食管癌前病變及黏膜內(nèi)癌的射頻消融治療研究進(jìn)展

溫 越 綜述 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

食管癌是我國(guó)第6位常見(jiàn)的惡性腫瘤，位居腫瘤所致死亡的第4位[1]。與西方國(guó)家食管腺癌為主的情況不同，我國(guó)食管癌組織學(xué)分型以鱗狀細(xì)胞癌為主。食管癌的發(fā)生發(fā)展呈現(xiàn)自癌前病變至癌的階梯進(jìn)展趨勢(shì)，腺癌多是經(jīng)由Barrett’s食管背景下低級(jí)別異型增生(low-grade dysplasia，LGD)至高級(jí)別異型增生(high-grade dysplasia，HGD)再到癌，鱗癌則是由低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)、中級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(moderate-grade intraepithelial neoplasia，MGIN)、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)發(fā)展而來(lái)[2，3]。食管癌預(yù)后不良，總體5年生存率僅在10%左右，但若能早發(fā)現(xiàn)早治療，早期食管癌治療后5年生存率可達(dá)90%[4，5]。近年來(lái)，食管癌前病變及黏膜內(nèi)癌的內(nèi)鏡治療技術(shù)逐漸發(fā)展，廣泛的研究結(jié)果得到了指南的推薦[6，7]。射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)由于可處理較大面積的病變以及術(shù)后狹窄發(fā)生率較低，逐漸受到臨床的重視[8，9]。本文對(duì)食管癌前病變及黏膜內(nèi)癌的RFA進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 RFA設(shè)備

目前，最常用的RFA設(shè)備為Barrx射頻消融發(fā)生器以及與之配套的環(huán)周消融導(dǎo)管和局灶消融導(dǎo)管，前者包括Barrx360和Barrx360 Express，是食管病變的主要治療設(shè)備，可進(jìn)行獨(dú)立的病變治療，后者是根據(jù)導(dǎo)管大小的不同分為Barrx60、90以及Barrx通道RFA內(nèi)鏡導(dǎo)管等[3]。使用Barrx360進(jìn)行消融治療需要先用測(cè)量球囊導(dǎo)管明確病變大小，之后更換為消融導(dǎo)管對(duì)病變進(jìn)行消融，操作過(guò)程相對(duì)繁雜；Barrx360 Express是一種自適應(yīng)球囊導(dǎo)管，將測(cè)量和消融的作用合二為一，與Barrx360相比操作時(shí)間縮短而效果相當(dāng)[10]。局灶消融導(dǎo)管是安置于內(nèi)鏡頭端的消融電極，主要用于處理相對(duì)局灶的病變，尤其是在內(nèi)鏡隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的病變殘留或復(fù)發(fā)。Barrx通道RFA內(nèi)鏡導(dǎo)管是一款新型的能通過(guò)內(nèi)鏡工作通道的消融導(dǎo)管，可能有助于在曲折狹窄的食管腔內(nèi)進(jìn)行射頻治療[11]。

使用環(huán)周導(dǎo)管進(jìn)行RFA的步驟主要包括導(dǎo)絲置入定位、測(cè)量球囊測(cè)定食管內(nèi)徑、氣囊消融導(dǎo)管置入、內(nèi)鏡直視下RFA、消融導(dǎo)管撤出清洗表面凝結(jié)物以及重復(fù)進(jìn)行射頻治療過(guò)程[9]。RFA治療的能量密度選擇，目前認(rèn)為相對(duì)合適的用于食管鱗狀上皮消融為2次10 J/m2或1～2次12 J/m2，這樣的能量設(shè)定使射頻能量能到達(dá)食管黏膜肌層而不會(huì)損傷黏膜下層，若進(jìn)行2次RFA治療，需要清洗導(dǎo)管表面凝結(jié)物這一過(guò)程，以避免其影響導(dǎo)管能量的傳遞[12]。

2 在Barrett’s食管及黏膜內(nèi)腺癌方面的應(yīng)用

自2006年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)RFA用于臨床以來(lái)，西方國(guó)家主要將其用于治療Barrett’s食管合并異型增生或早期腺癌。隨著相關(guān)研究的不斷完善，其治療的適應(yīng)證也在改變。Barrett’s食管的流行病學(xué)結(jié)果顯示，不伴有異型增生的Barrett’s食管病變年癌變率僅為0.2%～0.5%[13]，結(jié)合經(jīng)濟(jì)效益的考量，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)、歐洲胃腸道內(nèi)鏡協(xié)會(huì)以及澳大利亞指南均不推薦對(duì)不伴有異型增生的Barrett’s食管進(jìn)行RFA治療[8]。歐洲一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究(SURF研究)納入共136例Barrett’s食管合并LGD，隨機(jī)1∶1分為RFA組和內(nèi)鏡隨訪組，3年隨訪結(jié)果提示治療組和隨訪組病變進(jìn)展率分別為1.5%和26.5%[14]。納入19項(xiàng)研究的meta分析比較Barrett’s食管合并LGD接受RFA治療與內(nèi)鏡隨訪的病變進(jìn)展率，接受RFA治療相較于內(nèi)鏡隨訪病變進(jìn)展的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.14%(95%CI：0.04～0.45)[15]。這些結(jié)果均提示合并LGD的Barrett’s食管病變?nèi)杂幸欢ú±韺W(xué)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)2020年的專家共識(shí)建議，對(duì)于由高年資病理學(xué)家確認(rèn)且持續(xù)存在的合并LGD的Barrett’s食管，內(nèi)鏡治療可作為一種治療選擇[16]。2017年歐洲胃腸道內(nèi)鏡協(xié)會(huì)指南推薦內(nèi)鏡下消融治療作為合并LGD的Barrett’s食管的治療手段[17]。對(duì)于合并HGD或黏膜內(nèi)癌的Barrett’s食管，不論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外的指南都推薦對(duì)鏡下可見(jiàn)的隆起性病變進(jìn)行內(nèi)鏡下切除治療，殘余的Barrett’s食管病灶內(nèi)鏡下消融治療，以實(shí)現(xiàn)病變的根治[8，9]。

在SURF研究[14]中，對(duì)于合并LGD的Barrett’s食管，RFA組在最后一次內(nèi)鏡治療后3個(gè)月內(nèi)鏡復(fù)查，異型增生完全消除率為92.6%(63/68)，腸上皮化生完全消除率為88.2%(60/68)；對(duì)這些患者延長(zhǎng)隨訪時(shí)間(自隨機(jī)分組至最后一次內(nèi)鏡復(fù)查中位隨訪時(shí)間為73個(gè)月)，除RFA組1例病變進(jìn)展外，未再出現(xiàn)新的病變進(jìn)展，即疾病進(jìn)展率為1.5%(1/68)，顯著性低于隨訪組33.8%(23/68)(P<0.05)，Barrett’s食管復(fù)發(fā)率為9%(7/75)[18]。Shaheen等[19，20]多中心假操作(即僅行胃鏡檢查不做RFA治療)對(duì)照研究中，對(duì)于合并HGD的Barrett’s食管，RFA組第12個(gè)月異型增生完全消除率81%，顯著性高于假操作組19%(P<0.05)，在后續(xù)隨訪研究中，RFA組在距初次治療3年后復(fù)查，異型增生完全消除率為98%，黏膜內(nèi)癌進(jìn)展率0.55%。關(guān)于合并HGD或黏膜內(nèi)癌的Barrett’s食管病變接受內(nèi)鏡下切除聯(lián)合RFA的療效，一篇納入7項(xiàng)研究的meta分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)聯(lián)合RFA治療的病變完全消除率為75%～100%，顯著性優(yōu)于單獨(dú)RFA治療的療效(RD=0.35，95%CI：0.15～0.56)[21]。以上研究均提示RFA單獨(dú)或聯(lián)合內(nèi)鏡下切除治療對(duì)于早期食管腺癌及癌前病變是有效的。在治療的安全性方面，RFA治療的不良反應(yīng)發(fā)生率約為19%，其中食管狹窄發(fā)生率6%～11.8%，均能經(jīng)內(nèi)鏡下擴(kuò)張治療得到緩解[14，19，21]。

3 在食管鱗狀細(xì)胞癌前病變及黏膜內(nèi)癌方面的應(yīng)用

2011年Bergman等[22]首次報(bào)道RFA治療早期食管鱗狀細(xì)胞癌及癌前病變，關(guān)于食管鱗狀細(xì)胞癌前病變及黏膜內(nèi)癌的RFA單獨(dú)或聯(lián)合治療的研究也逐漸開(kāi)展。前瞻性研究[22～25]結(jié)果顯示初次RFA治療第12個(gè)月隨訪，癌前病變及早期食管鱗狀細(xì)胞癌的完全消除率為50%～97%，術(shù)后狹窄發(fā)生率為12%～21%。長(zhǎng)期療效方面，Yu等[26]2008年開(kāi)始一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)中～高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變以及食管黏膜內(nèi)鱗癌進(jìn)行RFA治療，初次RFA治療第12個(gè)月獲得病變完全消除的78例納入隨訪，在長(zhǎng)達(dá)4年的隨訪中，86%患者保持持續(xù)的病變完全消除，9%患者復(fù)發(fā)并接受RFA治療，5%患者病變進(jìn)展，其中2例病變黏膜下層浸潤(rùn)。

從上述研究結(jié)果來(lái)看，治療的短期病變完全消除率在不同的研究中有較大的差異，長(zhǎng)期的隨訪提示一定程度的病變復(fù)發(fā)和進(jìn)展。影響治療有效性的因素，首先需注意的是治療前活檢的病理分期。在He等[25]的研究中，多因素分析結(jié)果顯示基線期癌的病理分期是第12個(gè)月完全消除的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素(黏膜固有層浸潤(rùn)vs.中級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，OR=0.05，95%CI：0.01～0.65)。Wang等[27]的研究結(jié)果顯示治療前活檢病理分期可能是癌局部復(fù)發(fā)的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素(早期食管鱗癌vs.高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，HR=12.46，95%CI：1.12～138.44)。其次是“粉色征”的存在。粉色征即指碘染后在褪色期出現(xiàn)碘不染區(qū)亮粉色的表現(xiàn)。張?jiān)旅鞯萚26]對(duì)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的多因素分析顯示，粉色征的存在是無(wú)法獲得病變完全消除(HR=3.66，95%CI：1.59～8.41)的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，RFA的治療深度有限，且治療后病變無(wú)法獲取整塊切除的標(biāo)本進(jìn)行術(shù)后病理分期，相較于食管腺癌，鱗癌有更強(qiáng)的侵襲性，因此，對(duì)接受RFA治療的鱗狀細(xì)胞癌前及黏膜內(nèi)癌病變，有病變存在更深層浸潤(rùn)、脈管淋巴浸潤(rùn)的擔(dān)憂。Jansen等[28]報(bào)道對(duì)經(jīng)由高年資病理醫(yī)師確認(rèn)的符合RFA治療標(biāo)準(zhǔn)的病變行內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)，35%的病變術(shù)后病理提示存在更深層次的浸潤(rùn)或脈管淋巴浸潤(rùn)。Overwater等[29]分析平坦型早期食管鱗狀細(xì)胞腫瘤性病變(esophagel squamous cell neoplasia，ESCN)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的病理標(biāo)本，存在腫瘤對(duì)導(dǎo)管、黏膜下腺體浸潤(rùn)分別為58%(38/65)和64%(9/14)。

2020年《中國(guó)消化道疾病內(nèi)鏡下射頻消融術(shù)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》[9]對(duì)于HGIN和早期食管鱗癌推薦首選內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療，RFA可嘗試用于難以獲得內(nèi)鏡下整塊切除的病變，諸如環(huán)周病變、長(zhǎng)病變、平坦病變等，亦可用于內(nèi)鏡切除治療后殘余病灶的消除。

Chen等[30]單中心回顧性研究納入329例病理確診為ESCN，即病理分期在HGIN及以上的病變，伴同時(shí)性多發(fā)碘淡染區(qū)，對(duì)ESCN進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，對(duì)同時(shí)存在的碘淡染區(qū)進(jìn)行RFA治療，結(jié)果顯示操作相關(guān)狹窄、出血、穿孔發(fā)生率分別為 8.8%、3%、0.6%，初次RFA治療3個(gè)月后LGIN及以上分期的病變完全消除率達(dá)96.7%，背景黏膜碘淡染區(qū)病理惡性程度降級(jí)率為70.2%，截至最后一次內(nèi)鏡復(fù)查，完全清除率為90.3%，異時(shí)癌腫發(fā)生率和局部復(fù)發(fā)率分別為3.9%和1.2%，提示聯(lián)合治療模式可能有效減少異時(shí)癌腫和局部復(fù)發(fā)的發(fā)生。Wang等[31]回顧性納入8例肝硬化代償期(Child-Pugh分級(jí)A級(jí))伴食管靜脈曲張，因存在平坦性ESCN，接受RFA治療，治療過(guò)程中未出現(xiàn)嚴(yán)重出血、穿孔、狹窄等并發(fā)癥，第12個(gè)月所有患者獲得病變的完全清除，并在中位時(shí)間21.6月的隨訪中無(wú)疾病的復(fù)發(fā)或進(jìn)展。這一研究側(cè)面證實(shí)RFA治療的安全性，并提示該治療手段可能可以用于難以耐受外科手術(shù)或內(nèi)鏡切除的早期癌腫患者。

綜上，內(nèi)鏡下RFA治療食管癌前病變及黏膜內(nèi)癌有相對(duì)較高的有效性和安全性，對(duì)腺癌及其癌前病變的治療體系相對(duì)成熟，關(guān)于RFA治療早期鱗癌及其癌前病變的適應(yīng)證、治療模式、長(zhǎng)期有效性尚需要更多前瞻性研究進(jìn)行探索和確證。臨床醫(yī)師在應(yīng)用RFA治療癌前及早癌病變時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把握指征，并確保術(shù)后規(guī)律的隨訪。