肺癌的呼吸內(nèi)鏡介入治療進展研究

陳恩國 王亞芳

近年來，呼吸內(nèi)鏡介入治療亞?？骑w速發(fā)展，在肺癌診療方面，呼吸內(nèi)鏡從傳統(tǒng)的診斷工具轉(zhuǎn)變成重要的診斷及治療手段。在晚期肺癌的姑息性治療中，呼吸內(nèi)鏡介入治療可以快速解除氣道梗阻，緩解呼吸困難、咯血等癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，改善預(yù)后。在早期肺癌的根治性治療中，除了根治性放療、CT引導下經(jīng)皮射頻消融術(shù)、經(jīng)皮粒子植入術(shù)外，經(jīng)支氣管鏡射頻消融等手段也是近些年來新興的治療方法。此外，呼吸內(nèi)鏡介入治療亦可處理部分肺癌相關(guān)并發(fā)癥如氣管食管瘺、支氣管胸膜瘺（broncho pleural fistula，BPF）等。本文就近年來肺癌的呼吸內(nèi)鏡介入治療進展作一述評。

1 肺癌引起的中央氣道狹窄的介入治療

據(jù)統(tǒng)計，約20%～30%的肺癌患者會出現(xiàn)中央氣道狹窄，引起呼吸困難、咯血、肺不張等[1]，總體預(yù)后差[2]，而內(nèi)鏡治療可以顯著緩解癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，同時聯(lián)合放化療可增加其預(yù)期壽命[3-4]。中央氣道狹窄分為腔內(nèi)型、外壓型及腔內(nèi)腔外混合型。腔內(nèi)型氣道狹窄的內(nèi)鏡處理手段有硬質(zhì)支氣管鏡下氣道清創(chuàng)或鏟切、消融治療、支氣管內(nèi)近距離治療（endobronchial brachytherapy，EBBT）及經(jīng)支氣管鏡局部注射化療藥物或治療性基因等。外壓型氣道狹窄的治療手段主要是球囊擴張及支架置入術(shù)，亦可行超聲引導下氣道外腫瘤粒子植入術(shù)。接下來詳細介紹各個治療方法及在臨床上的應(yīng)用。

1.1 硬質(zhì)支氣管鏡下氣道清創(chuàng)/鏟切 硬質(zhì)支氣管鏡是開展呼吸內(nèi)鏡介入治療的重要工具，它的前端是斜面，可放置在氣道腫瘤的基底部，通過旋轉(zhuǎn)前進進行腫瘤鏟切切除，鏟切同時可進行局部壓迫止血。除了物理鏟除，硬質(zhì)支氣管鏡最大的價值是可作為通道允許各種器械進入氣道，在直視下進行支架釋放、氣道內(nèi)消融術(shù)及球囊擴張等操作。

1.2 經(jīng)支氣管鏡腫瘤消融治療 經(jīng)支氣管鏡腫瘤消融治療是目前氣道內(nèi)腫瘤治療最常用的方法。消融手段包括激光、電凝、氬氣刀、冷凍消融術(shù)和光動力療法（photodynamic therapy，PDT）等。激光、電凝及氬氣刀治療屬于熱消融術(shù)，是目前腔內(nèi)型氣道狹窄最常用的腫瘤切除方法，3者均可直接用于氣道內(nèi)腫瘤的切除，能解除氣道狹窄，改善呼吸困難，達到立竿見影的效果。冷凍消融術(shù)及PDT均為非熱效能消融術(shù)，對氣道內(nèi)腫瘤治療均有延遲效應(yīng)，較少用于急性氣道梗阻的處理。

1.2.1 激光治療 激光具有汽化、凝固及切割性能，常用來切割氣道腫物或?qū)⒛[物消融至凝固性壞死。激光穿透組織的深度深，對氣道腫瘤切除能力強，尤其是氣道內(nèi)體積較大的腫瘤，可顯著緩解氣道梗阻癥狀，延長患者生存期[5-7]。目前常用的激光類型有Nd:YAG激光和Ho激光。Nd:YAG激光因切割和凝固性能好，安全性高，是目前最常用的經(jīng)支氣管鏡激光類型[7]。Ho激光也有相當?shù)男阅?，而且更容易獲取，可用于氣道內(nèi)腫瘤處理[6]。激光治療的并發(fā)癥主要包括氣道穿孔和出血。激光治療總體費用較高，在一定程度上限制了臨床的使用頻度。

1.2.2 電凝術(shù) 電凝術(shù)的原理是通過高頻電流作用產(chǎn)生熱破壞效應(yīng)，引起組織汽化及凝固性壞死。臨床根據(jù)腫塊大小、形狀及位置選擇合適的電極進行處理。電極類型包括電圈套器、電刀、電鉗及鈍性電極。電圈套器常用于處理氣道內(nèi)帶蒂腫瘤，電鉗常用于活檢或處理血管豐富的氣道內(nèi)腫瘤，而電刀用來切割體積較大的腫塊，鈍性電極由于直徑小，所以常用來處理葉及段支氣管等遠端支氣管內(nèi)的腫瘤[8]。氣道內(nèi)電凝術(shù)是比較成熟的氣道內(nèi)腫瘤處理方式，臨床上患者總體耐受性較好，相關(guān)并發(fā)癥較少。

1.2.3 氬氣刀治療 氬氣刀的原理是氬氣從導管排出，接觸高壓電流，產(chǎn)生熱效應(yīng)，導致組織破壞和凝固性壞死。氬氣刀的穿刺深度比激光要淺，故切割能力較激光差，但仍有較好的減瘤能力。氬氣刀幾乎適用于所有氣道內(nèi)占位病變，相比激光治療，氬氣刀可以很好地處理上葉尖后段及下葉背段這些較難操作的位置[9]。同時氬氣刀有較好的止血效果。氬氣價格低廉，所以氬氣刀治療費用要比激光治療低，在臨床上的使用也更為廣泛。

1.2.4 冷凍消融術(shù) 冷凍消融的原理是通過重復快速將組織冷凍至-20℃或以下，再緩慢解凍破壞靶組織，最終造成細胞死亡，組織壞死。正常氣道對冷凍敏感性低，而黏膜、肉芽組織及腫瘤細胞對冷凍敏感性高，故冷凍消融氣道穿孔風險低。冷凍消融術(shù)還包括冷凍切割術(shù)，冷凍切割術(shù)是利用冷凍探針，快速去除腫塊。冷凍治療常用于非緊急性氣道狹窄，尤其是合并出血的氣道內(nèi)腫瘤。冷凍治療的組織破壞是有延遲的，一般需要數(shù)周才能到達完全的組織壞死脫落，且常需要在隨訪期間經(jīng)氣管鏡進行反復的壞死物清理。冷凍消融術(shù)一般聯(lián)合支架置入、全身放化療等其他腫瘤治療進行。研究顯示冷凍消融術(shù)可增加腫瘤細胞對放化療及腫瘤免疫治療的敏感性[10-12]。冷凍消融術(shù)費用低，值得關(guān)注的不良反應(yīng)是遲發(fā)性出血。

1.2.5 PDT PDT的原理是利用光毒性反應(yīng)引起細胞死亡。靜脈注射光敏劑，利用腫瘤細胞和腫瘤的新生血管內(nèi)皮細胞對光敏劑的優(yōu)先吸收原理，通過纖維支氣管鏡施以特定波長的激光，產(chǎn)生光毒性反應(yīng)，造成腫瘤細胞逐步壞死脫落。其效應(yīng)類似于冷凍消融，不能即時起效，且術(shù)后需經(jīng)支氣管鏡反復清理氣道壞死物。PDT可以用于：（1）氣道內(nèi)不能切除的直徑＜1 cm的早期腫瘤的治療；（2）晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的姑息性治療，如先消融治療疏通氣道，再PDT消滅殘余腫瘤；（3）術(shù)后或放療后局部殘留或復發(fā)的小病灶[13-14]。研究顯示，對于NSCLC合并中央氣道狹窄的患者，在其他氣道消融基礎(chǔ)上加用PDT可以更好地改善患者的臨床預(yù)后[12,15]。此外，相關(guān)基礎(chǔ)研究顯示PDT后的急性炎癥反應(yīng)可以加強免疫細胞的浸潤和腫瘤抗體的釋放，進一步激發(fā)腫瘤特異性T淋巴細胞殺傷腫瘤細胞，從而增強機體對腫瘤的免疫殺傷反應(yīng)[16]。PDT治療期間患者需進行光敏性防護措施，否則可能發(fā)生嚴重的光敏毒性反應(yīng)。

1.3 EBBT EBBT是指經(jīng)支氣管鏡將放射源置于氣道內(nèi)靶病灶內(nèi)或旁，利用放射源衰變產(chǎn)生的輻射直接或間接殺死腫瘤細胞。放射源置入方式包括短暫性插置和永久性植入。前者最常用的放射性同位素是192Ir，操作步驟為先將施源器（為不透金屬射線的導管）放置于氣道內(nèi)靶位置，透視確定位置后用遙控裝置將放射源通過導管送到靶病灶內(nèi)進行放射治療，稱為后裝放療。后裝放療常用于腔內(nèi)腫瘤，相比外照射，它的優(yōu)勢是縮短了進入路徑，減少了不良反應(yīng)，提高了治療有效率。但后裝放療起效較慢，通常需要2～3周起效，期間有可能像冷凍消融術(shù)和PDT一樣需要清理脫落壞死物，所以在解除氣道梗阻方面很少單獨使用，一般作為消融治療的后續(xù)處理。此外，后裝放療還可以用于肺癌術(shù)后氣道復發(fā)無法手術(shù)或行體外放療患者。研究顯示對于肺癌術(shù)后氣道內(nèi)孤立腫瘤復發(fā)患者，后裝放療治療后3個月的完全緩解率為86.5%，5年無病生存率和存活率分別為41.4%和23.6%[17]。永久性植入的放射源為同位素125I，植入后無需取出。CT引導下經(jīng)皮或胸腔鏡125I植入術(shù)已很成熟，對于不能手術(shù)的早期肺癌或者腫瘤外周寡轉(zhuǎn)移復發(fā)患者，均可延長患者生存期。但對于中央型肺癌或縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)皮植入有較大困難及風險，可以選擇超聲引導下經(jīng)支氣管鏡置入術(shù)，有研究顯示患者臨床反應(yīng)較好，但需要更多臨床實踐[18]。

1.4 經(jīng)支氣管鏡局部注射化療藥物或治療性基因經(jīng)支氣管鏡局部注射順鉑、重組人血管內(nèi)皮抑制素等化療藥物及野生型p53基因、免疫基因等基因治療也是氣道內(nèi)腫瘤治療的方式之一[19-24]。局部治療的優(yōu)勢是腫瘤內(nèi)藥物可以達到較高的濃度，是靜脈使用藥物的10～30倍，提高對腫瘤的殺傷力，同時延長作用時間，避免了靜脈使用化療藥物引起的全身不良反應(yīng)。局部注射順鉑或重組人血管內(nèi)皮抑制素的研究較多。結(jié)果提示無論是梗阻性氣道腫瘤、還是氣管腔外腫瘤，經(jīng)氣管鏡或超聲引導下經(jīng)支氣管鏡行腫瘤內(nèi)注射順鉑、聯(lián)合或不聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素，對腫瘤均有較好的臨床控制，且未增加嚴重的不良反應(yīng)[19-22]。2000年Chest上一篇關(guān)于經(jīng)支氣管鏡腺病毒載體p53基因注射對NSCLC氣道腫瘤的控制的研究，也顯示出較好的效果及較低的不良反應(yīng)[23]。這些結(jié)果均提示經(jīng)支氣管鏡局部化療及基因治療等有一定的療效，但是仍需要更多、更高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)來支持臨床的廣泛應(yīng)用。

1.5 球囊擴張及支架置入術(shù) 除了腫瘤消融術(shù)，氣道內(nèi)支架置入也是治療氣管、主支氣管重度狹窄的有效手段。以下情況可考慮支架置入：（1）氣道內(nèi)腫瘤梗阻，可在進行消融切除術(shù)后再進行支架置入；（2）由于腫瘤浸潤引起的氣道壁皺縮狹窄，或腫瘤外壓性氣道狹窄，可行球囊擴張后再行支架置入。Ost David等[4]對惡性氣道狹窄患者的一項多中心研究顯示，與單純氣道介入治療相比，聯(lián)合支架置入可明顯提高氣道介入治療的成功率。根據(jù)材料性質(zhì)，支架分為硅酮支架、金屬覆膜支架和金屬裸支架3種；根據(jù)形狀，支架分為直筒支架、Y形支架、T形支架及各種改良支架。支架置入的并發(fā)癥主要包括移位、痰液排出困難、肉芽組織增生及腫瘤浸潤等。臨床上可根據(jù)腫瘤的性質(zhì)、位置選擇合適的支架進行處理。

2 外周型早期肺癌的介入治療

射頻消融術(shù)是指通過高頻電流產(chǎn)生熱效應(yīng)導致細胞凝固性壞死，射頻消融目前已廣泛應(yīng)用于實體腫瘤的治療，尤其是無法耐受手術(shù)或全身治療的患者。CT引導下經(jīng)皮肺結(jié)節(jié)/肺癌射頻消融術(shù)已很成熟，該術(shù)創(chuàng)傷小、重復性好、對腫瘤有一定的控制作用。但經(jīng)皮穿刺有氣胸、大咯血及腫瘤種植風險，而且部分位置的肺結(jié)節(jié)經(jīng)皮穿刺難以到達。近年來，經(jīng)支氣管鏡射頻消融術(shù)日趨完善，尤其是支氣管鏡下經(jīng)肺實質(zhì)結(jié)節(jié)抵達術(shù)（bronchoscopic transparenchymal nodule access，BTPNA）的出現(xiàn)，可以實現(xiàn)全肺到達的目的。BTPNA即在支氣管壁上打孔，建立隧道，在肺實質(zhì)內(nèi)通過工作通道抵達結(jié)節(jié)。Koizumi等[25]在2015年發(fā)表了經(jīng)支氣管鏡射頻消融使用的經(jīng)驗和結(jié)果，初步探討了經(jīng)支氣管射頻消融技術(shù)在無法耐受手術(shù)的NSCLC患者中應(yīng)用的安全性、有效性和可行性。國內(nèi)散在的經(jīng)支氣管鏡射頻消融術(shù)也陸續(xù)有報道，均提示患者有較好的耐受性及療效。目前經(jīng)支氣管鏡外周肺結(jié)節(jié)的射頻消融術(shù)相關(guān)臨床試驗也在進行中。

3 肺癌相關(guān)各種并發(fā)癥的處理

約1%的肺癌患者會并發(fā)氣管或支氣管食管瘺，胃內(nèi)容物的反復吸入可導致肺部感染，需要短期內(nèi)處理[26]。惡性氣管或支氣管食管瘺的內(nèi)鏡處理為支架置入覆蓋瘺口，可選擇氣管內(nèi)或食管內(nèi)支架，氣道內(nèi)支架一般選擇金屬覆膜支架或硅酮支架，需要注意痰液引流和支架移位的問題。BPF是段及段以上肺葉切除后支氣管殘端與胸膜腔溝通形成的瘺口，其發(fā)生率為1.5%～8%，病死率為13.4%～67%，是肺葉切除術(shù)后嚴重并發(fā)癥之一，導致反復膿胸及肺部感染，處理較棘手[27-28]。對于較小的瘺口，可以選擇支氣管鏡下硬化劑注射至瘺口周圍的黏膜下組織或使用氬氣刀、激光灼燒瘺口。其原理均為刺激瘺口周圍組織發(fā)生炎癥反應(yīng)，促使肉芽組織增生，從而實現(xiàn)瘺口封閉。經(jīng)支氣管鏡支架置入進行瘺口封堵術(shù)是目前最常用且相對成熟的方法。Han等[29]分析了改良支架治療148例肺切除術(shù)后BPF患者的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)95.3%的患者在支架置入1個月后癥狀有明顯改善；38.8%的患者在移除支架時瘺口已完全閉合，但仍有約32.4%的患者死于肺部感染、呼吸衰竭或大咯血。此外，支氣管鏡下單向活瓣治療BPF目前也有應(yīng)用，但對瘺口情況有相應(yīng)要求，且費用較高，在一定程度上限制了這些技術(shù)的廣泛使用。BPF其他治療方法有支氣管鏡下局部注射臍帶間充質(zhì)細胞、纖維蛋白原或凝血酶，經(jīng)支氣管鏡置入房間隔封堵器等[18,30]。這些技術(shù)部分成效，但還需要大樣本、長期隨訪的臨床研究來證實安全性及有效性。

4 小結(jié)

近年來，呼吸內(nèi)鏡介入治療發(fā)展日新月異。在肺癌治療方面，氣道內(nèi)氬氣刀、電凝、激光切除腫瘤，球囊擴張及支架置入術(shù)都已很成熟，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。冷凍消融術(shù)、PDT、EBBT及局部注射藥物治療患者也在不斷增加。而經(jīng)支氣管鏡肺結(jié)節(jié)射頻消融術(shù)屬于新興的技術(shù)，需要大樣本的臨床數(shù)據(jù)驗證有效性及安全性。肺癌的治療強調(diào)多種方式的聯(lián)合，不但是介入方式的聯(lián)合，還需要聯(lián)合全身治療或局部放療等。未來呼吸內(nèi)鏡介入治療的發(fā)展將會為肺癌患者的治療提供更多更優(yōu)的選擇。

（本文由浙江省醫(yī)學會推薦）