中西醫(yī)治療慢性腰痛臨床研究的有效率定義及其判定標(biāo)準(zhǔn)存在差異：一項(xiàng)概況性評(píng)價(jià)

黎霞，李多多，程潞瑤，萬穎，于長(zhǎng)禾*

腰痛是由多種病因造成的以腰部一側(cè)或雙側(cè)疼痛或伴活動(dòng)受限為主的一種常見病癥[1]，是導(dǎo)致全球殘疾或生產(chǎn)力下降的主要原因[2]。腰痛發(fā)病率逐年增高，呈年輕化趨勢(shì)，7～10歲兒童發(fā)病率為1%～6%，青少年發(fā)病率為18%，40～69歲人群發(fā)病率為28%～42%，是威脅人類健康的重要病癥[3]。因此，國(guó)內(nèi)外開展了大量針對(duì)腰痛的臨床研究，有效率/總有效率作為常用的結(jié)局指標(biāo)，在臨床研究中廣泛應(yīng)用[4]，然而由于有效率在研究中的組成缺乏一致性或本身定義不清等因素，導(dǎo)致中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)腰痛缺少高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究基于DAUDT等[5]推薦的概況性評(píng)價(jià)框架系統(tǒng)檢索、篩選和整理近5年的腰痛臨床研究中以有效率為結(jié)局指標(biāo)的研究，分析有效率作為結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用情況及其定義，為腰痛臨床試驗(yàn)中有效率的定義提供理論支持和研究思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)研究目的和PICOS原則，制訂文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象是確診的慢性腰背痛患者，不限制國(guó)家、地區(qū)、種族、性別及年齡；（2）干預(yù)和對(duì)照措施均不限，結(jié)局指標(biāo)中包含有效率；（3）研究類型包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究及病例報(bào)道。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)不明確；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或其他非人體臨床試驗(yàn)；（4）無法獲取全文。

1.2 文獻(xiàn)檢索 以“chronic low back pain”“chronic back pain”“l(fā)ow back ache”“l(fā)ow backache”“l(fā)umbago”“pains，lower back”“backaches，low”“l(fā)umbar disc herniation ”“l(fā)umbar spondylolisthesis ”“ the third lumbar vertebral transverse process”“degenerative changes in the lumbar spine”“l(fā)umbar spinal stenosis”“l(fā)umbar spine surgery”為英文檢索詞，以“慢性腰背痛”“腰痛”“腰腿痛”“下腰痛”“腰椎病變”“腰椎間盤突出”“腰椎滑脫”“第三腰椎橫突綜合征”“腰椎退行性改變”“腰背肌筋膜炎”“腰椎滑脫”“腰椎管狹窄”“腰肌勞損”“腰椎術(shù)后”為中文檢索詞，采用主題詞和自由詞結(jié)合的檢索方式在Web of Science、PubMed、EMBase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為2015—2019年。

1.3 方法 將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Note Express 3.4中，由2名研究者獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)根據(jù)題目和摘要進(jìn)行閱讀，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初篩后下載原文，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩并交叉核對(duì)，若產(chǎn)生分歧經(jīng)討論或由第三方協(xié)助解決，最終確定納入文獻(xiàn)。

1.4 資料分析方法 應(yīng)用Excel建立文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，使用頻次、頻率對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 根據(jù)檢索策略，共檢索出37 899篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Note Express 3.4后進(jìn)行軟件結(jié)合人工查重，去除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)29 730篇；閱讀標(biāo)題和摘要初步排除不相關(guān)文獻(xiàn)后剩余4 022篇，進(jìn)一步閱讀全文最終納入文獻(xiàn)830篇，文獻(xiàn)檢索及篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖Figure 1 Literature retrieval and screening flow chart

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.1 研究對(duì)象與地點(diǎn) 納入的830篇臨床研究中，以腰肌勞損患者作為研究對(duì)象的最多，共178篇，占21.4%，其他研究對(duì)象包括第三腰椎橫突綜合征患者103篇（12.4%）、腰椎間盤突出患者91篇（11.0%）、腰背痛患者89篇（10.7%）、腰背肌筋膜炎患者72篇（8.7%）、腰椎管狹窄患者69篇（8.3%）、腰椎滑脫患者61篇（7.3%）。

研究地點(diǎn)主要以中國(guó)為主。中文研究824篇，其中821篇研究地點(diǎn)在中國(guó)，2篇在加拿大，1篇在匈牙利；英文研究6篇，其中4篇研究地點(diǎn)在中國(guó)，2篇分別在澳大利亞和土耳其。

2.2.2 干預(yù)措施 納入的830篇臨床研究采取多種干預(yù)措施，并且多篇研究使用不同療法之間配合干預(yù)，主要的干預(yù)措施包括針灸（345篇）、推拿（200篇）、物理治療（162篇）、手術(shù)（144篇）、中藥口服（117篇）、中藥外用（101篇）、西藥止痛（69篇）、運(yùn)動(dòng)療法（47篇）、牽引（42篇）、護(hù)理（30篇）、非止痛類西藥（19篇）、健康教育（5篇）等。

2.2.3 研究類型 納入文獻(xiàn)的研究類型主要為RCT、病例報(bào)道、隊(duì)列研究，分別為642篇（77.3%）、95篇（11.4%）、93篇（11.2%）。

2.3 有效率作為復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.3.1 有效率的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及其參考來源 納入的830篇臨床研究的結(jié)局指標(biāo)中均包含有效率，但其定義及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，根據(jù)頻次排名前5位的是《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]、日本骨科協(xié)會(huì)評(píng)估治療下腰痛評(píng)分表（Japanese Orthopaedic Association Scores，JOA）[7]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[4]、MacNab療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[8]、Oswestry功能障礙指數(shù)（ODI）[9]，使用頻次分別為271篇（32.7%）、74篇（8.9%）、57篇（6.9%）、27篇（3.3%）、21篇（2.5%），詳見表1。

表1 有效率定義的參考來源Table 1 The reference standard for defining response level

在有效率評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)家中醫(yī)藥管理局頒布的不同版本《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中，使用1994年版本[6]的研究最多，為190篇（70.1%）；在不同版本《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》中，使用2002年版本[4]的研究最多，為40篇（55.6%）；參照的其他標(biāo)準(zhǔn)及參考書籍包括中華醫(yī)學(xué)會(huì)脊柱外科學(xué)組1993年制定的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10]、《神經(jīng)病學(xué)》[11]、《骨科學(xué)》[12]、《推拿學(xué)》[13]、《疼痛診斷治療學(xué)》[14]等。有88篇研究在設(shè)定療效標(biāo)準(zhǔn)時(shí)參考了文獻(xiàn)，其中7篇研究參考英文文獻(xiàn)；另有22篇研究未對(duì)有效率的療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義，203篇研究的療效標(biāo)準(zhǔn)未提及參考其他，故認(rèn)為是自擬療效標(biāo)準(zhǔn)。

即使多篇研究參考同一版本的療效標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)符合結(jié)局指標(biāo)的定義及療效分級(jí)仍不統(tǒng)一，如參考1994年版本的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，有87篇研究將療效分為3級(jí)進(jìn)行評(píng)判，94篇研究將療效分為4級(jí)進(jìn)行評(píng)判，另有9篇研究未予明確說明。

2.3.2 復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的成分組成 830篇研究中具體報(bào)告有效率這一復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的研究有808篇，構(gòu)成復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的研究指標(biāo)搭配不同，構(gòu)成數(shù)量也不同。使用頻次排名前5位的研究指標(biāo)是臨床癥狀531篇（66.1%）、活動(dòng)功能517篇（64.4%）、疼痛512篇（63.8%）、體征254篇（31.6%）、工作生活能力223篇（27.8%），詳見表2。各研究對(duì)復(fù)合結(jié)局指標(biāo)結(jié)合隨意性較強(qiáng)，且部分研究將測(cè)量工具也納入結(jié)局指標(biāo)中，復(fù)合結(jié)局指標(biāo)使用最多的一篇研究[15]在療效判定過程中提及7項(xiàng)，包括疼痛、癥狀、體征、活動(dòng)、工作生活能力、用藥情況、天氣。最常見的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)組合為疼痛、癥狀、活動(dòng)，共出現(xiàn)在71篇研究中。納入分析的研究中有效率所包含的指標(biāo)組合出現(xiàn)次數(shù)（≥5篇）詳見表3。

表2 有效率定義中涉及的評(píng)價(jià)指標(biāo)Table 2 The evaluation indicators involved in the definition of response level

表3 有效率定義中不同指標(biāo)的組合情況Table 3 The combination of different indicators in defining response level

2.3.3 療效判定分級(jí)情況分析 納入的830篇研究中，751篇研究有明確的療效判定分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，其中425篇研究將療效分為4級(jí)療效等級(jí)，326篇研究將療效分為3級(jí)療效等級(jí)，詳見表4。

表4 療效判定分級(jí)情況Table 4 Assessment of classification of curative effect

納入分析的研究因復(fù)合結(jié)局指標(biāo)中各分項(xiàng)不同，故分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)亦不相同，如1篇研究[16]以癥狀、體征、活動(dòng)為療效判定指標(biāo)，其判定標(biāo)準(zhǔn)為治愈：主要癥狀及體征基本消失，腰部活動(dòng)度正常；顯效：主要癥狀和體征大部分消失，腰部活動(dòng)度基本恢復(fù)；有效：主要癥狀和體征部分改善，腰部活動(dòng)度部分恢復(fù)；無效：治療前后無變化；另有1篇研究[17]以JOA評(píng)分作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，具體為：JOA評(píng)分改善率=（治療后JOA評(píng)分-治療前JOA評(píng)分）/（29-治療前JOA評(píng)分）×100%，JOA評(píng)分改善率為100%為治愈，61%～99%為顯效，25%～60%為有效，<25%為無效。如上所示，療效標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一導(dǎo)致各研究存在很大定性方法及量化的差異。

3 討論

本研究檢索國(guó)內(nèi)外2015—2019年關(guān)于慢性腰痛的臨床研究，分析各研究中復(fù)合結(jié)局指標(biāo)——有效率的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)臨床研究雖采用有效率/總有效率等命名結(jié)局指標(biāo)，評(píng)價(jià)的目的相同，但各研究參考的標(biāo)準(zhǔn)不同或定義不統(tǒng)一，測(cè)評(píng)方法、觀察指標(biāo)亦難以統(tǒng)一，具有較大的異質(zhì)性。

3.1 參考標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一 復(fù)合結(jié)局指標(biāo)的選擇對(duì)臨床研究評(píng)估的最終療效起重要作用。在國(guó)內(nèi)，有效率作為慢性腰痛的重要結(jié)局指標(biāo)被廣泛應(yīng)用，但有效率作為復(fù)合結(jié)局指標(biāo)尚無規(guī)范的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究者在研究過程中隨意參考或?qū)ζ溥M(jìn)行自定義，導(dǎo)致療效評(píng)價(jià)差異較大。部分參考標(biāo)準(zhǔn)年代久遠(yuǎn)、過于陳舊，其本身也存在問題，如參照最多的1994年版的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]，其將療效從腰痛減輕程度與功能恢復(fù)程度分為3個(gè)等級(jí)；參照較多的2002年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則：試行》[4]，其從癥狀體征改善程度及使用尼莫地平法計(jì)算證候積分，并將療效分為4個(gè)等級(jí)?！吨兴幮滤幣R床研究指導(dǎo)原則：試行》原則上是用于評(píng)價(jià)新藥開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)，然而在臨床研究中因療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的缺乏，此標(biāo)準(zhǔn)被廣泛使用。由此可見上述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)表述主觀性較強(qiáng)，過于籠統(tǒng)，不能客觀、真實(shí)地反映慢性腰痛患者預(yù)后情況。

3.2 指標(biāo)內(nèi)容尚未規(guī)范 作為腰痛臨床研究最常用的復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，有效率應(yīng)當(dāng)具備多維度、全面評(píng)價(jià)療效的功能。本研究顯示腰痛療效等級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)中涵蓋的內(nèi)容領(lǐng)域存在差異，臨床癥狀、活動(dòng)、疼痛、體征、工作生活能力是判定治療是否有效的常見的5個(gè)內(nèi)容領(lǐng)域，常以2～4個(gè)隨意組合同時(shí)出現(xiàn)在研究的有效率判定中，而影像學(xué)、止痛藥使用情況等則是被較少關(guān)注的內(nèi)容。此外還有測(cè)量工具如JOA、視覺模擬評(píng)分法（VAS）、ODI評(píng)分改變也常被用作療效判定，上述測(cè)量工具針對(duì)癥狀體征、活動(dòng)功能的改善情況進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，同樣也隸屬于常見的5個(gè)內(nèi)容領(lǐng)域?？梢娔壳暗难磁R床研究中多數(shù)研究涵蓋了療效評(píng)價(jià)的主要內(nèi)容，但仍存在欠缺。

3.3 療效等級(jí)模糊不清 本研究納入分析的研究在進(jìn)行有效率療效判定時(shí)，分級(jí)情況存在差異，根據(jù)指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)改善率也不一致，由于多篇研究療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一致，因此無法進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計(jì)。425篇研究將療效分為4個(gè)等級(jí)，326篇研究將療效分為3個(gè)等級(jí)，而分為3個(gè)等級(jí)的研究是將4個(gè)等級(jí)的第2、3級(jí)合在一起，并且除量化外的指標(biāo)定性方法的分界較為模糊。如1篇研究[18]將療效判定標(biāo)準(zhǔn)界定為治愈：腰痛消失，腰部功能恢復(fù)正常；顯效：腰痛明顯減輕，功能活動(dòng)基本恢復(fù)；有效：腰痛有所減輕，腰部活動(dòng)仍存在一定程度受限；無效：腰痛無明顯減輕甚至加重；其中治愈與無效可明確區(qū)分，顯效與有效中的腰痛明顯減輕與腰痛有所減輕和無明顯減輕區(qū)分界限不明確，因此在療效判定中可能產(chǎn)生誤差。又如1篇研究[19]將其療效判定標(biāo)準(zhǔn)界定為治愈：癥狀消失，腰部活動(dòng)自如；好轉(zhuǎn)：疼痛減輕，腰部活動(dòng)功能基本恢復(fù)；未愈：癥狀未改善；其各等級(jí)療效判定明確，但最終計(jì)算（總）有效率為（治愈+顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%或（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%，最終結(jié)果并無區(qū)分。因此，筆者認(rèn)為療效等級(jí)分為3級(jí)時(shí)等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)更為明確清晰。

另外，在數(shù)據(jù)提取過程中發(fā)現(xiàn)，不同研究的等級(jí)療效名稱混淆不清，如1篇研究[20]將療效等級(jí)分為基本痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)、較差，另1篇研究[21]將療效等級(jí)分為痊愈、基本痊愈、減輕、無效，可見“基本痊愈”這一定義既出現(xiàn)在一級(jí)療效又出現(xiàn)在二級(jí)療效，評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)及定義均未統(tǒng)一，給研究者帶來困惑。

3.4 測(cè)量工具應(yīng)用不當(dāng) 本研究發(fā)現(xiàn)，部分納入的研究評(píng)定復(fù)合結(jié)局指標(biāo)（有效率）時(shí)使用測(cè)量工具，如JOA、VAS、ODI，但其應(yīng)用存在較大問題。以本研究所納入的研究中判定復(fù)合結(jié)局指標(biāo)使用最多的、國(guó)際通用的JOA為例，該評(píng)分量表的內(nèi)容包括4個(gè)維度、14個(gè)條目：主觀癥狀（下腰痛、腿痛／麻刺痛、步態(tài)）、臨床體征（直腿抬高試驗(yàn)、感覺障礙、運(yùn)動(dòng)障礙）、日?；顒?dòng)受限度（平臥翻身、站立、洗漱、前屈、坐位、舉重物、行走）、膀胱功能，研究表明其效度良好，適合評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)腰痛患者療效情況[22]。然而在療效分級(jí)評(píng)定中分級(jí)臨界值尚未統(tǒng)一規(guī)范，如1篇研究[23]直接以JOA評(píng)分作為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，包括治愈：功能恢復(fù)（JOA評(píng)分>25分）；有效：功能基本恢復(fù)（16分≤JOA評(píng)分≤25分），勞累后仍覺疼痛不適；無效：功能受限（JOA評(píng)分<16分）。又如1篇研究則將JOA療效指數(shù)作為療效標(biāo)準(zhǔn)，JOA療效指數(shù)=（治療后評(píng)分-治療前評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%，以JOA療效指數(shù)≥75%、50%～74%、25%～49%、<25%分別作為臨床控制、顯效、有效、無效的標(biāo)準(zhǔn)[24]。另1篇使用JOA療效指數(shù)的研究將其以>90%、60%～90%、30%～60%、<30%分別作為治愈、顯效、有效、無效的標(biāo)準(zhǔn)[25]。由此可見，測(cè)量工具在療效上的應(yīng)用不僅存在計(jì)算方法不一致，而且進(jìn)行分級(jí)判定時(shí)的臨界值也存在不一致，導(dǎo)致各研究之間結(jié)果存在差異。

本研究通過文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)總結(jié)了腰痛臨床試驗(yàn)中有效率的定義，根據(jù)核心結(jié)局體系（COMET）對(duì)結(jié)局指標(biāo)的檢索要求為近2年，本研究檢索近5年（2015—2019年）的文獻(xiàn)，最終納入830篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，因此具有足夠的代表性。雖然研究?jī)H對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行描述性分析，主觀性較強(qiáng)，但是研究采用2名研究者背對(duì)背獨(dú)立分析，交叉對(duì)照，避免了主觀性導(dǎo)致的選擇性偏倚。未來將在此基礎(chǔ)上進(jìn)行專家共識(shí)，確定腰痛臨床研究的有效率劃分及其內(nèi)容。

綜上所述，以上問題不僅見于慢性腰痛的臨床研究中，也常見于其他疾病的臨床研究中[26]，導(dǎo)致臨床研究資料難以整合，不能為循證醫(yī)學(xué)研究提供高質(zhì)量的證據(jù)。目前萬穎[27]針對(duì)各種類型的慢性腰痛研究并通過兩輪德爾菲調(diào)查建立了普適的慢性腰痛中醫(yī)臨床研究核心結(jié)局指標(biāo)集（COS-CBP），有效率也被納入其中。筆者認(rèn)為有效率這一復(fù)合結(jié)局指標(biāo)可通過COMET進(jìn)一步規(guī)范并提高其效度，以提高中醫(yī)臨床研究的可行性和科學(xué)性，有利于提升臨床研究的質(zhì)量和研究結(jié)果的公認(rèn)度，最大限度地發(fā)揮單項(xiàng)研究的價(jià)值，有利于同類研究的合并分析或橫向比較。

作者貢獻(xiàn)：黎霞進(jìn)行原稿寫作、研究方法的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、繪制表格；李多多進(jìn)行研究方法的設(shè)計(jì)，審查與編輯寫作；程潞瑤、萬穎進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與管理；于長(zhǎng)禾提出主要研究目標(biāo)、為研究課題提供資金支持；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

（掃描二維碼查看本文納入分析的830篇研究）