國產(chǎn)與進口碘克沙醇注射液的藥品不良反應比較分析

田 磊，黃 磊，于 莉，邱召娟

(江蘇省中醫(yī)院藥學部，南京 210029)

碘對比劑是目前臨床介入放射學操作中常用的診斷藥物，碘克沙醇屬于第3代等滲非離子型二聚體，與碘海醇和碘普羅胺等傳統(tǒng)造影劑相比，由于碘克沙醇的滲透壓與血漿滲透壓相等、聚合度增加，細胞毒性和對腎功能的影響較小，其藥品不良反應(ADR)的風險也相對降低，因此在臨床得到了廣泛應用[1]。目前，國內(nèi)現(xiàn)有的碘克沙醇注射液有1種進口品種和5種國產(chǎn)品種，我院臨床常用的碘克沙醇注射液為1種進口品種和2種國產(chǎn)品種。本研究旨在通過統(tǒng)計分析我院近年來使用上述3種不同品種碘克沙醇注射液引起的ADR，比較其在臨床使用中的安全性，為臨床合理選擇碘克沙醇注射液提供更多的數(shù)據(jù)支持和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

統(tǒng)計2020—2021年我院所有使用碘克沙醇注射液的患者，并收集因使用碘克沙醇注射液發(fā)生ADR患者的性別、年齡和基礎疾病等基本情況，以及ADR的嚴重程度、發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)等信息。

1.2 方法

將統(tǒng)計收集的患者根據(jù)所使用碘克沙醇注射液的生產(chǎn)廠家進行分組，分別為威視派克組[GE Healthcare Ireland Limited，注冊證號H20181168，規(guī)格為100 mL∶32 g(I)]、晴立明組[南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20183201，規(guī)格為100 mL∶32 g(I)]和顯蘇組[揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20184002，規(guī)格為100 mL∶32 g(I)]，統(tǒng)計各組患者的用藥總病例數(shù)、發(fā)生ADR病例數(shù)。ADR按照嚴重程度分為輕、中、重度：(1)輕度，體征和癥狀具有自限性且無進展依據(jù)；(2)中度，體征和癥狀更明顯；(3)重度，體征和癥狀通常會危及生命。根據(jù)注射碘克沙醇注射液后ADR的發(fā)生時間分為：(1)急性ADR，發(fā)生于注射后1 h內(nèi)；(2)遲發(fā)性ADR，發(fā)生于注射后1 h至1周內(nèi)；(3)晚發(fā)性ADR，發(fā)生于注射1周后。并計算各組患者平均年齡、性別比例、基礎疾病比例，統(tǒng)計和計算ADR的嚴重程度、發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)的病例數(shù)和比例。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 三組患者ADR發(fā)生率比較

納入29 335例使用碘克沙醇注射液的患者，共發(fā)生ADR 116例，ADR發(fā)生率為0.40%。三組患者ADR發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 使用不同生產(chǎn)企業(yè)碘克沙醇注射液的三組患者ADR發(fā)生率比較Tab 1 Comparison of incidence of ADR among three groups of patients using different types of iodixanol injection

2.2 三組發(fā)生ADR患者的基本情況比較

三組患者的男女比例、平均年齡和基礎疾病占比比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 三組發(fā)生ADR患者的基本情況比較Tab 2 Comparison of general information among three groups of patients with ADR

2.3 三組患者的ADR嚴重程度比較

三組患者中，僅晴立明組有1例患者用藥后出現(xiàn)了呼吸困難、血壓降低等類似過敏性休克的嚴重ADR，其余均為輕中度的一般ADR。三組患者的ADR嚴重程度比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 三組患者的ADR嚴重程度比較[例(%)]Tab 3 Comparison of ADR severity among three groups of patients[cases (%)]

2.4 三組患者ADR發(fā)生時間比較

三組患者中，>60%的ADR為發(fā)生于用藥1 h至1周內(nèi)的遲發(fā)性ADR，且大多發(fā)生于用藥后2 4 h內(nèi)，<40%的ADR為發(fā)生于用藥1 h內(nèi)的急性ADR，無晚發(fā)性ADR；三組患者ADR發(fā)生時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 三組患者ADR發(fā)生時間比較[例(%)]Tab 4 Comparison of ADR occurrence time among three groups of patients[cases (%)]

2.5 三組患者的ADR臨床表現(xiàn)比較

碘克沙醇注射液所致ADR的臨床表現(xiàn)以伴或不伴瘙癢的皮疹為最多，各組患者該類臨床表現(xiàn)所占比例均>80%，皮疹部位無特異性，可發(fā)生于注射局部、軀干、四肢和面部等；此外，≥10%的臨床表現(xiàn)為面部水腫，其余眩暈、發(fā)熱和過敏性休克均只是個例；三組患者的ADR臨床表現(xiàn)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 三組患者的ADR臨床表現(xiàn)比較[例(%)]Tab 5 Comparison of clinical manifestations of ADR among three groups of patients[cases (%)]

3 討論

本研究中，使用碘克沙醇患者的總ADR發(fā)生率為0.40%，低于國外開展的多項碘克沙醇上市后大規(guī)模多中心研究的ADR發(fā)生率(0.74%)[2-3]，也低于一項在我國人群中開展的多中心“真實世界”研究中碘克沙醇的ADR發(fā)生率(1.52%)[4-5]；嚴重ADR的發(fā)生率為0.03‰，也低于上述幾項研究。這可能與我院采取嚴格的用藥前預防、用藥中監(jiān)控及用藥后跟蹤措施有關。三組患者總ADR發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明上述3種碘克沙醇注射液的臨床使用安全性相當。

臨床上，碘克沙醇引起的ADR絕大多數(shù)為急性和遲發(fā)性ADR。在國外開展的2項大規(guī)模多中心研究中，急性ADR分別占42.9%和46.7%，遲發(fā)性ADR分別占57.1%和53.3%，沒有晚發(fā)性ADR發(fā)生[2-3]。本研究中，總體急性和遲發(fā)性ADR分別占37.07%和62.93%，與國內(nèi)的大規(guī)模多中心研究數(shù)據(jù)接近(急性和遲發(fā)性ADR分別占37.3%和62.7%)[4-5]，遲發(fā)性ADR所占比例高于上述2項國外研究。《對比劑使用指南(第1版)》[6]中針對碘對比劑ADR的預防措施，要求“患者注射對比劑后需留觀30 min才能離開檢查室”；也有研究結果表明，碘克沙醇的ADR潛伏時間較長[7]。因此，可考慮適當延長使用碘克沙醇后的留觀時間，并加強用藥后的跟蹤隨訪。尤其是本研究中發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)性ADR大多發(fā)生于用藥后24 h內(nèi)，因此制定了更嚴格的使用碘克沙醇注射液后24 h內(nèi)跟蹤隨訪和ADR監(jiān)測制度，爭取做到早發(fā)現(xiàn)、早處理。

皮膚及其附件損害是碘對比劑最常見的ADR，有研究結果顯示，其所占比例>60%，主要表現(xiàn)為皮疹或蕁麻疹[8]。而在遲發(fā)性ADR中，皮膚ADR發(fā)生率也最高，約占70%[4-5]。本研究中，三組患者的ADR臨床表現(xiàn)中，皮疹所占比例均>80%，高于既往研究(70.1%)[2]。這些皮膚ADR多為輕度自限性或經(jīng)抗過敏對癥治療后即好轉，本研究中沒有重度皮膚ADR發(fā)生。目前，碘對比劑誘導超敏反應的發(fā)病機制尚不清楚，多種可能的病理機制導致效應細胞的激活和介質的釋放[9]。對于急性超敏反應而言，病理生理學解釋包括肥大細胞和嗜堿性粒細胞的激活，以及組胺、類胰蛋白酶和其他介質的釋放。介質的激活和釋放可通過免疫球蛋白E(IgE)介導的免疫途徑和非特異性途徑發(fā)生，一種潛在的特異性IgE介導機制可能是某些碘對比劑誘導急性超敏反應的原因，因為部分個體的皮膚試驗結果呈陽性[10]。最近有動物研究結果表明，碘克沙醇增加了肥大細胞的脫顆粒，并且通過激活磷脂酶C和磷脂酰肌醇-3-激酶相關途徑合成了更多的炎癥因子[11]。碘對比劑誘導的遲發(fā)性超敏反應可通過T細胞介導的途徑誘發(fā)，在外周血和皮膚試驗區(qū)域都可以觀察到T細胞的激活，研究結果表明涉及的碘對比劑皮膚試驗呈陽性[12]。

本研究存在的不足之處：本研究人群整體年齡較低，發(fā)生ADR的患者平均年齡<60歲，原患疾病以消化系統(tǒng)疾病為多，有糖尿病、高血壓、腎功能不全等對比劑腎病危險因素的患者不多，且大部分為門診患者未監(jiān)測腎功能或多數(shù)住院患者未連續(xù)監(jiān)測腎功能，用藥前根據(jù)患者個體情況進行了充分的水化，因此，本研究中沒有對比劑腎病ADR的發(fā)生。對于藥物安全性研究，單中心數(shù)據(jù)的證據(jù)水平較低，下一步應開展多中心研究，以驗證本研究的結論。

綜上所述，2種國產(chǎn)碘克沙醇注射液在ADR的發(fā)生率、嚴重程度、發(fā)生時間和臨床表現(xiàn)等方面均與進口碘克沙醇注射液相當。只要嚴格遵循減少碘對比劑ADR的一般原則，包括用藥前嚴格適應證，排除禁忌證，做好ADR發(fā)生的風險評估，根據(jù)患者個體情況進行充分的水化和預防用藥，將對比劑加熱至37 ℃再使用，用藥時密切監(jiān)測以及用藥后跟蹤隨訪和積極處理，碘克沙醇的ADR發(fā)生率都較低，且多不嚴重[13-14]。