中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激治療慢性意識(shí)障礙的研究進(jìn)展*

龔琳云 綜述 林國(guó)中 楊 軍 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)外科，北京 100191)

意識(shí)障礙是指人體覺醒程度和(或)意識(shí)內(nèi)容的降低或消失，以28天為界分為急性意識(shí)障礙和慢性意識(shí)障礙[1]。根據(jù)意識(shí)保留程度的不同，意識(shí)障礙分為昏迷(coma)，植物狀態(tài)(vegetative state，VS)[后稱無反應(yīng)性覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)]以及最低意識(shí)狀態(tài)(minimally conscious state，MCS)[2]。目前意識(shí)障礙的形成機(jī)制仍有爭(zhēng)議，一般認(rèn)為意識(shí)障礙與形成、維持意識(shí)的腦結(jié)構(gòu)的損傷有關(guān)，這些結(jié)構(gòu)包括大腦皮質(zhì)[3]、丘腦[4,5]和上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)(ascending reticular activating system，ARAS)。

目前臨床常用的慢性意識(shí)障礙的對(duì)癥治療包括以血管內(nèi)介入治療[6]為代表的神經(jīng)保護(hù)性再灌注治療、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療，以及加速神經(jīng)功能恢復(fù)的藥物刺激治療如金剛烷胺[7]，但其有效性較低[8]。隨著對(duì)意識(shí)障礙的研究逐漸深入，新型治療方式取得突破，包括電刺激治療。電刺激治療具有微創(chuàng)的特點(diǎn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激治療慢性意識(shí)障礙取得較好的療效，然而其機(jī)制仍有爭(zhēng)議，臨床應(yīng)用尚不廣泛。本文對(duì)在慢性意識(shí)障礙促醒領(lǐng)域的中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激臨床研究進(jìn)行綜述，以提高對(duì)其的全面認(rèn)識(shí)，探索后續(xù)研究方向。

1 意識(shí)障礙的電刺激治療

電刺激治療是近年來意識(shí)障礙促醒領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，在國(guó)內(nèi)外已經(jīng)廣泛應(yīng)用于治療特發(fā)性震顫、帕金森病[9]、卒中后運(yùn)動(dòng)障礙[10]和頭痛[11]等功能性疾病，近年來開始應(yīng)用于意識(shí)障礙的治療。根據(jù)刺激部位的不同，電刺激治療分為周圍神經(jīng)系統(tǒng)電刺激和中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激。意識(shí)障礙的周圍神經(jīng)系統(tǒng)電刺激治療包括正中神經(jīng)電刺激(median nerve electrical stimulation，MNES)[12]、經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)[13]和迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation，VNS)[14]等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激主要包括腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)和脊髓電刺激(spinal cord stimulation，SCS)。相比意識(shí)障礙的周圍神經(jīng)系統(tǒng)電刺激治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激治療有效性更高，臨床應(yīng)用更廣[15]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激通過在腦深部或脊髓植入電極直接接觸神經(jīng)通路，為患者提供更穩(wěn)定、集中的刺激，替代較不穩(wěn)定的外部刺激如磁場(chǎng)刺激、感覺刺激。本文主要分析用于意識(shí)障礙促醒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激。

2 腦深部電刺激(DBS)

中腦、間腦和內(nèi)囊等腦深部結(jié)構(gòu)在大腦皮層具有廣泛投射的結(jié)構(gòu)特性，對(duì)腦深部結(jié)構(gòu)進(jìn)行電刺激往往能起到事半功倍的效果。DBS通過穿刺將電極送到目標(biāo)核團(tuán)，無需切除腦內(nèi)結(jié)構(gòu)。隨著術(shù)中導(dǎo)航、手術(shù)機(jī)器人的應(yīng)用，手術(shù)精度日益提高，副損傷逐漸減小。用于意識(shí)障礙領(lǐng)域，DBS最常刺激的部位有丘腦中央中核-束旁核復(fù)合體(centromedian-parafascicular complex，CM-Pf復(fù)合體)、中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(mesencephalic reticular formation，MRF)等。目前DBS意識(shí)障礙促醒的機(jī)制雖仍有爭(zhēng)議，但研究均顯示與以丘腦為首的腦深部結(jié)構(gòu)有關(guān)。Ragu?等[16]認(rèn)為，丘腦是皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)回路中的重要中繼站，在喚醒、信息處理方面有重要作用，丘腦的CM-Pf復(fù)合體與數(shù)個(gè)皮層下結(jié)構(gòu)有連接，與基底節(jié)(主要是尾狀核、殼核)有強(qiáng)連接。

查找文獻(xiàn)，自2007年以來有6組共67例意識(shí)障礙采用DBS治療的報(bào)道[16～21]。

目前臨床研究中采用DBS治療意識(shí)障礙的適應(yīng)證還未統(tǒng)一。Yamamoto等[17]建立了適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估方式包括聽覺腦干誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、疼痛相關(guān)的P250評(píng)估以及持續(xù)腦電圖分析等神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估。Chudy等[18]的主要選擇標(biāo)準(zhǔn)也是神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估，同時(shí)使用正電子發(fā)射斷層掃描(PET/CT)、MRI以及Rappaport殘疾評(píng)估(disability rating，DR)量表和昏迷/近昏迷(C/NC)量表進(jìn)行輔助評(píng)估。Ragu?等[16]使用神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估、Rappaport殘疾評(píng)估量表和C/NC量表以及使用定量容積MRI分析。后續(xù)研究仍需對(duì)相關(guān)適應(yīng)證進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范。

Schiff等[19]對(duì)5例創(chuàng)傷性腦損傷意識(shí)評(píng)估水平為MCS的患者進(jìn)行為期6個(gè)月的雙盲交替交叉研究。于雙側(cè)丘腦聯(lián)合核的髓板內(nèi)核和相鄰髓板旁區(qū)植入電極，術(shù)后50天開始持續(xù)18周的滴定階段，每周測(cè)試不同刺激頻率(70～250 Hz)和強(qiáng)度(0～5 V)。使用昏迷恢復(fù)量表(修訂版)(Coma Recovery Scale-Revision，CRS-R)進(jìn)行神經(jīng)行為功能評(píng)估。結(jié)果顯示，5例在整個(gè)研究階段的CRS-R運(yùn)動(dòng)和交流子量表評(píng)分無顯著差異，但喚醒子量表評(píng)分在DBS開啟期間顯著升高(P<0.001)，執(zhí)行連續(xù)功能性肢體運(yùn)動(dòng)的能力也顯著改善(P<0.001)。研究所觀察到的覺醒水平、運(yùn)動(dòng)控制和行為持續(xù)性的改善可能反映DBS對(duì)保留的額葉皮質(zhì)和基底節(jié)系統(tǒng)的直接激活。

Ragu?等[16]、Yamamoto等[17]、Chudy等[18]、董月青等[20]均進(jìn)行超過1年的隨訪，意識(shí)水平的改善多在DBS刺激的3～12個(gè)月出現(xiàn)，若超過1年仍無改善，持續(xù)刺激發(fā)生改善的可能性小。DBS治療后意識(shí)水平提高者，有一定可能通過結(jié)合其他治療逐步恢復(fù)行走、語言溝通、獨(dú)立生活的能力。上述4篇臨床研究共67例DBS治療，37例(55.2%)有腦血流量增加、邊緣皮質(zhì)等區(qū)域體積顯著增加等表現(xiàn)，其中24例(35.8%)清醒，意識(shí)水平獲得顯著提高，這提示腦血流量、邊緣皮質(zhì)等區(qū)域的體積有可能作為評(píng)估DBS治療效果的客觀指標(biāo)。

對(duì)于符合包括臨床行為、電生理和腦代謝評(píng)估項(xiàng)目的手術(shù)入選標(biāo)準(zhǔn)的意識(shí)障礙患者，術(shù)前PET/CT代謝保留者的DBS療效較未保留者更佳[20]。但慢性意識(shí)障礙患者，尤其是長(zhǎng)期處于VS狀態(tài)患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)仍有難度[17]。對(duì)5篇臨床研究[16～18,20,21]共62例進(jìn)行分析(Schiff等[19]的總CRS-R評(píng)分無顯著差異，而部分子評(píng)分表現(xiàn)為有顯著差異，有效標(biāo)準(zhǔn)不易判斷，故其5例MCS不計(jì)入統(tǒng)計(jì))，將患者覺醒或該臨床研究的自定義評(píng)分升高(如CRS-R評(píng)分提高≥2分)判定為有效，術(shù)前意識(shí)障礙分型為MCS者DBS治療有效率為75%(12/16)，術(shù)前分型為VS/UWS者DBS治療有效率為43.5%(20/46)，表明術(shù)前意識(shí)障礙分型為MCS者DBS療效較VS/UWS好。這些研究表明，DBS可提升腦外傷后意識(shí)障礙患者的覺醒水平，有助于改善認(rèn)知介導(dǎo)行為、功能性肢體控制和經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)。62例中僅4例(6.5%)在隨訪期死于并發(fā)癥(呼吸道感染2例，敗血癥1例，腦血管損傷1例)，應(yīng)注意避免術(shù)中對(duì)腦血管的損傷及術(shù)后抗感染護(hù)理。雖然DBS促醒的作用機(jī)制仍有待探索，但從目前的臨床研究來看，DBS應(yīng)用于意識(shí)障礙促醒的適用范圍廣，療效顯著，有很大的發(fā)展空間。Schiff等[19]觀察到MCS患者大腦網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模保存，潛在可激活的神經(jīng)數(shù)量大，這為意識(shí)水平分級(jí)為MCS的患者治療效果更佳提供了可能的解釋。

3 脊髓電刺激(SCS)

SCS一般將電極放置在硬膜外，無需深入脊髓內(nèi)部。SCS既往主要用于治療慢性神經(jīng)性疼痛，是阿片類藥物的安全有效的替代品[22]，用于治療復(fù)雜性疼痛、器官痙攣及代謝紊亂等[23]。近年來，SCS開始應(yīng)用于意識(shí)障礙促醒領(lǐng)域，通過植入椎管內(nèi)的電極所介導(dǎo)的脈沖電流，對(duì)脊髓和神經(jīng)進(jìn)行刺激。

目前SCS在意識(shí)障礙促醒領(lǐng)域的探索尚不成熟，其具體機(jī)制仍有爭(zhēng)議。Lee等[24]的大鼠模型研究顯示頸部SCS能增加腦局部血流量。頸部SCS能激活受損的ARAS[25]，可能機(jī)制為增強(qiáng)了腦干網(wǎng)狀激活系統(tǒng)起始部意識(shí)沖動(dòng)的輸入。除了對(duì)意識(shí)障礙患者的意識(shí)水平提高作用外，頸段SCS能引發(fā)上肢抽動(dòng)，相比下肢，患者上肢的運(yùn)動(dòng)功能可以得到更好的恢復(fù)。

檢索文獻(xiàn)，2014年以來有4組共271例SCS治療意識(shí)障礙的報(bào)道[26～29]。

目前臨床研究中采用SCS治療意識(shí)障礙的納入標(biāo)準(zhǔn)還不統(tǒng)一。董月青等[26]通過聽覺腦干誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位、持續(xù)腦電圖分析等輔助檢查進(jìn)行神經(jīng)電生理評(píng)估，納入標(biāo)準(zhǔn)為持續(xù)腦電圖分析顯示去同步化或輕度去同步化等。Kanno等[27]通過制定量表對(duì)所有患者進(jìn)行評(píng)分，量表項(xiàng)目包括出現(xiàn)有目的的行為和表達(dá)、經(jīng)口吞咽、有意義的語言和情緒反應(yīng)等，并通過腦電圖檢查、腦部CT和MRI以輔助評(píng)估。與DBS類似，后續(xù)仍需對(duì)相關(guān)適應(yīng)證進(jìn)行統(tǒng)一和規(guī)范。

4組研究[26～29]共271例中，董月青等[26]的7例和袁邦清等[28]的5例因不符合電生理評(píng)估的SCS納入標(biāo)準(zhǔn)未行SCS，其余259例行SCS。SCS治療后，153例(59.1%)有腦血流增加等積極的腦電調(diào)控反應(yīng)。值得一提的是，Kanno等[27]連續(xù)20年對(duì)214例持續(xù)植物狀態(tài)(persist vegetative state，PVS)行SCS，除13例失訪外，201例病因?yàn)閯?chuàng)傷106例，腦血管疾病45例，缺氧50例，結(jié)果顯示109例(54.2%)取得改善，其中58例進(jìn)行SPECT局部腦血流量(rCBF)研究，綜合數(shù)據(jù)分析后認(rèn)為，35歲以下、創(chuàng)傷性PVS和術(shù)前局部腦血流量>20 ml/100 g/min者效果更好。這4組臨床研究結(jié)果表明，SCS對(duì)意識(shí)障礙患者的意識(shí)恢復(fù)有較好效果。

除袁邦清等[28]的6例未說明改善組VS/UWS、MCS分型，Kanno等[27]的13例失訪外，4組臨床研究[26～29]共240例SCS中，將患者覺醒、腦血流量增加或其他意識(shí)狀態(tài)水平上升的表現(xiàn)判定為有效，術(shù)前意識(shí)障礙分型為MCS的有效率為68.2%(15/22)，術(shù)前分型為VS/UWS的有效率為52.8%(115/218)(包括Kanno[27]等的109例PVS)，表明術(shù)前意識(shí)障礙分型為MCS者SCS療效較VS/UWS好。這可能也與MCS患者大腦網(wǎng)絡(luò)大規(guī)模保存，潛在可激活的神經(jīng)數(shù)量大有關(guān)[19]。

上述4組臨床研究結(jié)果顯示，頸段SCS，特別是高頸段SCS，對(duì)意識(shí)障礙患者促醒有積極作用，直接表現(xiàn)為意識(shí)水平提高(Glasgow預(yù)后評(píng)分升高)和輔助檢查相關(guān)腦區(qū)腦血流增加，但其意識(shí)促醒效果弱于DBS。但部分臨床研究存在病例數(shù)有限、隨訪時(shí)間短、腦電分析方法簡(jiǎn)單等局限性。因此，對(duì)于SCS促醒方面的臨床研究，需要繼續(xù)對(duì)比和探索不同設(shè)置參數(shù)介導(dǎo)的刺激模式對(duì)意識(shí)促醒作用的差異，同時(shí)，需要擴(kuò)大病例數(shù)，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，使用更科學(xué)的評(píng)分方法和輔助檢查，才能得出更具科學(xué)性的結(jié)論。

4 小結(jié)

慢性意識(shí)障礙患者傳統(tǒng)治療效果不佳，由于并發(fā)癥較多，預(yù)后不良。電刺激治療在意識(shí)障礙促醒領(lǐng)域取得初步成果。

國(guó)內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激尚未普遍應(yīng)用，DBS和SCS各有優(yōu)缺點(diǎn)。DBS和SCS都具有相對(duì)微創(chuàng)的特點(diǎn)，無需切除組織，DBS只需通過立體定向穿刺將電極放置于目標(biāo)核團(tuán)，SCS手術(shù)則更加微創(chuàng)。由于DBS目標(biāo)核團(tuán)位于腦深部結(jié)構(gòu)，穿刺難度較大；SCS的電極放置目標(biāo)位于高頸段脊髓硬膜外，對(duì)脊髓無損傷，操作相對(duì)更容易。從可能的作用機(jī)制來看，DBS作用部位更直接，理論上具有更高的調(diào)控效能。上述臨床研究也表明，DBS治療意識(shí)障礙的效果優(yōu)于SCS。2018年慢性意識(shí)障礙的神經(jīng)調(diào)控外科治療中國(guó)專家共識(shí)[30]認(rèn)為，在腦結(jié)構(gòu)形態(tài)條件允許的情況下，DBS為首選，SCS宜作為不適合DBS手術(shù)患者的次選方案。

在臨床研究中，DBS和SCS都表現(xiàn)出了良好的改善意識(shí)水平的能力，以DBS療效更為顯著，術(shù)前意識(shí)水平分級(jí)為MCS者有效性更佳?？偟膩碚f，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)電刺激為中心的電刺激治療為意識(shí)障礙促醒帶來了希望。目前仍有許多亟待探索和研究的領(lǐng)域，例如DBS和SCS促醒的作用機(jī)制、電刺激治療的頻率和電壓等參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)制定。未來期待更多的研究者投入精力，共同促進(jìn)電刺激意識(shí)障礙促醒領(lǐng)域的發(fā)展。