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    阿扎胞苷治療骨髓增生異常綜合征的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估Δ

    2022-12-19 02:23:36沈柳岑張春燕
    關(guān)鍵詞:胞苷阿扎經(jīng)濟(jì)性

    沈柳岑,黃 蕾,張春燕,沈 凱#

    (1.南通市海門區(qū)人民醫(yī)院藥劑科,江蘇 南通 226100; 2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 南通 226001)

    新藥遴選指醫(yī)院引入一個(gè)此前尚未使用過的藥品[1]。由于不同生產(chǎn)商生產(chǎn)相同藥品,藥品結(jié)構(gòu)不同但作用機(jī)制相同的同類藥品較多,以及作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制完全不同的新藥不斷上市等原因,導(dǎo)致目前國內(nèi)可用于治療相同疾病的藥品數(shù)量和種類較多。為了保證臨床治療的先進(jìn)性,如何選擇“性價(jià)比”高的藥品服務(wù)于患者一直是新藥遴選的關(guān)鍵問題。衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(HTA)是對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。當(dāng)時(shí)間要求較高或條件有限時(shí),快速HTA可通過簡(jiǎn)化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法,幫助決策者快速了解藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性[2]。因此,快速HTA可以作為藥品“性價(jià)比”評(píng)價(jià)的強(qiáng)有力支撐工具,為臨床準(zhǔn)入決策者提供循證依據(jù)。骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的腫瘤性疾病,主要特征為骨髓造血功能異常、血細(xì)胞發(fā)育異常,表現(xiàn)為難治性的血細(xì)胞減少、造血功能衰竭,并且高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化。MDS患者的支持治療包括輸血、輸注血小板等血液制品以及使用抗菌藥物等。除支持治療外,治療MDS的藥物包括免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、免疫抑制劑環(huán)孢素A、去甲基化藥物阿扎胞苷和地西他濱等[3]。本研究旨在以評(píng)估阿扎胞苷治療MDS的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性為例,闡明南通大學(xué)附屬醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)應(yīng)用快速HTA遴選新藥的工作流程,同時(shí)為藥品決策者更新我院藥品目錄提供循證依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型為綜合性HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究;(2)研究對(duì)象為MDS患者,不限年齡、性別和種族;(3)干預(yù)措施為阿扎胞苷,對(duì)照措施為地西他濱或其他治療手段;(4)結(jié)局指標(biāo),有效性指標(biāo)包括總有效率、完全緩解率、部分緩解率、死亡率和血液學(xué)改善情況等,安全性指標(biāo)包括粒細(xì)胞減少和血小板減少等不良反應(yīng),經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)為增量成本-效果比。排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);不能獲取全文的文獻(xiàn);臨床實(shí)驗(yàn)和個(gè)案報(bào)道等研究類型不符的文獻(xiàn)。

    1.2 確定評(píng)估的主題及目的

    部分藥品因具有復(fù)雜的作用機(jī)制可以同時(shí)具備多種藥理活性,例如,阿司匹林既可以抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶,進(jìn)而減少前列腺素合成,發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛作用;也可以通過減少血小板中血栓素A2合成而抑制血小板聚集。可見,藥品本身具有復(fù)雜性的特性。因此,評(píng)估藥品的第一步為確定評(píng)估的主題,包括明確本次遴選藥品的應(yīng)用人群、對(duì)照藥品和納入研究的論文等內(nèi)容。此外,還需確定評(píng)估目的,包括綜合評(píng)價(jià)藥品的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性,或者其中1項(xiàng)。本次評(píng)估的人群為MDS患者;干預(yù)措施為阿扎胞苷;對(duì)照措施為地西他濱或其他治療手段;結(jié)局指標(biāo)為有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

    1.3 文獻(xiàn)檢索及篩選

    通過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和the Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫,納入綜合性HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究等文獻(xiàn)。根據(jù)“患者-干預(yù)措施-對(duì)照措施-結(jié)局指標(biāo)”(PICO)制定評(píng)估藥品的檢索策略,中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫檢索式為“(阿扎胞苷 and 骨髓增生異常綜合征)并含((系統(tǒng)評(píng)價(jià) or 薈萃分析 or meta分析)或含(成本 or 經(jīng)濟(jì) or 費(fèi)用))”,PubMed檢索式為“(azacitidine AND MDS) AND ((systematic review OR meta analysis)OR (cost or economic))”,the Cochrane Library檢索式為“azacitidine AND MDS”。然后,2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立地針對(duì)初檢的中英文文獻(xiàn)按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選,包括剔除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩和獲取全文后復(fù)篩。若在文獻(xiàn)篩選過程中出現(xiàn)分歧,應(yīng)先通過討論解決,必要時(shí)請(qǐng)第3名評(píng)價(jià)者共同討論解決。

    1.4 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

    1名評(píng)價(jià)者獨(dú)立地按照預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表提取相應(yīng)的資料,并由另外1名評(píng)估者進(jìn)行復(fù)核。若存在分歧,則應(yīng)通過討論或咨詢第3名評(píng)價(jià)者解決。預(yù)先設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表應(yīng)包括研究時(shí)間、患者人群、干預(yù)措施、對(duì)照措施、研究類型和研究結(jié)論等信息。此外,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究還應(yīng)提取所在國家/地區(qū)、研究視角等內(nèi)容。為了評(píng)價(jià)納入評(píng)估的研究質(zhì)量,評(píng)價(jià)者選擇不同類型的工具對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),例如,應(yīng)用“a measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)[4]量表評(píng)價(jià)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的質(zhì)量,按照“consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)[5]量表評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量。

    1.5 綜合證據(jù)并形成評(píng)價(jià)結(jié)果

    對(duì)納入評(píng)估的研究通過描述性評(píng)價(jià),分析研究目的、研究結(jié)果和研究結(jié)論等內(nèi)容,得到本次評(píng)估報(bào)告的結(jié)論。在數(shù)據(jù)梳理過程中,如文獻(xiàn)之間有研究結(jié)果不一致或存在差異的,將選取文獻(xiàn)質(zhì)量更高、發(fā)表年份更近、樣本量更大的研究結(jié)果。

    2 結(jié)果

    2.1 納入文獻(xiàn)的基本信息

    本次評(píng)估最終由2名評(píng)價(jià)者背對(duì)背篩選出7篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[6-12]和2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[13-14],評(píng)估的文獻(xiàn)整體質(zhì)量良好,見表1—2。

    表1 納入的7篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本信息Tab 1 General information of the involved seven systematic review/Meta-analysis

    表2 納入的2篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本信息Tab 2 General information of two pharmacoeconomic studies

    2.2 有效性

    研究結(jié)果顯示,去甲基化藥物治療的MDS患者的總有效率(OR=14.14,95%CI=7.27~27.51,P<0.01)、完全緩解率(OR=6.26,95%CI=1.74~22.49,P=0.005)、部分緩解率(OR=4.65,95%CI=1.51~14.29,P=0.007)和血液學(xué)改善情況(OR=3.47,95%CI=1.44~8.32,P=0.005)均優(yōu)于支持治療組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。上述研究結(jié)論與陳巧琳等[7]和余和平等[8]的研究一致。與支持治療相比,地西他濱不明顯降低MDS患者死亡率,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.88,95%CI=0.77~1.00,P=0.053);與支持治療相比,阿扎胞苷可以明顯降低MDS患者死亡率,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.83,95%CI=0.74~0.94,P=0.002)[9]。此外,與支持治療相比,阿扎胞苷可以提高M(jìn)DS患者血液學(xué)緩解率(OR=0.73,95%CI=0.61~0.85,P<0.001)和降低急性髓性白血病風(fēng)險(xiǎn)比(HR=0.51,95%CI=0.35~0.74,P<0.001),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但地西他濱沒有這方面優(yōu)勢(shì)[10]。

    2.3 安全性

    與支持治療相比,尚不支持去甲基化藥物會(huì)增加粒細(xì)胞減少(OR=2.37,95%CI=0.68~8.29,P=0.18)和血小板減少(OR=2.18,95%CI=0.47~10.04,P=0.32)等不良反應(yīng)[6]。上述研究結(jié)論與余和平等[8]的研究一致。此外,有研究結(jié)果表明,阿扎胞苷與地西他濱兩種去甲基化藥物3/4級(jí)血液毒性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[10]。

    2.4 經(jīng)濟(jì)性

    美國的研究從支付者角度出發(fā),利用成本-效果分析方法,比較了地西他濱、支持治療和阿扎胞苷治療MDS患者的經(jīng)濟(jì)性,結(jié)果顯示,地西他濱較支持治療每增加1個(gè)QALY需要多花5 277美元,根據(jù)付款人意愿支付明確地西他濱具有較好的經(jīng)濟(jì)性[13]。此外,使用阿扎胞苷治療2年以上的患者較使用地西他濱的患者少花費(fèi)15 890美元的治療費(fèi)用,并獲得0.171的附加QALY,因此,阿扎胞苷較地西他濱更具有成本-效果優(yōu)勢(shì)[14]。阿扎胞苷和地西他濱分別進(jìn)入了我國第3批和第5批藥品集中采購,藥品集中采購有帶量采購、以量換價(jià)、招采合一、質(zhì)量優(yōu)先和確保用量等特點(diǎn),可以實(shí)現(xiàn)患者以比較低廉的價(jià)格用上高質(zhì)量藥品的目的,因此,可以認(rèn)為上述兩種去甲基化藥物在我國均具有較好的經(jīng)濟(jì)性。

    2.5 評(píng)估小結(jié)

    與支持治療相比,去甲基化藥物應(yīng)優(yōu)先被推薦用于治療MDS患者,而兩種去甲基化藥物比較,阿扎胞苷更具有有效性。因此,目前優(yōu)先向藥品決策者推薦阿扎胞苷進(jìn)入我院藥品目錄。但由于阿扎胞苷與地西他濱結(jié)構(gòu)高度相似,許多研究將兩者合并分析,而本次評(píng)估兩者間比較屬于間接比較,缺乏頭對(duì)頭的前瞻性臨床研究。因此,本次評(píng)估結(jié)論應(yīng)用后需要進(jìn)行后效觀察,并根據(jù)后效觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)估報(bào)告修正,如在后效觀察中發(fā)現(xiàn)對(duì)評(píng)估結(jié)論爭(zhēng)議較大,則需要開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

    3 討論

    近年來,我國醫(yī)療費(fèi)用增長速度較快,“看病貴”問題已成為一個(gè)不爭(zhēng)的事實(shí)?,F(xiàn)實(shí)生活中因病致貧、因病返貧的現(xiàn)象屢見不鮮,臨床上使用的部分藥品價(jià)格較高是造成此現(xiàn)象的重要原因之一。市場(chǎng)上是否存在價(jià)格較低、作用效果相似的替代藥品呢?許多藥物本身就像一把“雙刃劍”,在治療疾病的同時(shí)也存在一定的不良反應(yīng)。例如,慶大霉素用于治療復(fù)雜性尿路感染、敗血癥等疾病的同時(shí)可能導(dǎo)致患者耳鳴、聽力減退,甚至損傷腎功能,危及生命。此外,有時(shí)即使完全相同的藥物,由于生產(chǎn)商的制作工藝及去除雜質(zhì)的技術(shù)不同,也會(huì)導(dǎo)致藥品療效和不良反應(yīng)存在差異。因此,如何遴選出的價(jià)格低、效果好、不良反應(yīng)小的藥品一直是困擾著衛(wèi)生服務(wù)者的一個(gè)大問題。

    藥物評(píng)估作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整的工具,將解決該問題變成可能。目前,國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的藥物評(píng)估方法和標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)較多,包括客觀評(píng)價(jià)法[15]、專家德爾菲法[16]和快速HTA[17]等。本次評(píng)估以阿扎胞苷治療MDS患者為例,闡明我院采用快速HTA方法構(gòu)建的新藥遴選新方式。通過評(píng)估發(fā)現(xiàn),與支持治療相比,去甲基化藥物應(yīng)優(yōu)先被推薦用于治療MDS患者,而兩種去甲基化藥物比較,阿扎胞苷較地西他濱具有一定的治療優(yōu)勢(shì)。因此,目前優(yōu)先向我院藥品決策者推薦阿扎胞苷,但該評(píng)估結(jié)果并非一層不變,其具有一定的時(shí)效性。隨著臨床研究數(shù)據(jù)的更新以及國家政策變化等情況的發(fā)生,藥品的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性也會(huì)隨之發(fā)生變化。因此,該評(píng)估結(jié)論需要進(jìn)行后效觀察并更新。同時(shí),由于待遴選的藥品數(shù)量和種類多、時(shí)間緊以及藥師人員有限等現(xiàn)狀,可以基于快速HTA構(gòu)建區(qū)域內(nèi)同質(zhì)化新藥遴選與臨床應(yīng)用評(píng)估信息化平臺(tái),一方面實(shí)現(xiàn)分工合作,另一方面實(shí)現(xiàn)區(qū)域內(nèi)評(píng)估結(jié)果的共用共享。此外,研究者也在積極嘗試我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品評(píng)價(jià)與遴選快速指南推薦的方法[18]。希望在不斷實(shí)踐中逐漸建立一套適合我院實(shí)際情況且具有我院特色的評(píng)估模式和方法。

    快速HTA的引入不僅可以保證藥品遴選過程的高效、科學(xué)、公平和公正,而且能保證遴選出的是臨床必需、臨床價(jià)值高的藥品,進(jìn)而降低患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。藥師在該過程中充分發(fā)揮了專業(yè)作用,體現(xiàn)了專業(yè)價(jià)值,促進(jìn)了臨床合理用藥,提高了患者用藥的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。

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