臨床中顯示出的強(qiáng)烈肝毒性而被放棄[15]。BAZYDLO-GUZENDA 等[16-17]研究發(fā)現(xiàn)，CPL207280可能繞過(guò)以TAK-875為代表的已知毒性機(jī)制，在大鼠、猴子和人類(lèi)細(xì)胞中顯示出良好的肝臟安全性，但對(duì)于β細(xì)胞功能?chē)?yán)重受損的個(gè)體效果不佳。在另一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，MK-8666可以呈劑量依賴(lài)性地降低血糖，且試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)或治療相關(guān)性低血糖[18]。此外，JTT-851正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，截至2022年2月尚未公布具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

隨著對(duì)藥物研究的逐漸深入，目前多種新型GPCR40正逐漸擺脫既往肝毒性及醫(yī)源性低血糖風(fēng)險(xiǎn)的陰影，并在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的治療潛力，有望在未來(lái)順利進(jìn)入臨床。

2 利用腸促胰島素軸的藥物

腸促胰島素激素如胰高糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）是胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞對(duì)口服營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)做出反應(yīng)而分泌的激素。這些激素可以通過(guò)減緩胃排空、抑制肝糖原輸出、競(jìng)爭(zhēng)胰高血糖素受體（glucagon receptor，GCGR）等機(jī)制來(lái)間接調(diào)節(jié)血糖水平，同時(shí)可以通過(guò)控制體質(zhì)量進(jìn)一步改善胰島素抵抗[19]。

2.1 多重腸促胰島素激動(dòng)劑 既往研究顯示，單純GLP-1或GIP受體激動(dòng)劑存在劑量依賴(lài)性不良反應(yīng)的缺點(diǎn)，因此促使研究者開(kāi)發(fā)更有效且不良反應(yīng)小的多重腸促胰島素激動(dòng)劑，即同時(shí)包含GLP-1、GIP受體激動(dòng)劑和/或胰高血糖素受體拮抗劑（glucagon receptor antagonist，GRAs）作用的藥物。

Eli Lilly公司開(kāi)發(fā)的Tirzepatide（TZP）是一種GLP-1和GIP雙受體激動(dòng)劑。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，1 437例患者被隨機(jī)分為5 mg TZP組、10 mg TZP組、15 mg TZP組、德谷胰島素組及安慰劑組，并分別接受1次/周皮下注射不同梯度的TZP，1次/d皮下注射德谷胰島素或安慰劑，結(jié)果顯示，5 mg TZP組、10 mg TZP組、15 mg TZP組HbA1c變化值分別為-1.93%、-2.20%及-2.37%，德谷胰島素組為-1.34%，滿足0.3%的非劣效界，且5 mg TZP組、10 mg TZP組、15 mg TZP組中82%～93%的患者治療后HbA1c低于7.0%，高于德谷胰島素組（61%的患者）；此外，各TZP組平均體質(zhì)量變化范圍為-12.9～-7.5 kg，而德谷胰島素組體質(zhì)量增加了2.3 kg，但各TZP組嘔吐、腹瀉及低血糖等事件的發(fā)生率較德谷胰島素組更高[20]，因此TZP安全性有待進(jìn)一步研究。

近年來(lái)，新型GLP-1及GCGR雙受體激動(dòng)劑SAR425899及Cotadutide在減重、降糖等方面的療效在多個(gè)臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。TILLNER等[21]研究發(fā)現(xiàn)，SAR425899可顯著降低患者體質(zhì)量、FBG和HbA1c水平。VISENTIN等[22]在TILLNER等[21]的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，SAR425899可以通過(guò)增強(qiáng)β細(xì)胞功能和延緩葡萄糖吸收而改善PBG。Cotadutide被設(shè)計(jì)用于治療非酒精性脂肪性肝炎伴T(mén)2DM的慢性腎病，在一項(xiàng)Ⅱb期臨床研究中，834例體質(zhì)指數(shù)（BMI）≥25 kg/m2、HbA1c在7.0%～10.5%且二甲雙胍控制欠佳的T2DM患者隨機(jī)皮下注射不同劑量的Cotadutide、安慰劑或利拉魯肽，結(jié)果顯示，Cotadutide除了可以顯著降低受試者HbA1c和體質(zhì)量之外，還較利拉魯肽顯著改善了脂質(zhì)譜、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平及Ⅲ型膠原前肽水平[23]。此外，ASANO等[24]亦在近期的一項(xiàng)Ⅱa期臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了Cotadutide在改善HbA1c、FBG、胰島功能和胰島素抵抗等方面的療效。

DARBALAEI等[25]對(duì)多重腸促胰島素激動(dòng)劑在每個(gè)受體上的全面藥理分析表明，多重受體激動(dòng)劑是一類(lèi)比單受體激動(dòng)劑具有更大臨床潛力的新型治療藥物。

2.2 胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin，OXM）擬制劑 OXM是胰高血糖素原經(jīng)轉(zhuǎn)錄修飾后得到的衍生肽，由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌，其在肥胖人群中誘導(dǎo)食欲抑制、增加能量消耗和減輕體質(zhì)量方面的作用已得到證實(shí)[26-28]。而后，SHANKAR等[29]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)天然OXM在T2DM患者和非T2DM肥胖受試者中可以顯著促進(jìn)葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌，其效果與GLP-1受體激動(dòng)劑相當(dāng)，且效果不與體質(zhì)量相關(guān)。此外，天然OXM可通過(guò)聯(lián)合或獨(dú)立誘導(dǎo)胰島素分泌和體質(zhì)量減輕以降低血糖水平。OPKO健康公司近期更新的臨床數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一結(jié)果（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT03406377）。

然而，OXM的體外效力較低、t1/2較短（約10 min）、腎臟清除速度較快等缺點(diǎn)阻礙了其作為長(zhǎng)效藥物的研發(fā)，限制了其臨床應(yīng)用范圍[30-31]。因此，LM06、LY3305677等通過(guò)肽替換避免蛋白酶消化和快速腎小球?yàn)V過(guò)來(lái)延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)t1/2的長(zhǎng)效類(lèi)似物正在進(jìn)一步研發(fā)當(dāng)中，有望彌補(bǔ)該類(lèi)藥物的這一缺點(diǎn)[32-33]。

2.3 G蛋白偶聯(lián)受體119（G protein-coupled receptor 119，GPCR119） GPCR119是視紫質(zhì)型GPCR家族成員，主要表達(dá)于胰腺β細(xì)胞及腸道L細(xì)胞當(dāng)中。在攝取營(yíng)養(yǎng)后，胰島β細(xì)胞中GPCR119與Gα刺激蛋白偶聯(lián)誘導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶活性增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，進(jìn)而調(diào)節(jié)GPCR119介導(dǎo)的GLP-1水平。在腸道L細(xì)胞中，GPCR119激活可以誘導(dǎo)腸促胰島素的分泌，起到類(lèi)GLP-1及GIP作用，并增強(qiáng)葡萄糖刺激的胰島素分泌，從而維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，GPCR119激活一方面可以直接刺激胰腺β細(xì)胞分泌胰島素，另一方面間接誘導(dǎo)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌GLP-1和GIP，這種雙重作用機(jī)制使GPCR119成為一個(gè)有希望的新靶點(diǎn)。

DA-1241是一種正處于早期臨床開(kāi)發(fā)的新型GPCR119激動(dòng)劑。在高脂喂養(yǎng)聯(lián)合鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的T2DM小鼠模型中，DA-1241可協(xié)同西格列汀提高血漿中GLP-1水平，顯著降低血糖和三酰甘油，并且具有保護(hù)β細(xì)胞、改善胰島細(xì)胞活力及抑制凋亡等優(yōu)勢(shì)[34]。MATSUMOTO等[35]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)iruglipel可通過(guò)促進(jìn)L細(xì)胞和β細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平的升高而促進(jìn)非葡萄糖依賴(lài)性的GLP-1分泌和葡萄糖依賴(lài)性的胰島素分泌，改善血糖穩(wěn)態(tài)。在日本T2DM患者及單純應(yīng)用西格列汀血糖控制不佳的T2DM患者中，F(xiàn)iruglipel均顯示出顯著的降糖效果，并可以顯著降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油水平[36-37]。此外，F(xiàn)iruglipel良好的安全性及耐受性也已在日本健康受試者中得到證實(shí)[38]。

雖然許多強(qiáng)效的GPCR119激動(dòng)劑在體內(nèi)和體外藥理模型中均顯示出納米級(jí)親和力和高效能，但這種生物活性在人體臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)卻不理想，使得動(dòng)物模型很難轉(zhuǎn)化為人體臨床試驗(yàn)。此外，GPCR119激動(dòng)劑低水溶性和高親脂性可能與細(xì)胞色素P-450酶和hERG通道相互反映而帶來(lái)安全問(wèn)題[39]。有研究表明，DPP-4抑制劑聯(lián)合GPR119激動(dòng)劑時(shí)可抑制GLP-1的裂解，而這種聯(lián)合治療在減少DPP-4抑制劑劑量的同時(shí)，有望進(jìn)一步產(chǎn)生誘導(dǎo)β細(xì)胞增生及改善糖耐量等協(xié)同效應(yīng)[40-41]。因此，新型GPCR119激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑雙重復(fù)合物如HBK001及20i應(yīng)運(yùn)而生[42-44]。

3 調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝的藥物

肝臟是人體物質(zhì)代謝的重要場(chǎng)所，在胰島素分泌和代謝物分解中起關(guān)鍵性作用，對(duì)于維持血糖平衡及胰島素水平十分重要。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，肝臟相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)除了能反映肝臟功能外，且與T2DM發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[45-46]。

3.1 作用于胰高血糖素的藥物 胰島功能受損是T2DM發(fā)病過(guò)程中的一大因素，可以進(jìn)一步導(dǎo)致胰高血糖素與胰島素分泌異常，進(jìn)而導(dǎo)致高血糖。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在T2DM患者中抑制GCGR可以降低FBG和HbA1c水平，從而證實(shí)GCGR是控制T2DM的治療靶點(diǎn)[47-49]。

RVT-1502是一種新型小分子胰高血糖素受體拮抗劑（glucagon receptor antagonist，GRAs），在體內(nèi)、外試驗(yàn)中均顯示出與GCGR的高親和力和選擇性，從而抑制環(huán)磷酸腺苷和葡萄糖的產(chǎn)生[50]。在Ⅰ期研究中，RVT-1502在健康志愿者和T2DM患者中顯示出良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)[51]。在隨后的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，RVT-1502可顯著降低HbA1c和FBG水平[52]，但其觀察到的瞬時(shí)肝酶變化、輕度血壓升高和低血糖風(fēng)險(xiǎn)尚有待進(jìn)一步研究。H?DERSDAL等[53]研究發(fā)現(xiàn)，另一化合物L(fēng)Y2409021雖然可降低T2DM及非T2DM對(duì)照組患者的FBG水平，但不能改善PBG；該結(jié)果可能與該藥與腸促胰島素受體的復(fù)雜相互作用及胰島內(nèi)效應(yīng)有關(guān)，這限制了GRAs進(jìn)入臨床的步伐，其安全性及臨床機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

3.2 GCGR反義寡核苷酸抑制劑 IONIS-GCGRRx是第二代2'-O-methoxyethyl（2'-MOE）修飾的反義寡核苷酸（ASO），設(shè)計(jì)用于選擇性結(jié)合人類(lèi)GCGR pre-mRNA并促進(jìn)RNase H1介導(dǎo)的靶RNA降解[54-55]。在MORGAN等[56]進(jìn)行的Ⅲ期臨床研究中，IONIS-GCGRRx抑制GCGR可劑量依賴(lài)性地改善血糖控制指標(biāo)（包括HbA1c和血清果糖胺），而不增加癥狀性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，并證明了肝糖原水平不受GCGR抑制的影響，這表明相對(duì)于肝糖原而言，高肝脂含量更可能導(dǎo)致使用GCGR后的轉(zhuǎn)氨酶升高，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

4 胰島素增敏劑

對(duì)T2DM患者來(lái)說(shuō)，改善胰島素敏感性可以有效地逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展。該機(jī)制與其他臨床常用的治療方式，如二甲雙胍抑制糖異生、磺酰脲類(lèi)藥物增加胰島素分泌和外源性胰島素的作用機(jī)制相輔相成，聯(lián)合使用可以進(jìn)一步擴(kuò)大本類(lèi)藥物在血糖控制和治療T2DM的臨床應(yīng)用。

4.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）抑制劑 PTP-1B為胰島素和瘦素信號(hào)通路的負(fù)調(diào)節(jié)因子，在肝臟、骨骼肌和脂肪組織等調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的關(guān)鍵組織中表達(dá)。PTP-1B一方面可經(jīng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而使胰島素受體及其主要底物去磷酸化，另一方面可通過(guò)瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使下游的蛋白酪氨酸激酶-2激酶去磷酸化，最終阻斷此兩種通路，進(jìn)而降低兩種激素的敏感性。通過(guò)敲除PTP-1B可以觀察到降糖、改善胰島素敏感性和抑制食欲等效果，使該基因成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[57]。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTP-1B抑制劑可以穩(wěn)定降低HbA1c水平，改善中期血糖指標(biāo)，并顯示出降低瘦素、增加脂聯(lián)素水平及降低體質(zhì)量等效應(yīng)，并可以通過(guò)聯(lián)合飲食控制和運(yùn)動(dòng)進(jìn)一步增強(qiáng)療效[58]。LUO等[59]研究發(fā)現(xiàn)，CYC31可以呈時(shí)間依賴(lài)性增強(qiáng)胰島素受體β、胰島素受體底物1和蛋白激酶B等下游因子的磷酸化水平，并通過(guò)進(jìn)一步激活胰島素信號(hào)通路，顯著提高與脂肪酸氧化密切相關(guān)的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1B和脂肪酸結(jié)合蛋白3的mRNA表達(dá)，從而減輕脂肪酸誘導(dǎo)的骨骼肌細(xì)胞胰島素抵抗，維持葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)平衡。

除了能改善胰島素敏感性，PTP-1B抑制劑進(jìn)一步顯示出抑制心肌肥厚、增強(qiáng)心肌灌注、改善心功能及優(yōu)化糖尿病創(chuàng)面愈合等多方面優(yōu)勢(shì)，擴(kuò)展了該藥物在臨床上的應(yīng)用范圍[60-61]，有望為臨床提供更多的藥物選擇。

4.2 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF-21）擬制劑 FGF-21可以通過(guò)抑制肝臟中葡萄糖生成和增加肝糖原含量來(lái)逆轉(zhuǎn)肝硬化，提高肝胰島素敏感性，從而改善全身葡萄糖不耐受性和胰島素抵抗[62]。此外，F(xiàn)GF-21還可以非胰島素依賴(lài)性地誘導(dǎo)脂肪組織攝取葡萄糖，并在聯(lián)用胰島素的情況下進(jìn)一步促進(jìn)胰島素的分泌[63]。此外，KHARITONENKOV等[64]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-21可保護(hù)大鼠胰腺β細(xì)胞和胰島素細(xì)胞免受葡萄糖毒性和細(xì)胞因子誘發(fā)的凋亡。

作為針對(duì)該機(jī)制研發(fā)的藥物，LY2405319、Pegbelfermin及PF-05231023等化合物在非酒精性脂肪性肝炎、肥胖和T2DM患者的三酰甘油、空腹胰島素、脂聯(lián)素等指標(biāo)中均顯示出良好的改善效果，但因其在大鼠的體液穩(wěn)態(tài)、高血壓及心動(dòng)過(guò)速方面出現(xiàn)不良反應(yīng)，因此有必要進(jìn)一步研究其安全性及耐受性，以評(píng)估確切的劑量范圍和降糖療效[65-68]。

4.3 新型過(guò)氧化物酶體增殖活化受體泛激動(dòng)劑 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）是核受體超家族的配體激活轉(zhuǎn)錄因子，包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ 3種亞型。一般認(rèn)為，PPARα主要調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)，PPARγ激活引起胰島素增敏并增強(qiáng)葡萄糖代謝，PPARβ/δ則主要促進(jìn)脂肪酸代謝。因此，核受體PPAR家族在能量穩(wěn)態(tài)和代謝功能中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

Chiglitazar是一種非噻唑烷二酮PPAR泛激動(dòng)劑。既往研究表明，Chiglitazar可以通過(guò)適度激活PPARα、PPARγ及PPARδ通路以改善胰島素敏感性，維持葡萄糖平衡，促進(jìn)脂肪酸氧化和脂質(zhì)利用[69]。Chiglitazar的安全性及耐受性在健康受試者及年齡≥65歲的T2DM患者中均得到證實(shí)，并于2021年10月被批準(zhǔn)作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助藥物，用于改善成年T2DM患者的血糖[70-71]。

雖然現(xiàn)有的完全PPARγ激動(dòng)劑（如羅格列酮和吡格列酮）已得到全球臨床實(shí)踐的認(rèn)可，但其安全性仍長(zhǎng)期受到臨床質(zhì)疑。盡管一些研究中更新的數(shù)據(jù)表明本類(lèi)藥物與膀胱癌及心血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[72-73]，但其在體質(zhì)量增加、體液潴留及骨折方面的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍在很大程度上限制了該類(lèi)藥物的應(yīng)用[74-76]。因此，選擇性PPARγ受體激動(dòng)劑旨在將不良反應(yīng)最小化的同時(shí)保持藥物預(yù)期的治療效益，成為當(dāng)前的研發(fā)熱點(diǎn)。基于這一目標(biāo)，INT-131應(yīng)運(yùn)而生。DEPAOLI等[77]發(fā)現(xiàn)，在使用二甲雙胍和磺酰脲類(lèi)藥物或僅用磺酰脲類(lèi)藥物不能充分控制血糖的T2DM患者中，INT-131明顯降低患者的HbA1c水平，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。在產(chǎn)生類(lèi)似療效的劑量下，INT-131較吡格列酮更不易導(dǎo)致水腫、液體潴留和體質(zhì)量增加。

綜上，上述通過(guò)直接刺激胰島素分泌、利用腸促胰島素軸、抑制肝葡萄糖生產(chǎn)和/或提高胰島素敏感性等新療法均直接或間接地利用了糖尿病發(fā)病過(guò)程中的“三組缺陷”之一，即胰島素分泌受損、胰島素敏感性降低和肝糖原生成增加[78]。毫無(wú)疑問(wèn)，未來(lái)將繼續(xù)整合新數(shù)據(jù)，聚焦于存在個(gè)體化差異的血糖目標(biāo)，同時(shí)優(yōu)化藥物的安全性和非血糖益處。隨著對(duì)T2DM機(jī)制及新靶點(diǎn)藥物研究逐漸深入，臨床正在逐漸提升提供精準(zhǔn)醫(yī)療服務(wù)的能力，通過(guò)聯(lián)合使用不同機(jī)制的藥物，以期在患者中產(chǎn)生個(gè)性化的最佳治療效果。

作者貢獻(xiàn)：張鵬翔、曾霖負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)整理、撰寫(xiě)論文；孟璐、黃倩負(fù)責(zé)文獻(xiàn)收集；王高祥負(fù)責(zé)論文修訂；劉德亮負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本文檢索策略：

以“GKAs，GPCR40，GLP-1，GIP，OXM，GPCR119，IONIS-GCGRRx，PTP-1B，F(xiàn)GF21，PPARs，type 2 diabetes mellitus，T2DM”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以“葡萄糖激酶激動(dòng)劑、G蛋白偶聯(lián)受體40、胰高糖素樣肽-1、抑胃肽、胃泌酸調(diào)節(jié)素、G蛋白偶聯(lián)受體119、胰高血糖素受體（GCGR）反義寡核苷酸、蛋白酪氨酸磷酸酶1B、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體、2型糖尿病”為中文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021-12-20。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：針對(duì)治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)藥物的基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、數(shù)據(jù)記錄不詳細(xì)、文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)、文獻(xiàn)質(zhì)量差。