非酒精性脂肪性肝病的治療現(xiàn)狀和新藥研究進(jìn)展

王馨雪 宓芳霞 陳達(dá)華 葉樺

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除酒精和其他明確肝損傷因素外，所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，早期通常無明顯臨床癥狀。并且，它可以發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH），即一種以炎癥和纖維化為特征的肝臟疾病，進(jìn)一步可進(jìn)展為肝硬化，甚至使患者發(fā)生肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）或肝功能衰竭。NAFLD是世界范圍內(nèi)最重要的肝病之一，全球發(fā)病率約為25%，其中亞洲地區(qū)的發(fā)病率甚至已經(jīng)高達(dá)29.6%，在未來幾十年中，NAFLD可能會成為終末期肝病的主要病因[1]。在亞洲人群的研究中，與NAFLD發(fā)病相關(guān)的明確危險因素有年齡、性別、糖尿病、胰島素抵抗、體重指數(shù)、肥胖和代謝綜合征，以及不健康的飲食和生活方式等[2]。

近年來，從最初的“二次打擊”學(xué)說至目前被廣泛接受的“多重因素打擊”學(xué)說，人們對NAFLD疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有了重大進(jìn)展[3]?！岸嘀匾蛩卮驌簟睂W(xué)說涉及到胰島素受體、脂毒性、炎癥反應(yīng)、遺傳多態(tài)性和表觀遺傳學(xué)、脂肪因子和肝臟因子、膽汁酸、晝夜節(jié)律及腸道菌群調(diào)節(jié)等因素?；谄鋸?fù)雜的機(jī)制，當(dāng)前治療包括改變生活方式、飲食治療、運(yùn)動與鍛煉、針對機(jī)制通路的藥物治療等幾個方面，但目前的藥物治療尚未廣泛普及于臨床應(yīng)用，越來越多的新藥正處于臨床研究階段，且安全性和有效性還需要進(jìn)一步驗證。本文就NAFLD的治療現(xiàn)狀和新藥研究進(jìn)展作一綜述。

1 NAFLD非藥物治療現(xiàn)狀

目前，NAFLD尚未有批準(zhǔn)的藥物治療方案，且缺乏有效的藥物療法，非藥物治療仍是治療NAFLD的一線策略。鑒于肥胖和代謝綜合征與NAFLD之間的密切關(guān)聯(lián)，我們通常建議將生活方式干預(yù)與減肥、飲食、運(yùn)動相結(jié)合來作為NAFLD管理的第一步。

1.1 飲食控制 減少脂肪肝的最有效策略是飲食控制，因此建議所有NAFLD患者改變飲食習(xí)慣，治療目標(biāo)包括減輕體重、預(yù)防代謝綜合征和阻止NAFLD進(jìn)展。飲食的調(diào)整需要考慮到熱量限制，地中海飲食（Mediterranean diet,MD）是目前歐洲肝臟、糖尿病、肥胖研究協(xié)會（European Association for the Study of Liver,Diabetes,Obesity,EASL-EASD-EASO）臨床實踐指南推薦的飲食模式[4]，主要包括橄欖油和堅果作為優(yōu)質(zhì)脂肪的主要來源；高纖維含量，主要來自蔬菜、全谷物和豆類；同時富含魚類等海鮮，而肉類和奶制品的攝入比例較低，所以被定義為“以單不飽和脂肪酸比例高為特征的植物性飲食”，它可以改善新陳代謝，特別是通過降低胰島素抵抗和血清脂質(zhì)濃度，減少脂肪變性及心血管事件的發(fā)生。最近一項隨機(jī)對照試驗調(diào)查了MD和低脂飲食對脂肪肝和心臟代謝危險因素的影響，49例經(jīng)MRI證實的NAFLD患者隨機(jī)接受12周飲食干預(yù)（MD和低脂飲食），在第12周時，兩組的肝臟脂肪變性和肝酶均顯著降低（P＜0.05）[5]，證明了MD在減少肝臟脂肪變方面的有效性。Gelli等[6]研究證明了MD可以改善NAFLD患者的肝脂肪變性，在通過超聲檢查診斷為脂肪變性的46例成人中，通過MD，重度脂肪變性患者的比例從52%下降到9%，在治療期間，相關(guān)肝酶指標(biāo)（AST、ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶）均顯著下降。雖然MD可作為NAFLD治療的飲食選擇，但是以上證據(jù)仍有較多局限性：納入患者較少，在納入排除標(biāo)準(zhǔn)、測量肝臟脂肪變性的方法和結(jié)果方面存在一定差異，因此，仍需要進(jìn)行更多的具有大隊列患者及臨床終點(diǎn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)和方法一致的研究。

1.2 體育運(yùn)動和減肥手術(shù) 體育運(yùn)動是另一種控制NAFLD的方法，然而人們對運(yùn)動的強(qiáng)度和運(yùn)動量并沒有達(dá)成共識。一項比較運(yùn)動強(qiáng)度的隨機(jī)對照試驗表明，在改善肝脂肪變性方面，適度運(yùn)動和劇烈運(yùn)動同樣有效[7]；而另一項關(guān)于運(yùn)動量影響的回顧性研究表明，運(yùn)動時間在1周內(nèi)超過250 min的人比運(yùn)動時間少于250 min的人肝臟脂肪變性減少得更加顯著[8]。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練在減輕體重和改善代謝參數(shù)（包括脂質(zhì)分布，ALT活性和肝臟脂肪含量）方面也有明顯成效[9]。然而，關(guān)于體育運(yùn)動的理想形式仍然不清楚，因為許多評估體育運(yùn)動對NAFLD的影響的實驗差異較大，而且往往沒有描述已完成的體育運(yùn)動類型。體重減輕對NAFLD患者具有一定改善作用，體重減輕5%與肝臟脂肪變性的改善相關(guān)，體重減輕≥7%可以改善非酒精性脂肪性肝病活動評分（non-alcoholic fatty liver disease activity score,NAS）[10]。而體育運(yùn)動通常會導(dǎo)致體重減輕，因此很難將體育運(yùn)動和體重減輕對NAFLD的影響區(qū)分開來。

研究已表明減肥手術(shù)在控制肥胖方面具有重要的作用。對于生活方式干預(yù)6個月后仍未達(dá)到減肥目標(biāo)的肥胖NAFLD患者，可以考慮進(jìn)行減肥手術(shù)[11]。一項涉及109例NASH患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在減肥手術(shù)1年后，85%的患者活檢不再有NASH，33%的患者肝纖維化消退[12]。袖套胃切除術(shù)能夠緩解肝脂肪變性、炎癥和纖維化[13]，但是一項回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，大量接受袖套胃切除術(shù)的患者在術(shù)后3～5年內(nèi)體重反彈[14]?？偟膩碚f，減肥手術(shù)為NAFLD的治療提供了一種補(bǔ)充措施，但因手術(shù)導(dǎo)致的體重減輕在改善肝脂肪變性、肝細(xì)胞膨脹和小葉炎癥的同時，有可能發(fā)生肝纖維化惡化等問題，所以這種治療常被建議用于NASH或晚期肝纖維化的患者，而不建議用于失代償性肝硬化患者。

2 NAFLD藥物治療進(jìn)展

NAFLD的主要治療方式是控制飲食和運(yùn)動等生活方式的改變，但由于多數(shù)患者的依從性不佳，導(dǎo)致未達(dá)到相應(yīng)減重目標(biāo)，因此藥物治療就顯得十分重要。根據(jù)歐洲2016年提出的實踐指南，應(yīng)考慮對纖維化2期及以上、纖維化進(jìn)展高風(fēng)險（老年、糖尿病、代謝綜合征、ALT升高和高炎癥活性）的早期NASH患者進(jìn)行藥物治療[4]；我國指南推薦患有NASH特別是合并嚴(yán)重纖維化患者選擇保肝藥物單藥治療，療程需1年以上，但目前尚無被批準(zhǔn)用于治療的有效藥物[15]。

2.1 抗氧化劑 維生素E是一種脂溶性抗氧化劑，已在NAFLD中顯示出治療前景，其可顯著降低NAFLD患者的血清轉(zhuǎn)氨酶，改善肝脂肪變性和炎癥。在一項大型隨機(jī)對照試驗中發(fā)現(xiàn)，維生素E可顯著改善成人NASH患者的肝臟脂肪變性和小葉炎癥[16]。一項Ⅲ期臨床試驗表明，當(dāng)給予安慰劑或維生素E治療96周后，實驗組中43%的受試者肝臟組織學(xué)有所改善[17]。雖然維生素E治療NAFLD的短期耐受性好，但長期治療會增加患者的死亡率、出血性卒中和前列腺癌的風(fēng)險[18]，因此長期治療的安全性仍需更多的關(guān)注。

維生素D也是一種脂溶性抗氧化劑，腎臟中合成的1,25（OH）2D3通過與維生素D受體（Vitamin D receptor,VDR）結(jié)合，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。VDR在肝臟組織中表達(dá)，參與糖脂代謝、炎癥、細(xì)胞分化、增殖和凋亡[19]。大量流行病學(xué)研究證實了維生素D水平與NAFLD風(fēng)險之間的關(guān)系：較高的維生素D水平與NAFLD風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[20]。最近一項薈萃分析表明，補(bǔ)充維生素D可顯著改善NAFLD患者的血糖水平和胰島素敏感性，并輕微降低ALT和TG水平[21]，因此維生素D可作為治療NAFLD的輔助藥物。不過未來還需進(jìn)行更多的大樣本量、多中心臨床試驗，以明確維生素D治療NAFLD的最佳劑量和持續(xù)時間。除此之外，其它抗氧化劑如水飛薊賓可通過抑制NF-κB途徑減輕NAFLD患者肝臟炎癥水平，已在國內(nèi)廣泛用于治療持續(xù)肝酶異常的NAFLD患者；半胱胺通過清除活性氧的氨基硫醇，并增加谷胱甘肽儲備而發(fā)揮一定的抗NAFLD療效。

2.2 代謝修飾劑

2.2.1 法尼酯X受體（Farnesoid X receptor,FXR）激動劑 FXR是一種在肝中廣泛表達(dá)并受膽汁調(diào)節(jié)的核受體，能抑制膽汁酸合成的限速步驟膽固醇7α羥化酶的表達(dá)，其活性與NAFLD相關(guān)，可調(diào)控多種代謝途徑的表達(dá)，包括糖異生和脂肪生成等[22]。奧貝膽酸（Obeticholic acid,OCA）是具有抗膽汁淤積和肝保護(hù)特性的選擇性FXR激動劑，一項跨度時間較長的研究表明，OCA可促進(jìn)NAFLD患者的體重減輕并改善肝臟組織學(xué)病變[23]，不過，盡管肝臟脂肪變性有所改善，但空腹胰島素濃度卻有所增加，增加了胰島素抵抗的可能性。一項針對NASH患者的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行中，中期分析表明，與安慰劑相比，OCA 25 mg/d治療持續(xù)72周顯著改善肝纖維化[24]。OCA治療最常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮膚瘙癢、疲勞和頭痛，LDL-C增加以及HDL-C減少等[25]。因此，F(xiàn)XR激動劑有望成為NAFLD的治療靶點(diǎn)，但是其機(jī)制和安全性仍需進(jìn)一步的研究。

2.2.2 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptors,PPARs）激動劑 PPARs激動劑是一類核受體，可與多種脂肪酸及其衍生物結(jié)合，調(diào)節(jié)引起肥胖的生物學(xué)過程，包括脂質(zhì)代謝、葡萄糖代謝以及整體能量穩(wěn)態(tài)[26]。PPARs有3種亞型，PPARα、PPARβ和PPARγ，這3種PPAR亞型具有不同的組織分布模式和配體特異性。Pemafibrate（K-877）是一種選擇性PPARα激動劑，于2017年在日本獲得批準(zhǔn)上市，其可改善飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型的肝臟病理學(xué)[27]，有望成為治療人類NAFLD的一種特效藥物。PPARα/δ激動劑Elafibranor，可改善NALFD患者肝臟脂肪含量和胰島素敏感性，且其耐受性較好，不會引起體重增加及心血管事件[28]。Lanifibranor（IVA337）是一種泛PPAR 激動劑（PPARα/γ/δ），在NASH小鼠模型中，其改善了肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化；并且，與單一PPARα激動劑Fenofibrate相比，Lanifibranor分別增加了脂聯(lián)素水平、降低了TG水平，這可能是結(jié)合了PPARα和PPARγ的有益作用有關(guān)。目前關(guān)于Lanifibranor治療NAFLD的Ⅱ期臨床試驗（NCT03008070）正在進(jìn)行中。PPARs激動劑在既往研究中被發(fā)現(xiàn)可能會對心血管產(chǎn)生不利作用以及增加HCC的發(fā)病率，因此關(guān)于其安全性的研究仍需進(jìn)一步跟進(jìn)。

2.2.3 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（sodium-dependent glucose transporters,SGLT2）抑制劑 SGLT2抑制劑抑制近端小管中的葡萄糖重吸收，從而導(dǎo)致尿糖增加和血糖降低，改善胰島素抵抗，因此，SGLT2抑制劑已成為NAFLD患者潛在有效的治療藥物。Shimizu等[29]研究利用瞬時彈性成像技術(shù)評估了使用24周達(dá)格列凈對57例2型糖尿病和NAFLD患者的肝脂肪變性和纖維化的影響，根據(jù)受控衰減參數(shù)評分，達(dá)格列凈組脂肪變性顯著降低。在“恩格列凈對肝臟脂肪療效（effect of Empagliflozin on liver fat,E-LEFT）”的臨床試驗中，通過MRI評估，恩格列凈改善了糖尿病性NAFLD患者的脂肪肝程度，并降低了肝臟轉(zhuǎn)氨酶的水平[30]。雖然SGLT2抑制劑似乎可以降低NAFLD中的肝臟脂肪含量，但其是否可以改善肝臟纖維化仍然是未知的，還需要更多臨床研究來驗證其有效性。

2.2.4 胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）類似物 GLP-1可增加胰島素敏感性，并延長胃排空，可減輕體重、肝臟脂肪變性程度。利拉魯肽是GLP-1激動劑，它對腹部內(nèi)臟脂肪減少的效果以肝臟脂肪最為明顯；Ⅱ期臨床試驗表明其可改善NAFLD患者肝臟炎癥水平而不加重纖維化[31]。但是，利拉魯肽引起胃腸道的不良反應(yīng)也不能忽視，因此需要大樣本、長期臨床試驗來驗證其安全性。

2.3 抗纖維化藥物 NAFLD可以進(jìn)一步發(fā)展為NASH，這是一種以炎癥和纖維化為特征的更嚴(yán)重的肝臟疾病，深入發(fā)展可導(dǎo)致肝硬化，容易使患者發(fā)生HCC或者肝功能衰竭。由于纖維化階段決定了NASH患者的病死率，因此有效的抗纖維化治療可以改善疾病的病程和預(yù)后。

2.3.1 半乳糖凝集素-3蛋白（Galectin-3）抑制劑Galectin-3表達(dá)是肝纖維化發(fā)展所必需的。在NASH中，Galectin-3的表達(dá)增加，并且在富含脂質(zhì)的肝細(xì)胞周圍的巨噬細(xì)胞中表達(dá)最高。在NASH小鼠模型中，Galectin-3拮抗劑Belapectin可改善肝臟組織學(xué)，顯著降低NASH活性和肝臟膠原沉積[32]。一項Ⅱb期臨床試驗評估了Belapectin治療162例NASH肝硬化患者肝纖維化并防止最終進(jìn)展至門靜脈高壓的安全性和有效性（NCT02462967），發(fā)現(xiàn)Belapectin具有改善肝纖維化的作用[33]。目前Belapectin第三階段的試驗正在研究階段以評價對NAFLD的療效。

2.3.2 辛妥珠單抗 辛妥珠單抗是一種靶向賴氨酰氧化酶樣蛋白2的單克隆抗體，該酶在纖維化過程中負(fù)責(zé)膠原的交聯(lián)和過表達(dá)[34]。在一項Ⅱb期臨床試驗中，該藥物治療NASH患者96周后不能改善肝纖維化[35]。因此，辛妥珠單抗從NASH的治療試驗中退出，未來研究可以繼續(xù)從此研究靶點(diǎn)進(jìn)行更深入的探索。

2.3.3 細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1（apoptosis signal regulated kinase 1,ASK1）抑制劑 ASK1經(jīng)細(xì)胞外TNF-α、細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等激活后激活下游的p38/JNK通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和纖維化。Selonsertib是一種口服ASK1抑制劑，有望改善NAFLD患者的NAS及肝纖維化，目前正處于Ⅱ期臨床試驗階段。

2.4 創(chuàng)新藥物治療

2.4.1 趨化因子C-C基序受體2/5（recombinant chemokine C-C-motif receptor 2/5,CCR2/5）拮抗劑 在肝損傷期間，CCR2和CCR5會通過增加炎癥信號和免疫細(xì)胞浸潤促進(jìn)肝纖維化[36]，Cenicriviroc是一種CCR2/5拮抗劑，可以通過抑制巨噬細(xì)胞向脂肪組織募集來改善胰島素敏感性，發(fā)揮抗炎和抗纖維化活性。一項隨機(jī)臨床試驗表明，經(jīng)過1年Cenicriviroc治療后，NASH患者的肝臟纖維化有明顯改善[37]。目前對2、3期纖維化的NASH治療的Ⅲ期試驗（NCT03028740）正在進(jìn)行中，該試驗于2017年4月啟動，目標(biāo)是招募約2 000例患者，預(yù)計2024年7月完成，以期評價其臨床用藥的效果。

2.4.2 成纖維細(xì)胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21,FGF-21）類似物 FGF-21是在肝臟中產(chǎn)生的，可減少肝臟脂肪生成并增強(qiáng)脂肪酸氧化。FGF-21調(diào)節(jié)肝臟和白色脂肪組織中的葡萄糖，其循環(huán)水平在NAFLD患者中升高，對NAFLD起保護(hù)作用[38]。在一項臨床Ⅱ期試驗中，75例經(jīng)活檢證實患有NASH或肝脂肪分?jǐn)?shù)≥10%的患者，經(jīng)過16周Pegbelfermin（一種聚乙二醇化人重組FGF-21類似物）治療可有效降低血清轉(zhuǎn)氨酶、血漿TG和LDL-C水平，同時增加脂聯(lián)素表達(dá)[39]，但是這個研究沒有評估Pegbelfermin對肝臟組織學(xué)的影響，且存在腹瀉、惡心等不良反應(yīng)。Pegbelfermin治療3、4期NAFLD的Ⅲ期臨床研究將開展以進(jìn)一步評估有效性和安全性。

2.4.3 甲狀腺激素受體（thyroid hormone receptor-β,THR-β）激動劑 THR-β是主要的肝臟甲狀腺激素受體，通過介導(dǎo)膽固醇代謝和膽汁排泄[40]，可保護(hù)肝臟，同時減少對心臟和骨骼的不良作用。在NASH患者中，肝臟中的甲狀腺激素水平降低，導(dǎo)致肝功能受損，可能是肝臟炎癥狀態(tài)導(dǎo)致甲狀腺激素降解。Resmetirom是一種高度選擇性的THR-β激動劑，目前用于治療血脂異常，但其也被證明可以減少大鼠的肝臟脂肪變性從而發(fā)揮抗脂肪變性作用[41]。在一項Ⅱ期隨機(jī)對照試驗（NCT02912260）中，125例活檢證實為NASH的患者接受Resmetirom和安慰劑治療，與對照組相比，Resmetirom治療明顯降低了肝臟脂肪含量，改善了血清脂質(zhì)譜、脂聯(lián)素和纖維化標(biāo)志物指標(biāo)，但是其不良反應(yīng)有輕度惡心和腹瀉[42]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，一項針對NASH和纖維化患者的Ⅲ期隨機(jī)對照試驗（NCT03900429）正在進(jìn)行。

2.4.4 硬脂酰輔酶A去飽和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1,SCD-1）抑制劑 SCD-1是脂肪酸合成和延伸的基礎(chǔ)，同時還能抑制脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化。研究顯示Aramchol可以減少SCD-1表達(dá)和脂肪新生，一項Ⅱb期臨床研究旨在評估高劑量Aramchol對經(jīng)活檢證實非肝硬化的NASH患者治療1年的療效，主要終點(diǎn)為肝脂肪含量的降低，次要終點(diǎn)為NASH的改善或消退[43]。此研究為SCD-1治療NASH提供了依據(jù)，并且正在Ⅲ期臨床階段中進(jìn)行評估。

3 小結(jié)和展望

NAFLD是一種發(fā)病率較高的多系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜、多源的，主要涉及遺傳、環(huán)境和代謝等因素。出于安全考慮，臨床研究上已撤回了幾種抗纖維化藥物，但是新的藥物不斷出現(xiàn)，有望為NAFLD開辟不同的治療途徑。由于單一的治療方案難以控制這種復(fù)雜的肝病，因此除了基本的生活方式改善，聯(lián)合代謝調(diào)節(jié)劑、抗炎藥物和抗纖維化藥物等藥物治療對于改善NAFLD是必要的。此外，還需要成本效益數(shù)據(jù)和患者報告的結(jié)局收益，才能將其創(chuàng)新藥物置于實用的NAFLD指南之內(nèi)。因此，仍需要更大樣本量的試驗來研究不同新藥物對NAFLD的療效，以期更好地控制NAFLD的進(jìn)展，減輕社會疾病負(fù)擔(dān)。