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    GLP-1/GIP雙受體激動劑在2型糖尿病治療中的應用研究進展

    2022-12-18 04:17:54張江南馬旭丹余舒婷戴盈
    浙江醫(yī)學 2022年20期
    關鍵詞:糖肽激動劑臨床試驗

    張江南 馬旭丹 余舒婷 戴盈

    根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的最新的全球糖尿病地圖可知,2021年全球約5.37億成年人患有糖尿病,中國糖尿病人數(shù)約為1.4億,占全球糖尿病人數(shù)的1/4,且仍有逐年增加的趨勢[1]。其中又以2型糖尿病更為常見。2型糖尿病是以胰島素抵抗和β細胞功能缺陷為特征的代謝性疾病,肥胖是主要的危險因素之一。胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑(GLP-1 receptor agonist,GLP-1RA)同時具有減重和改善胰島素敏感性的作用,更重要的是,GLP-1RA已被證明可以降低心血管事件發(fā)生的風險及延緩糖尿病腎病的進展[2],因此在臨床上被廣泛應用,然而GLP-1RA可達到的最佳療效受到不良反應的限制,主要是胃腸道不良反應,如惡心、嘔吐、腹瀉等[3]。這促使人們去尋找新的方式來增加GLP-1RA的藥理作用,減輕其不良反應。GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)雙受體激動劑便是其中之一[4],它能夠控制血糖、減輕體重,且不良反應較GLP-1RA沒有增加。因此,本文就GLP-1/GIP雙受體激動劑在2型糖尿病治療中的應用研究進展作一綜述。

    1 腸促胰島素與糖尿病

    在相同血糖濃度下,口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖更能刺激胰島素的分泌,這種效應被稱之為腸促胰島素效應,其產(chǎn)生的原因是口服葡萄糖會刺激腸道產(chǎn)生GIP及GLP-1[5],這兩種激素會分別作用于胰島β細胞上的相應受體,促進胰島素的釋放,從而降低血糖,所以GIP與GLP-1也被稱之為腸促胰島素。腸促胰島素效應在維持餐后血糖穩(wěn)定方面發(fā)揮了重要的作用,然而在2型糖尿病患者中,這種效應受到了抑制。多項Meta分析表明健康人群和2型糖尿病患者GIP及GLP-1的分泌沒有明顯差異,但是在2型糖尿病患者中,注射GIP后不會引起明顯的胰島素分泌[6-8],這可能與GIP抵抗有關,同樣的與健康受試者相比,GLP-1刺激胰島素分泌反應也要少得多(約25%)[9]。因此在2型糖尿病患者中恢復腸促胰島素的生理作用是研發(fā)新型降糖藥物的熱點方向。以下將分別展示GLP-1、GIP的臨床效應及作用機制。

    1.1 GLP-1與糖尿病 GLP-1是由回腸遠端和結腸的L細胞分泌的含有30個氨基酸的多肽[10-11],以葡糖糖依賴性的方式刺激胰島β細胞分泌胰島素,此外,它還可以抑制胰高血糖素的釋放,增加機體的飽腹感,延緩胃排空而降低體重。GLP-1受體(GLP-1 receptor,GLP-1R)在胰島α、β細胞、心臟、胃、脂肪組織、迷走神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等各個區(qū)域廣泛存在[12-13],具有多種代謝效應。

    GLP-1與胰島β細胞的GLP-1R結合后,可以促進胰島素的分泌,這一過程需要高血糖的環(huán)境。因為高血糖時,葡萄糖通過胰島β細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白2進入細胞內,使ATP生成增多,ATP/腺嘌呤核苷二磷酸(ADP)比值增高,引起β細胞膜上的鉀離子通道關閉,鉀離子外流減少,使得細胞去極化而進一步激活細胞膜上L型電壓門控鈣通道開放,鈣離子內流增加,最終刺激胰島素分泌顆粒同細胞膜融合,并將胰島素分泌至細胞外。GLP-1激活的cAMP/PKA途徑可以增加L型電壓門控鈣通道的鈣離子內流和內質網(wǎng)鈣離子釋放而活化鈣調蛋白,最終使胰島素出胞作用增強,促進更多的胰島素釋放[14]。此外,有動物實驗表明,GLP-1能促進β細胞再生和增殖,抑制其凋亡[15],這對2型糖尿病患者恢復胰島功能具有重要作用。

    與此同時,在機體的食欲中樞下丘腦中也發(fā)現(xiàn)了GLP-1R[16],GLP-1通過血腦屏障進入大腦后,可以直接抑制食欲中樞,使機體產(chǎn)生飽腹感,從而減少食物的攝入,這也是長期激動GLP-1R引起體重減輕的機制之一。

    在健康人群空腹狀態(tài)下血漿的天然GLP-1濃度很低,在食物攝入15~30 min后升高,然后迅速被二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4)滅活,這是天然GLP-1治療2型糖尿病的主要短板。為此,臨床上主要通過兩種手段去延長GLP-1的作用效果,分別是DPP-4抑制劑和人工合成的GLP-1RA,這兩種手段都能延長GLP-1促胰島素作用的時間[17]。與DPP-4抑制劑相比,多項研究顯示GLP-1RA可以降低心血管事件的風險和延緩糖尿病腎病的進展[2],是一個應用前景廣泛的藥物,未來也可能成為治療2型糖尿病合并心血管疾病的主要藥物之一。

    然而,令人遺憾的是,GLP-1RA隨著劑量遞增的胃腸道不良反應限制了它的臨床應用,患者往往不能耐受高劑量GLP-1RA所致的不良反應。因此目前研究致力于通過將不同的分子與GLP-1整合成單分子來增加其藥理作用,減輕其不良反應,GIP作為腸促胰島素效應的主要激素,是重要的候選分子之一。

    1.2 GIP與糖尿病 GIP是十二指腸和空腸K細胞產(chǎn)生的含有42個氨基酸的多肽[10-11],它同樣以葡萄糖依賴性的方式促進胰島素分泌,同時也可以刺激胰高血糖素的釋放,改善脂質穩(wěn)態(tài)。在正常生理狀態(tài)下,機體攝入食物后,腸道的K細胞會將GIP釋放入血液循環(huán),并與胰島β細胞表面的GIP受體(GIP receptor,GIPR)結合,通過G蛋白偶聯(lián)受體介導的信號轉導途徑增強高血糖刺激胰島素釋放的作用,達到降血糖的效果[14]。

    GIPR還存在于脂肪組織,當GIP與脂肪細胞上的受體結合時,可以通過PI3K/PKB途徑使葡萄糖轉運蛋白4易位到細胞表面,增加葡萄糖的攝取,從而保持脂肪細胞對胰島素的敏感性[18]。最近有一項研究證明GIP有改善白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)的作用[19]。GIP可以通過增加WAT的血流量,提高其清除循環(huán)中的脂肪酸能力,從而減少肝臟、骨骼肌、心臟和胰腺等組織中的脂質“溢出”和異位脂肪積累,進而減緩糖尿病的進展[20-21]。正是由于GIP可以促進脂質的累積,它對于體重的作用在臨床研究中一直都飽受爭議。在過去GIP一直被認為是“肥胖激素”。在動物實驗中,GIPR缺乏的小鼠在喂養(yǎng)高脂飲食后體重增加幅度明顯少于正常的小鼠,并且保留了對胰島素的敏感性[22]。但是Zhang等[23]研究證明,在高脂飲食小鼠腦室內注射1 000、3 000和6 000 pmol/d的GIP后,小鼠的食物攝入減少,體重也減輕,同樣的,當向小鼠以20、40 pmol/d的劑量注射GIP 12 d后,小鼠的體重也會減輕,這與之前GIP導致肥胖的結論相矛盾。此外,GLP-1/GIP雙受體激動劑也被證實在臨床試驗中可以降低體重,減重的效應甚至優(yōu)于GLP-1RA[24],這表示GIPR激動能加強GLP-1的減重作用。然而,目前關于GIP對體重的作用仍不明確。

    在健康人群中,GIP占腸促胰島素效應的大部分,但是在2型糖尿病中,GIP的作用明顯減弱[25],且其有促進脂肪積累的能力,因此針對GIP的作用靶點在2型糖尿病治療中不具有吸引力。有研究發(fā)現(xiàn)GIP的作用可以隨著血糖的控制而逐漸恢復,且被觀察到GIPR激動后可以減少惡心、嘔吐等反應[26-27]。因此,它將作為減少GLP-1RA不良反應,增加其降糖效應的候選分子之一。

    1.3 GLP-1/GIP雙受體激動劑 隨著蛋白質體外合成技術的發(fā)展,將GIP和GLP-1整合成單分子成為了可能,GLP-1/GIP雙受體激動劑將有望成為優(yōu)于選擇性GLP-1RA的藥物。對于2型糖尿病患者而言,能夠同時激動GIPR、GLP-1R的藥物即GLP-1/GIP雙受體激動劑極具吸引力。一方面,激動GLP-1R可以刺激胰島素的分泌,延緩胃排空,增加機體的飽腹感而降低體重,達到GLP-1RA類似的降糖效應。另一方面,隨著GLP-1RA對血糖的控制,GIP的作用會逐漸恢復,進一步加深GLP-1RA降糖效應,同時還可以作用脂肪細胞的GIPR,減少脂質毒性,延緩2型糖尿病的進展,達到“1+1>2”的效果。

    2 GLP-1/GIP雙受體激動劑藥物的研究進展

    GLP-1/GIP雙受體激動劑可以同時刺激GIPR和GLP-1R,協(xié)同作用以到達優(yōu)于GLP-1RA的效果。目前正在進行臨床試驗的藥物主要包括RG7697和Tirzepatide。這兩個藥物在氨基酸序列的第1~12處顯示100%的同源性,其主要的差異是第13~27處的氨基酸序列,這造成了不同的藥代動力學[28]。

    2.1 RG7697RG7697又稱為NNC0090-2746、MAR709、NN9709,是由瑞士羅氏公司合成的多肽,它含有40個氨基酸,支持每日1次皮下注射給藥,其主要的不良反應是惡心、嘔吐和食欲下降[29]。

    在飲食誘導的肥胖小鼠中,長期給予RG7697后,小鼠的體重、食物攝入量和脂肪量均降低,葡萄糖耐量改善[30]。在隨后針對2型糖尿病患者的多次劑量遞增研究顯示,每日皮下注射RG7697,劑量達2.5 mg時患者的耐受性良好,且與安慰劑相比,RG7697呈現(xiàn)劑量依賴性的降糖效果,但是對體重的影響不明顯[29]。這個試驗為RG7697治療2型糖尿病的安全性提供了數(shù)據(jù)支持。

    然而該試驗沒有將RG7697與GLP-1RA進行比較。在之后一項關于RG7697的Ⅱa試驗中,利拉魯肽作為一個歷史對照被納入了研究,受試者每日1次皮下注射1.8 mg RG7697,12周后RG7697改善了血糖控制,使糖化血紅蛋白(HbA1C)降低1.5%,并減輕了體重(3.5%),且優(yōu)于安慰劑[31],這與利拉魯肽既往研究中的降糖效果類似。但是在證明RG7697治療2型糖尿病的效果優(yōu)于GLP-1RA的方面,目前尚缺乏進一步的臨床試驗證據(jù)。RG7697還是一個正在起步的臨床藥物,未來還仍需進一步的試驗。

    2.2 Tirzepatide Tirzepatide是一種新型的GLP-1/GIP雙受體激動劑,由美國禮來公司實驗室合成,在過去被稱為LY3298176,它是含有39個氨基酸的多肽,半衰期是5 d,支持每周1次皮下注射給藥[32]。同時它也是一種不平衡GLP-1/GIP雙受體激動劑,它對GIPR的親和力與天然的GIP分子類似,但是對GLP-1R作用只有天然GLP-1分子的1/5[33]。這種設計被期望能減少GLP-1R激動引起的不良反應。多項臨床試驗證明Tirzepatide能夠控制血糖、減輕體重,還能改善胰島素的敏感性,且并未增加不良反應[34-37]。

    與GLP-1RA相比,Tirzepatide具有更佳的降糖、減重效果。在一項為期26周的Ⅱb期臨床試驗中,與1.5 mg度拉糖肽相比,LY3298176在5、10和15 mg劑量組中的HbA1C分別降低了1.6%、2.0%和2.4%,而度拉糖肽僅降低了1.1%[24]。此外,在接受LY3298176治療的患者中有6%~39%達到了至少減重10%的目標,而度拉糖肽僅為9%[24]。在不良反應方面,5、10 mg LY3298176組的不良反應則與度拉糖肽相似,主要是輕到中度的胃腸道不良反應(惡心、嘔吐、腹瀉),15 mg LY3298176組不良反應相對較大。由此可見,5、10 mg LY3298176與度拉糖肽不良反應的發(fā)生率類似,但在控制血糖、減輕體重的療效方面要優(yōu)于度拉糖肽[24]。除此之外,LY3298176在提高胰島β細胞功能和改善胰島素敏感性方面也要優(yōu)于度拉糖肽[24],而這一部分優(yōu)勢要歸因于GIPR的激動。但是,Ⅱb期的臨床試驗使用的1.5 mg度拉糖肽不是療效最佳的GLP-1RA。

    為此,F(xiàn)rías等[34]將療效更強的 1 mg司美格魯肽與Tirzepatide進行對比,在Tirzepatide組中,27%~46%患者的HbA1C水平達到了<5.7%的目標,15%~36%患者的體重至少降低了15%。Tirzepatide的所有劑量組在控制血糖穩(wěn)態(tài)和減輕體重方面皆優(yōu)于1 mg司美格魯肽,且耐受性相似。雖然還有更高劑量的司美格魯肽正在進行臨床試驗。但是目前的臨床數(shù)據(jù)皆證明Tirzepatide的療效優(yōu)于GLP-1RA。

    為了進一步評估Tirzepatide的安全性和耐受性,在Tirzepatide的Ⅲ期試驗中,Rosenstock等[35]在Tirzepatide組中采用了一種新型的給藥方式,Tirzepatide初始給藥劑量為2.5 mg,每周1次皮下注射,每4周增加2.5 mg,直至達到分組劑量后維持注射,采用這種小劑量、緩慢遞增的給藥方式后,其不良反應較Ⅱb期有緩解。同時為了更好地評估Tirzepatide在2型糖尿病患者中的療效,Ludvik等[36]將Tirzepatide與德谷胰島素進行對比(SURPASS-3),發(fā)現(xiàn)Tirzepatide在第52周時HbA1C和體重降低幅度更大,低血糖的風險更低。同樣在隨后與甘精胰島素對比的Ⅲ期臨床試驗(SURPASS-4)中得到了相似的結論[37]。這兩個試驗表明Tirzepatide在未來2型糖尿病治療中可能代替胰島素成為皮下注射的首選方案。

    3 小結

    GLP-1/GIP雙受體激動劑可以有效控制2型糖尿病患者的血糖水平,并能降低患者的體重,還能改善胰島素的敏感性。然而目前與GLP-1/GIP雙受體激動劑相關的臨床試驗仍有以下不足:(1)RG7697停留在Ⅱ期臨床試驗,參與的樣本量少,研究的時間短暫,缺乏大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù),也缺少直接與GLP-RA對比的臨床數(shù)據(jù),其具體的降糖效果還不確切。(2)Tirzepatide的Ⅲ期臨床試驗中,Tirzepatide組患者的心率會隨著劑量遞增而增加,它對2型糖尿病患者心血管方面影響并不明確[35-37]。關于評估Tirzepatide對2型糖尿病合并心腦血管疾病患者心血管結局影響的Ⅲ期試驗(SURPASS-CVOT)正在進行中,此次試驗設立1.5 mg度拉糖肽作為對照,將進一步評估兩者對心血管的影響??梢灶A期,隨著GLP-1/GIP雙受體激動劑的進一步研發(fā),它在未來2型糖尿病治療中將發(fā)揮更大的作用。

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